andropause mythe ou réalité ? alain bitton urologue fmh genève
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AndropauseMythe ou réalité ?
Alain BittonUrologue FMHGenève
Le mythe
Testostérone
OH
O
La réalité
Oestradiol
OH
OH
La vérité, toute la vérité …
En comparaison des femmes, les hommes…
Meurent 7 ans plus jeunes
Ont un risque plus grand de subir des maladies chroniques à un âge plus jeune
Ont un risque deux fois plus important de mourir d’une maladie cardio-vasculaire
Courent un risque plus élevé de consommer des drogues, d’avoir des vices, de fumer et de consommer de l’alcool en excès
Sont responsables de 8 accidents de la circulation sur 10 !
C’est parfois un peu plus compliqué….
Mais… les hommes évitent les docteurs
Deux fois plus d’hommes que de femmes n’ont pas de contrôle médical régulier
Les hommes représentent 70% des personnes n’ayant pas consulté dans les 5 dernières années
25% des hommes attendraient aussi longtemps que possible avant de voir un médecin
Et pourtant…
Arrive un moment où il faut bien consulter…
La substitution n’est pas sans risque…
CHOLESTEROL
PREGNENOLONE
PROGESTERONE
DOC
CORTICOSTERONE
18-HYDROXYCORTICOSTERONE
ALDOSTERONE
17-HYDROXYPREGNENOLONE
17-HYDROXYPROGESTERONE
11-DEOXYCORTISOL
CORTISOL
DEHYDROEPIANDROSTERONE
ANDROSTENEDIONE
CYP17 CYP17
HSD3B2
CYP21
CYP11B1
HSD3B2
CYP21
CYP11B2
CYP11B2
CYP11B2
HSD3B2
TESTOSTERONE
ADRENALADRENALCORTEXCORTEX
S.F. Witchel (CHP)
1. Les hormones mâles
Fonctions de la Testostérone1. Stimulation de la spermatogenèse
Maturation fonctionnelle des spermatozoïdes
2. Action centrale: libido (désir sexuel) et relationnel
3. Stimulation du métabolisme cellulaire et protéique
4. Maintien des caractères sexuels secondaires
Production principale chez l’homme au niveau testiculaire par les cellules de Leydig de 6-7 mg / jour.
Conversion au niveau prostatique en DHT par la 5 –α-réductase (forme active).
Petite production par les surrénales et le tissu adipeux par conversion d’autres androgènes (DHEA, androstendione)
Si la testostérone n’est pas transformé en DHT, elle l’est en oestradiol grâce à une aromatase
Rythme circadien. Taux max. le matin entre 8 et 10 h.
Production chez la femme par: Conversion de la DHEA en T Les ovaires
200-300 µg
Testostérone ainsi nommée depuis 70 ans !„testo“ = testicules„ster“ = stérol„one“ = kétone
2. Les évidences cliniques des bienfaits de la testostérone
Testostérone & muscle
Augmentation de la taille et du type de fibres musculaires (type I & II)
Augmentation de la force et de la longueur de contraction musculaire maximale
Augmentation de la synthèse musculaire
Inhibition des précurseurs adipocytaires
Bhasin S, Storer TW, Berman N, et al. N Engl J Med 1996
Entre l’âge de 30 et 75 ans, perte de la masse musculaire essentiellement par perte de muscle squelettique (jusqu’à 50%) et remplacement par du tissu adipeux (qui passe de 20 à 40%)
Testostérone & coeur
Plus la Testostérone est basse plus le risque d’athérosclérose est élevé
Une augmentation des taux de Testosterone permet de diminuer de 25% le risque d’angor !
