análise de registros de medicamentos oncológicos. desenhos e desfechos considerados
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Palestra de Laura Castanheira apresentada no dia 05/02/2014, no IV Fórum Nacional de Políticas Públicas em OncologiaTRANSCRIPT
ANVISA: ANVISA:
Análise de registros de medicamentos oncológicos. Análise de registros de medicamentos oncológicos. Desenhos e desfechos considerados.Desenhos e desfechos considerados.
Douglas Simões Costa Souto
Laura Gomes CastanheiraCoordenação de Pesquisas, Ensaios Clínicos e Medicamentos Novos - COPEMGerência de Avaliação de Segurança e Eficácia - GESEFGERÊNCIA-GERAL DE MEDICAMENTOS – GGMED
PAPEL DA ANVISA NA APROVAÇÃO NOVOS MEDICAMENTOS E PAPEL DA ANVISA NA APROVAÇÃO NOVOS MEDICAMENTOS E INDICAÇÕES TERAPÊUTICASINDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Avaliar os resultados dos ensaios clínicos apresentados como
prova de eficácia e segurança.
Tomar uma decisão baseando-se no risco/benefício que o novo
fármaco pode trazer aos pacientes em comparação com as drogas já disponíveis para o
tratamento.
Registro de medicamentos
seguros e eficazes.
LEGISLAÇÃO PARA O REGISTRO DE NOVOS LEGISLAÇÃO PARA O REGISTRO DE NOVOS MEDICAMENTOS E INDICAÇÕES TERAPÊUTICASMEDICAMENTOS E INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Lei 6360/76 - VIGILÂNCIA SANITÁRIALei 6360/76 - VIGILÂNCIA SANITÁRIA
RDC 136/2003 Registro de
Medicamento novo
Estudos clínicos
fase I, II e III para
novos
Medicamentos.
Estudos clínicos
fase II e III para
novas indicações
terapêuticas.
RDC 71/2009Rotulagem
RDC 47/2009Bula
RE 1/2005 Estabilidade
RE 899/2003Validação
RDC 17/2010BPF
DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E SEUS DESFECHOSDESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E SEUS DESFECHOS
Desfecho Desenho do estudo
Vantagens Desvantagens Resultados esperados
Sobrevida globalAplicado em todos os estudos clínicos. Obrigatoriamente utilizado nos casos em que a evolução da doença é muito rápida (morte do paciente em um curto período de tempo).Esse desfecho determina exatamente qual a expectativa de vida de um paciente com câncer.
Desejável: • Randomizados e duplos cegos.Aceitável: • Randomizados e simples cegos/abertos.
• Medida direta universalmente aceita de benefício. • Facilmente medido • Medido com precisão.
• Envolve estudos com números grandes de pacientes.• Pode ser afetada pela terapia cruzada e terapia sequencial.• Inclui mortes não causadas pelo câncer.
Desejável: sobrevida global superior ao comparador bem como possível redução de eventos adversos graves.
Aceitável: sobrevida global igual ao comparador com redução significativa de eventos adversos graves.
Sobrevida livre de progressãoAplicado quando existe uma expectativa obtida nos estudos clínicos de que o produto possa promover uma interrupção por longo período do crescimento do tumor e a manutenção da vida nesse período. Preferencialmente esse desfecho deve ser utilizado como desfecho secundário.
Desejável:• Randomizados e duplo cego.Aceitável:• Estudos cegos.• Estudos abertos.
• Menor tamanho da amostra e mais curto follow-up necessário (comparado com desfecho de sobrevida global).
• Não é valido como substituto para a sobrevida global.
Desejável: sobrevida livre de progressão consistentemente maior em relação ao medicamento comparador e aumento da sobrevida global, com melhora na qualidade de vida.
Aceitável: sobrevida global igual ao do comparador com menores reações adversas e melhora na qualidade de vida.
Desfecho Desenho do estudo Vantagens Desvantagens Resultados esperados
DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E SEUS DESFECHOSSEUS DESFECHOS
Desfecho Desenho do estudo
Vantagens Desvantagens Benefícios esperados
Taxa de resposta objetiva
Desejável: • Randomizados e cegos. Aceitável: • Estudos de braço único ou aleatório com cegamento.
• Pode ser avaliada em estudos de braço único • Efeito atribuíveis à droga, não a história natural.
• Não é uma medida direta do benefício.
Desejável: como trata-se de uma redução direta do tamanho do tumor espera-se uma sobrevida global aumentada.
DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E SEUS DESFECHOSSEUS DESFECHOS
Desfecho Desenho do estudo Vantagens Desvantagens Benefícios esperados
Resposta completa
Desejável: • Randomizados e cegos. Aceitável: • Estudos de braço único ou aleatório com cegamento estatístico.
• Pode ser avaliada em estudos de braço único. • Respostas completas persistentes podem representar benefício clínico. • Avaliada precocemente e em estudos menores em comparação aos estudos de sobrevida global.
• Não é uma medida direta do benefício em todos os casos.
Desejável: como trata-se de uma redução definitiva do tumor, espera-se uma sobrevida global aumentada.
DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E DESENHOS DOS ESTUDOS CLÍNICOS E SEUS DESFECHOSSEUS DESFECHOS
“Um medicamento que se proponha ao tratamento de primeira linha, para o
qual já existe tratamento padrão com terapia de resgate estabelecida deve ser,
pelo menos, tão eficaz quanto o que já está disponível para os pacientes, com
dados que demonstrem que a terapia sequencial guardará, no mínimo, os
mesmos benefícios de sobrevida que aqueles já disponíveis. Sem tal
comprovação, arrisca-se a inserção no arsenal terapêutico de uma opção
terapêutica que pode representar, em comparação ao que já existe, redução
dos resultados a que a população tratada já tem acesso, o que é inadmissível
para a Anvisa.”
