Analysen zur Dosisoptimierung von Antibiotika bei kritisch kranken Intensivpatienten

Dr. med. Michael Zoller

Klinik für Anästhesiologie

Klinikum der Universität München

Antibiotic Stewardship Netzwerk Mu nchen

29.01.2019

• Wieso? Weshalb? Warum?

• DRAK Studie

• Ergebnisse

Linezolid

Meropenem

Piperacillin

Ciprofloxacin

• Ausblick

Gliederung

S3 und S2k - Leitlinien 2018

Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erwachsener Patienten mit nosokomialer Pneumonie – Update 2017

Bei kritisch kranken Patienten individuelle Steuerung der Dosierung von Antibiotika

nicht nur aus Gründen der Toxizität, sondern auch der Effektivität.

Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus

Optimierung der Dosierungsintervalle und Infusionsdauer insbesondere bei kritisch

kranken Patienten empfohlen, am besten unter Nutzung eines Therapeutischen

Drug-Monitorings.

Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen - Update 2018

Erhebliche inter- und intraindividuelle Unterschiede der pharmakokinetischen

Eigenschaften von Antibiotika, vor allem im Eliminationsverhalten und

Verteilungsvolumen, im besonderen Maße bei Intensivpatienten.

Hintergrund

N. S. Nosseir, Dtsch Med Wochenschr 2014

Nierenersatzverfahren

Leberersatzverfahren

Lungenersatzverfahren

High Cut-Off Dialyse

Zytokin-Filter …..

?

Studiendesign

Drug Monitoring von Antibiotika bei kritisch kranken Patienten – DRAK

Monozentrische prospektive Beobachtungsstudie (ClinicalTrials.gov, NCT01793012)

März 2013 bis Januar 2015

186 erwachsene kritisch kranke Intensivpatienten mit Infektion

Linezolid (52)

Piperacillin/Tazobactam (60)

Meropenem (48)

Ciprofloxacin (15)

Cefepim (15)

Messung mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie*

Pharmakokinetische Analyse mit NONMEM 7.2®

* Zander J, Clin Chem Lab Med 2014

Studienpopulation

Sterblichkeit ca. 20-40%

Linezolid

Variabilität der

Linezolid-Serumkonzentration

Serumkonzentrationskurven der 30 Studienpatienten

Patient 3, 8, 13, 18, 23, 28

Patient 5, 10, 15, 20, 25, 30

Patient 2, 7, 12, 17, 22, 27

Patient 4, 9, 14, 19, 24, 29

Patient 1, 6, 11, 16, 21, 26

Obere und untere Grenzwerte des therapeutischen Bereichs für Linezolid

Erhebliche interindividuelle Variabilität

AUC 24 zwischen Patienten variiert bis 9-fach

C min variiert bis > 110-fach

Erhebliche intraindividuelle Variabilität

Bei 9 Patienten variiert Talspiegel > 5-fach

Verlauf der Talspiegel: kein einheitliches Muster

Zoller M, Critical Care 2014

PK / PD – MIC

(minimally inhibitory concentration)

Roberts J, Br J Clin Pharmacol. 2012

Wirksamkeit: Cmin > 2 mg/l und/oder AUC24 > 200 mg×h/l

Toxizität: Cmin > 10 mg/l und/oder AUC24 > 400 mg×h/l

Therapeutischer Bereich 1,2,3,4,5,6

Ergebnisse Linezolid

1. Rayner, Clin Pharmacokinet 2003

2. Flamm, Diagn Microbiol Infect Dis 2013

3. Flamm, Antimicrob Agents Chemother 2013

4. Di Paolo, Clin Pharmacokinet 2010

5. Pea, Antimicrob Agents Chemother 2010

6. Cattaneo, Int J Antimicrob Agents 2013

Linezolid im therapeutischen Bereich

63% (AUC24) und 50% (Cmin)

unter therapeutischen Bereich

7% über therapeutischen Bereich

Nur bei 5 Patienten alle Talspiegel

im therapeutischen Bereich

Patienten

Lin

ezo

lid C

min W

ert

e (

mg/l)

Zoller M, Critical Care 2014

Einflussfaktoren Linezolid-Konzentration

Taubert M, Zoller M, Antimicrob Agents Chemother 2016

Erhöhung der Linezolid-Clearance um 82 %. ARDS Patienten erreichen signifikant seltener den Zielbereich.

Ergebnisse Linezolid

PTA (AUC/MIC) von

verschiedenen MICs

● 0.5 mg/L

▲ 1 mg/L

■ 2 mg/L

+ 4 mg/L

Taubert M, Zander J, J Antimicrob Chemother 2017

Hohe intra- und interindividuelle Variabilita t der Linezolid-Serumkonzentrationen.

