analgetika - schmerzmittel herbert desel 12.11.2007
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Analgetika - Schmerzmittel
Herbert Desel 12.11.2007
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Lerninhalte WS 07/08 Kurstermin Analgetika
Opioidrezeptoren, Lokalisation, Opioidanalgetika. Wirkungsqualität und Pharmakokinetik verschiedener Opioide. Opioidantagonisten. Abhängigkeit und Toleranzentwicklung.
Nichtopioide Analgetika.
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Wirkstoffliste - Analgetika WS 07/08 Opioide: Codein, Morphin (Heroin)
LevoMethadon, Pethidin, Fentanyl, Remifentanil, Buprenorphin, Tramadol, Tilidin, Naloxon, Naltrexon, Loperamid
Nicht-Opioid-Analgetika / Antipyretische Analgetika Paracetamol, Metamizol Acetylsalicylsäure, Ibuprofen
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Schmerzen ... entstehen i.d.R. durch Reizung von
Nozizeptoren im Gewebe (A-, C-Fasern) und
werden im Rückenmark auf Neurone des Tractus spinothalamicus umgeschaltet– hierbei kann eine Hemmung durch
deszendierende, opioiderge (enkephalinerge) Bahnen erfolgen.
Vom Thalamus werden die Schmerzsignale zum somatosensorischen Cortex weitergeleitet
und schließlich als Schmerz empfunden.
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Schmerzsignal - Leitung
AA-,C-Fasern-,C-Fasern
Tractus Tractus spinothalamicusspinothalamicus
ThalamusThalamus
Sensomotorischer CortexSensomotorischer Cortex
hemmendehemmendedescendierende descendierende
NeuronenNeuronen
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Methoden der Schmerzbehandlung
1. Lokale Applikation und Wirkung: Lokalanaesthetika
2. Systemische Wirkung nach Resorption und Verteilung: Analgetika
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Methoden der Schmerzbehandlung 2:Systemische Wirkung nach Resorption und
Verteilung: Analgetika a) Wirkung im veränderten Gewebe
b) Wirkung im weiterleitenden Rückenmark
c) Wirkung im ZNS
Alte Einteilung: periphere und zentrale Analgetika
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Analgetika-Einteilung
nach wichtigen Begleitwirkungen narkotisierend wirkend: Opioide antipyretisch wirkend:
– sauer, entzündungshemmend
– andere: Paracetamol, Metamizol sonstige Analgetika: z. B. Flupirtin
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Antipyretika
Flupirtin
Opioide
Lokalanaesthetika
Analgetika-Wirkorte
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Analgetika-Einteilung
nach wichtigen Begleitwirkungen narkotisierend wirkend: Opioide antipyretisch wirkend:
– sauer, entzündungshemmend
– andere: Paracetamol, Metamizol sonstige Analgetika: Flupirtin
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Opioide
Opioide sind – höchstwirksame („high efficacy“)– In hoher Dosis narkotisch-wirkende
Analgetika
– mit vielen Begleiteffekten.
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Opioid-Wirkungen I: akut, ZNS
• supraspinale + spinale Analgesie
• Euphorie / Dysphorie• SedationNarkose
• Atemdepression
• Miosis („pin point pupils“)
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Opioid-Wirkungen II: ZNS• antitussiv
• antiemetisch /emetisch
• Körpertemperatur • Krampfschwelle • orthostatische Reaktion• Bradykardie (N. vagus)• Hormonfreisetzungen verändert:
: GnRH, CRF, LH, FSH, ACTH : ADH
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Opioid-Wirkungen IV: peripher
• Obstipation • Harnverhalt • Gallenverhalt
Histamin-Freisetzung:• Bronchokonstriktion • Blutdruckabfall
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Opioid-Wirkungen III: chronisch: Toleranzentwicklung
EuphorieEmesis
Analgesieantitussive Wirkungantiemetische Wirkung
Obstipation
schnell
langsam
Typische Einzeldosis Morphin 5 mg Typische Einzeldosis Morphin 5 mg 100 mg 100 mg
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Nach Suchtentwicklung: Opioid-Entzug Erregungszustand, Schwitzen, Tremor,
Krampfanfall, Tachypnoe Erbrechen, Diarrhoe Tachykardie und Hypertonie Therapie: Clonidin, Diazepam
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Opioide: Wirkmechanismus I
Opioide sind Agonisten an zentralnervösen Rezeptoren für körpereigene Enkephaline
Opioide sind Opioid-Rezeptor-AgonistenOpioid-Rezeptor-Agonisten
Verstärkung der hemmenden Wirkung, opioiderger / enkephalinerger Neuronen
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Opioid-Rezeptoren
μ κμ1:
präsynaptischμ2:
postsynaptisch
prä-synaptisch
prä-synaptisch
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Opioide: Wirkmechanismus II
Intrazellulär: über Gi-Protein Adenylatcyclase-Hemmung Ca++-Freisetzung zelluläre Depolarisation synaptische Transmission
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Opioid-Wirkungen diffenziert: ZNS
1: supraspinale + spinale Analgesie
antitussive Wirkung
Euphorie Sedation 4 Narkose
Miosis
physische Abhängigkeit
2: Atemdepression Hemmung der GI-
Motorik
spinale Analgesie
spinale Analgesie
Sedation 4 Narkose
Atemdepression
Dysphorie Miosis
physische Abhängigkeit
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Opioide: Stoffgruppen Opiate = Derivate des Morphins andere, voll-synthetisch hergestellte
Opioide (i.e.S.)