AVALIAÇÃO DE MEDICAMENTOS PARA AVALIAÇÃO DE MEDICAMENTOS PARA TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA.TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA.
• Indeferimento de medicamentos novos
oncológicos:• 10 novos registros não foram concedidos.
• Indeferimento de novas indicações
terapêuticas:• 5 novas indicações não foram aprovadas.
• Deferimento de medicamentos novos
oncológicos:
• 22 novos registros foram concedidos.
• Deferimento de novas indicações
terapêuticas para medicamentos
oncológicos:
• 13 novas indicações foram aprovadas.
HISTÓRICO DOS DEFERIMENTOS E HISTÓRICO DOS DEFERIMENTOS E INDEFERIMENTOS NOS ÚLTIMOS 10 ANOSINDEFERIMENTOS NOS ÚLTIMOS 10 ANOS
Entre janeiro de 2003 e abril de 2013: 346 solicitações de registro de medicamentos novos (todas as classes terapêuticas), das quais 277 aprovadas e 69 reprovadas.
Neste período: 10% de solicitações de registro de medicamento antineoplásicos.
INDEFERIMENTO POR PERÍODOINDEFERIMENTO POR PERÍODO
Indeferimento registro de
medicamento novo
20102
20091
Indeferimentonova indicação
terapêutica
20031
2013
6
2013
2
2011
2
2010
1
PRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTOPRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTO
Indicação proposta
- leucemia linfoblástica aguda
Motivo: ausência dos ensaios clínicos fase III, estando assim em completo desacordo com a RDC n. 136 de 29 de maio de 2003, que dispõe sobre o registro de medicamento novo.
Indicação proposta
- mielofibrose, incluindo mielofibrose primária ou mielofibrose pós trombocitemia essencial.
Motivo: comparador ativo (melhor terapia disponível) teve um resultado superior ao medicamento teste, e uma incidência consideravelmente menor de eventos adversos.
Indicação proposta
- câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado, que seja positivo para quinase do linfoma anaplásico.
Motivo: a sobrevida global foi menor no grupo de estudo em relação ao grupo comparador.
A indicação terapêutica proposta no texto de bula é diferente da estudada nos estudos clínicos, que foram apresentados no momento do registro.
PRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTOPRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTO
Indicação proposta
- Tratamento de pacientes adultos com carcinoma de células renais (RCC) avançado após insucesso do tratamento sistêmico prévio.
Motivo: Os resultados de eficácia e segurança demonstraram que, na análise final de sobrevida global, não ocorreu diferença estatística entre o medicamento estudo e o comparador ativo.
O estudo foi realizado com populações heterogêneas misturadas, sem que fosse possível estabelecer melhores critérios de utilização em 2ª linha. O estudo de Fase III com a medicação em segunda linha deveria ter a terapia padrão atualmente como braço controle, para que a Anvisa pudesse contrapor o que neste momento é considerado tratamento de escolha para o carcinoma de células renais metastático, uma vez que houve falha no tratamento de primeira linha.
PRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTOPRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTO
Indicação proposta
- tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, com mutação (mutações) no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
Motivo: os resultados dos estudos clínicos demonstraram que a probabilidade de estar vivo aos 24 meses foi de 60,3% no braço de pesquisa, e de 62,9% no braço comparador, demonstrando assim que o tratamento existente é superior ao pleiteado para o registro do medicamento novo. Com relação a avaliação de segurança, verificou-se uma incidência maior (28,8%) de eventos adversos sérios para o medicamento em pesquisa, quando comparado com a terapia padrão (22,5%).
PRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTOPRINCIPAIS MOTIVOS DE INDEFERIMENTO
Indicação proposta
- Câncer de mama metastático.
Motivo: a sobrevida global no braço do medicamento em estudo em 1 ano foi de 85,2% versus 78,4% da melhor terapia disponível no momento. Os pacientes do braço do comparador tiveram a oportunidade de migrar para o braço do medicamento em estudo, haja vista que o resultado ultrapassou o limite de eficácia pré-especificado.
DEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOSDEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS
Indicação proposta
- tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático, que progrediu após pelo menos dois regimes quimioterápicos para o tratamento de doença avançada. A terapia prévia deve ter incluído uma antraciclina e um taxano, a menos que os pacientes não sejam aptos para estes tratamentos.
Motivo: A sobrevida global mediana foi 399 dias no grupo do medicamento em estudo, e 324 dias no grupo comparador. Descontinuação devido aos eventos adversos: 13,3 % no grupo em estudo, e 15,4% no grupo comparador.
DEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOSDEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS
Indicação proposta
- tratamento de pacientes com carcinoma medular de tiróide localmente avançado, irressecável ou metastático.
Motivo: Os resultados das análises primárias de sobrevida livre de progressão apresentaram uma melhora estatisticamente significativa para os pacientes randomizados com o medicamento em estudo, em relação ao placebo. A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes randomizados com placebo foi de 19,3 meses. A sobrevida livre de progressão mediana para pacientes randomizados com o produto em estudo não foi atingida; no entanto, com base nos modelos estatísticos dos dados observados em até 43%, a sobrevida livre de progressão mediana estimada é de 30,5 meses com 95% de intervalo de confiança (25,5 a 36,5 meses).
DEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOSDEFERIMENTO DE NOVOS MEDICAMENTOS
DOUGLAS SIMÕES COSTA SOUTODOUGLAS SIMÕES COSTA SOUTO
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