Standard-Kurzzeitinfusionen (2x600 mg/d) sind unzureichend

Kontinuierliche Infusionen bieten beste Zielerreichungsraten

Die Wirkung der vorgeschlagenen Dosierungsschemata auf das therapeutische Ergebnis und die Resistenzentwicklung muss noch bewertet werden.

Linezolid

Therapeutisches Drug-Monitoring

3 x 600 mg/Tag jeweils über 4h

Achtung: Toxizität, nicht ohne TDM

Meropenem

Auswahl von Breakpoints zur Definition von Zielbereichen

• Zielbereiche

• EUCAST-Breakpoints für Meropenem bei einem unbekannten Keim:

• S/I-Breakpoint: 2 mg/L

• I/R-Breakpoint: 8 mg/L

• Welche T > MIC?

• 50% T>4xMIC

• 100% T>MIC

Ergebnisse Meropenem

Ehmann L., Zoller M., Critical Care (2017)

Ergebnisse Meropenem

Ehmann L., Zoller M., Critical Care (2017)

Hohe intra- und interindividuelle Variabilita t der Meropenem-Serumkonzentrationen.

Standard-Kurzzeitinfusionen (3x1000 mg/d) sind unzureichend

Meropenem Serum-Konzentration ist sehr stark von der Nierenfunktion abhängig

Die Wirkung der vorgeschlagenen Dosierungsschemata auf das therapeutische Ergebnis und die Resistenzentwicklung muss noch bewertet werden.

Meropenem

Therapeutisches Drug-Monitoring

3 x 2000 mg/Tag für schwer kranke Patienten

MeroRisk Calculator

Piperacillin/Tazobactam

Variabilität Piperacillin- / Tazobactam-

Konzentrationen

Variabilität von Talspiegeln bei Piperacillin > 123-fach, bei Tazobactam > 192-fach

Potenziell unzureichend für Piperacillin in 40-48%, für Tazobactam in 42-50%

[Zander J, Zoller M, Crit care, 2016]

Variabilität Piperacillin in Abhängigkeit

der Dosis + Nierenfunktion

Piperacillin bei Patienten mit 3x Gabe meist unterhalb des therapeutischen Bereichs

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion und RRT Piperacillin trotz Dosisreduktion meist im

therapeutischen Bereich [Zander J,Zoller M,Crit care, 2016]

Hohe intra- und interindividuelle Variabilita t der Piperacillin/Tazobactam-Serumkonzentrationen.

Standard-Kurzzeitinfusionen (3x4,5 g/d) sind unzureichend

Standard-Kurzinfusionen (2x4,5 g/d) sind bei schwer Niereninsuffizienz und Dialyse ausreichen

Die Wirkung der vorgeschlagenen Dosierungsschemata auf das therapeutische Ergebnis und die Resistenzentwicklung muss noch bewertet werden.

Piperacillin/Tazobactam

Therapeutisches Drug-Monitoring

4 x 4,5 g/Tag für schwer kranke Patienten

weiterhin 2 x 4,5 g/Tag ausreichend

Ciprofloxacin

Ciprofloxacin

Wahrscheinlichkeit der Überschreitung der AUC-Grenzwerte von 250 mg*h/L je nach Alter,

Geschlecht und Bilirubin bei einer Tagesdosis von 1200 mg Ciprofloxacin

[Li X, Zoller M, J Antimicrob Chemother, 2018]

Ausblick

TAPSI-Therapeutic Drug monitoring of antiinfectives for

patients with severe illness

ONTAI - Online Umfrage zur Nutzung des Therapeutischen

Drug Monitorings von Antibiotika auf Intensivstationen

MILMAL - Etablierung einer Methode zur Gewinnung von

interstitieller Lungenflussigkeit zur Messung von

Antibiotikakonzentrationen aus explantiertem

Lungengewebe

Kooperationen

Institut für Pharmakologie

Prof. Dr. med. Uwe Fuhr

Max Taubert

Xia Li

Institut für Pharmazie

Prof. Dr. rer. nat. habil. Charlotte Kloft

Lisa Ehmann

Ferdinand Anton Weinelt

Ludwig-Maximilians-Universität München

Institut für Laboratoriumsmedizin

Barbara Maier

Dr. rer. nat. Dorothea Nagel

Dr. med. Johannes Zander

Dr. med. Mathias Brügel

Dr. med. univ. Dr. rer. nat. Michael Paal

Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Lesca-Miriam Holdt

Prof. Dr. med. Michael Vogeser

Prof. Dr. med. Daniel Teupser

Klinik für Anästhesiologie

Dr. med. Christina Scharf

Christina Neugebauer

Gundula Döbbeler

Mikayil Huseyn-Zada

Dr. med. Uwe Liebchen

Dr. med. Ines Schröder

Dr. med. Thomas Weig

Dr. med. Lorenz Frey

Prof. Dr. med. Bernhard Zwißler

Danke!

Danke für Ihre Aufmerksamkeit