Mit z.T. sehr unterschiedlicher Pharmakokinetik efficacy potency
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Schlafmohn (Papaver somniferum)
MorphinMorphin
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Opium Durch Anritzen der Samenkapsel von
Schlafmohn (Papaver somniferum) gewonnenes Sekret.
als zu schluckende oder zu rauchende Droge in vielen Kulturen bekannt
Seit 4000 v. Chr. als Heilmittel genutzt– euphorisierende Wirkung – schlaferzwingende Wirkung– schmerzstillende Wirkung
Noch heute genutzt als tinctura opii in der Behandlung Neugeborener
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Opiumbestandteile Sertürner isolierte 1804 (in Paderborn) das
Alkaloid Morphin aus Opium Weitere Alkaloide wurde
nachgewiesen:– Codein, Narkotin, Papaverin
Chemisch-modifiziertes Opium wird heute im illegalen Drogenmarkt weltweit in Form von Heroinpräparaten vertrieben (= Diacetylmorphin + Begleitstoffe)
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Morphin
O
NCH3
HO
HO3
6
•30 % (60 %) orale BV
•HWZ 2,5 h
•hohe efficacy
•verwandt: Codein (bessere Biov.), DHC
•verwandt: Diacetylmorphin (Heroin)
•hochwirksames Morphin-6-glucuronid
• unwirksames Morphin-3-glucuronid
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Fentanyl
schlechte orale BV gute kutane BV (Pflaster!) Umverteilung: < 1 h HWZ 3-12 h (i.v.) hohe efficacy und potency
N
O N
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Fentanyl-Derivate: Remifentanil
• Opioid-AnaesthetikumOpioid-Anaesthetikum• sehr kurz wirksames Ester-Fentanyl-Derivat:sehr kurz wirksames Ester-Fentanyl-Derivat:
• HWZ: 3 - 10 minHWZ: 3 - 10 min• Metabolisierung durch „unspezifische Blut-Metabolisierung durch „unspezifische Blut- und Gewebs- und Gewebs-EsterasenEsterasen“ “ • keine Umverteilungkeine Umverteilung
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Methadon
H3CO
CH3
NCH3H3C
*
• 50-90 % orale BV
• HWZ 24-48 h(Elimination v.a. durch hepatische Metabolisierung)
• hohe efficacy
• wichtiges Medikament für die Substitutions-behandlung von Heroinabhängigen (auch als Levomethadon)
• lange HWZ Gefahr der Kumulation
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Opioid-Rezeptor-Partialagonisten
BuprenorphinPentazozin
(µ-Antagonist, κ-Agonist)Pethidin
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Tramadol
aktive Metabolit: O-Desmethyl-Tramadol
Wirkmechanismen: nicht selektiver Agonist an Opioid-
Rezeptoren Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Verstärkung der Serotonin-Freisetzung
10 - 17 % der efficacy des Morphins
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Tilidin
Partialagonist aktiver Metabolit: Nortilidin Kombination mit Naloxon (Valoron N) Nicht BTMVV Überdosis: Entzug bei Abhängigen
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Loperamid Substrat P-Glykoprotein Opioid mit sehr gering ausgeprägten
zentralnervösen Wirkungen symptomatische Therapie bei schweren
Durchfall-Erkrankungen:– hemmt effektiv die Darmmuskulatur– verlängert so die Darm-Passagezeit
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Indikationen für Opioide
mittelschwere Schmerzen (Partialagonisten)
schwere Schmerzen (Vollagonisten) Substitution bei Opiatabhängigkeit
(Methadon, Buprenorphin) unproduktiver Husten
(Codein, Dihydrocodein)
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Opioid-VergiftungBeatmung Gabe von Naloxon (Opioid-Rezeptor-
Antagonist) CAVE: Entzugssymptome
Weiterer Antagonist Naltrexon: oral bioverfügbar („Aversivum“)
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Opioide: Zusammenfassung
Opioide sind höchstwirksame, narkotisch- wirkende Analgetika mit vielen Begleiteffekten
Opioide sind Agonisten an verschiedenen zentralen Rezeptoren für Enkephaline (Opioid-Rezeptoren)
chemische Stoffgruppen– Opiate = Derivate des Morphins– andere, voll-synthetisch hergestellte Opioide
(i.e.S.)
![Page 36: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/36.jpg)
Analgetika-Einteilung
nach wichtigen Begleitwirkungen narkotisierend wirkend: Opioide
antipyretisch wirkend:
– sauer, entzündungshemmend– andere: Paracetamol, Metamizol
sonstige Analgetika: Flupirtin
![Page 37: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/37.jpg)
Paracetamol (Acetaminophen) in therapeutischer Dosis
(Einzeldosis 0,5 –1,0 g) – gut verträgliches – antipyretisch wirkendes
Schmerzmittel für leichte Schmerzen HWZ / Wirkdauer: 2 - 4 h Mutmaßlicher Wirkmechanismus:
– Hemmung der Cyclooxygenase im Rückenmark {Schmerz} und Hypothalamus {Fiebersenkung}
– Senkung der Konzentration von Prostaglandinen (s.u.)
HN
OH
O
![Page 38: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/38.jpg)
Paracetamol (Acetaminophen) entgiftender Metabolismus durch
– Glucuronidierung– Sulfatierung
HN
OH
O
HN
O-GA
O
HN
O-SO3H
O
![Page 39: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/39.jpg)
Paracetamol-Vergiftung Metabolismus durch
– Oxidation zum Benzo-chinonimin kann bei Überdosis (> 10 g !) zum Leberzerfall führen!
HN
OH
O
Antidot: N-AcetylcysteinAntidot: N-Acetylcystein
GlutathionGlutathion
![Page 40: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/40.jpg)
Exkurs:Analgetika-Nephropathie Chronische Nierenerkrankung durch
Dauereinnahme von antipyretischen Analgetika kann zu Nierenfunktions-störungen führen (klassisch: „Phenazetin-Niere“, Phenazetin: n.i.H.)
Von besonderer Bedeutung sind Analgetika-Mischpräparate
Bedeutung des Paracetamols dabei ist unklar.
![Page 41: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/41.jpg)
Metamizol (Dipyrone) antipyretisch und spasmolytisch wirkendesSchmerzmittel für mäßig starke
(Kolik-)Schmerzen Wirkmechanismus: wie PCA UAW:
– bei i.v. Gabe RR – selten schwere allergische
Reaktionen (Agranulozytose)– Bei Überdosis: Krampfanfälle
NN
CH3
ONO3S
CH3
-
Na+
NN
CH3
OHN
CH3
![Page 42: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/42.jpg)
Analgetika-Einteilung
nach wichtigen Begleitwirkungen
narkotisierend wirkend: Opioide antipyretisch wirkend:
– sauer, entzündungshemmend
– andere: Paracetamol, Metamizol
sonstige Analgetika: Flupirtin
![Page 43: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/43.jpg)
Flupirtin
mittelstark wirksames Schmerzmittel ohne narkotische oder antipyretische Wirkungen
Wirkort im Rückenmark neues Medikament offenbar mit besonderer Wirksamkeit
bei Muskelschmerzen
FNH
N
NH2
NH O
O
![Page 44: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/44.jpg)
Flupirtin II
ist der Prototyp der Substanzklasse„SNEPCO“
(Selective Neuronal Potassium Channel Opener)
„indirekte Hemmung“ des NMDA-Rezeptors (antiglutaminerge Wirkung).
glutaminergen Bahnen wird große Bedeutung bei der Entstehung chronischer Schmerzen zugeschrieben
![Page 45: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/45.jpg)
Thomas de Quincey, 1822: Bekenntnisse eines englischen Opiumessers
……denn das Opium ist geheimnisvoll; manchmal denn das Opium ist geheimnisvoll; manchmal bis zum offensichtlichen Widerspruch in sich bis zum offensichtlichen Widerspruch in sich geheimnisvoll; und so geheimnisvoll, dass auch geheimnisvoll; und so geheimnisvoll, dass auch meine lange Erfahrung in seinem Gebrauch - meine lange Erfahrung in seinem Gebrauch - manchmal sogar in seinem Mißbrauch - mich manchmal sogar in seinem Mißbrauch - mich nur zu Schlussfolgerungen brachte, die sich nur zu Schlussfolgerungen brachte, die sich immer weiter von dem entfernten, was ich heute immer weiter von dem entfernten, was ich heute als Wahrheit betrachte. als Wahrheit betrachte.
![Page 46: Analgetika - Schmerzmittel Herbert Desel 12.11.2007](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022061615/55204d6849795902118be189/html5/thumbnails/46.jpg)
Thomas de Quincey, 1822: Bekenntnisse eines englischen Opiumessers
...auf 52 Jahre Erfahrung mit Opium als ...auf 52 Jahre Erfahrung mit Opium als geheimnisvolles Mittel gegen geheimnisvolles Mittel gegen allealle Arten Arten körperlichen Leidens kann ich jetzt Anspruch körperlichen Leidens kann ich jetzt Anspruch erheben - abgesehen nur von einigen erheben - abgesehen nur von einigen Abschnitten von vier und sechs Monaten Dauer, Abschnitten von vier und sechs Monaten Dauer, während derer ich es durch beispiellose Mühen während derer ich es durch beispiellose Mühen der Selbstüberwindung fertiggebracht hatte, der Selbstüberwindung fertiggebracht hatte, vom Opium völlig abstinent zu bleiben.vom Opium völlig abstinent zu bleiben.