La Testosterone diminue la dépression du segment ST
Moins de risque de mort subite si les taux de testostérone sont adéquats
R D Jones, Heart 2004
Les androgènes jouent un rôle primordial dans le métabolisme osseux par l’intermédiaire de différents facteurs: de croissance, prolifération, cytokines, protéines de la matrice… (Townsend et al., 1997; Calo et al., 2000; Gamero et al., 2000)
Des tests immunologiques ont permis l’identification de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques (Eastell et al., 1998)
Lors des études in vitro, on a identifié une stimulation de l’activité ostéoblastique par la testostérone (Goldray et al., 1993; Wiren et al., 1999)
Testostérone & Os Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux
Testostérone & Os
“ Maladie silencieuse en cas de diminution de testostérone”: peu ou pas de symptômes
Fractures vertébrales, douleurs dorsales chroniques non spécifiques, 2/3 des fractures de hanche arrivent sans symptômes précurseurs
Le taux de décès des hommes > 60 ans 1 an après fracture de la hanche est de 26% supérieur à celui des femmes
The Scream (or The Cry) 1893
Edvard Munch
Testostérone & cerveau
Diminution des taux de testostérone cérébrale: risque direct de développement d’un Alzheimer chez l’homme
JAMA Sept. 20040
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
normal Trouble de mémoire Démence
Taux de testostérone
cérébrale post-mortem
(ng/cm3 tissu)
n = 36
Troubles de l’humeur Irritabilité et léthargie Manque de motivation Baisse de l’énergie mentale Symptômes dépressifs
Symptômes physiques Manque d’énergie
Sexualité Baisse de la libido Dysfonction érectile Diminution de l’intensité de l’orgasme
58 ans, marié, BSH. Depuis 6 mois
Diagnostic différentiel
Dépression
Épuisement (Burn-out)
Problèmes relationnels ou psychosociaux
Trouble hormonalHypogonadismeHypothyroïdieHyperprolactinémie
Dysfonction érectile d’origine vasculaire ou psychogène
ANALYSES
glycémie à jeun
bilan lipidique
Hb & Htc
tests hépatiques
créatininémie
PSA
testostérone totale matinale (8-10h)
si anormale, T libre ou mieux T biodisponible (calculée en fonction SHBG), cf. ISSAM)
TSH
si testostérone biodisponible abaissée:
LH, FSH, prolactine
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE L’HYPOGONADISME
Primaire (d’origine testiculaire)
Hypogonadisme avec élévation des gonadotrophines
Taux de LH ou de FSH élevés
Secondaire (d’origine hypophysaire)
Hypogonadisme avec baisse des gonadotrophines
Faible taux de LH ou de FSH
Hypogonadisme partiel associé au vieillissement
Taux de LH normal ou légèrement élevé
Qu’appelle t’on “andropause”?
Ménopause masculine ?
Baisse de la testostérone avec l’âge ?
Changements physiologiques chez l’homme âgé ?
Definition
“Andras” homme, masculin
“Pause” arrêt. Mais chez l’homme il n’y a pas d’arrêt…
Il s’agit d’un syndrome responsable de changements liés à l’âge ( > 50 ans) associant des signes cliniques et des symptômes de déficience androgénique à une diminution de la testostérone sérique
Testosteron Deficiency Syndrom (TDS) = terme le plus approprié Morales et al., Eur Urol 2006
Les synonymes
Male Climacteric
Androclise
Androgen Decline in the Ageing Male (ADAM)
Ageing Male Syndrome (AMS)
Late Onset Hypogonadism
Les Questions clésLes Questions clés
La diminution des taux de testostérone avec l’âge est –elle cliniquement significative ?
La substitution androgénique chez l’homme est-elle bénéfique ?
Quels sont les risques encourus d’une telle substitution ?
La diminution des taux de testostérone avec l’âge est –elle cliniquement significative ?
La substitution androgénique chez l’homme est-elle bénéfique ?
Quels sont les risques encourus d’une telle substitution ?
3. Déficit en testostérone: une réalité
< 5% entre 20 & 30 ans
12% pour les hommes de 50 ans
19% pour les hommes de 60 ans
28% pour les hommes de 70 ans
49% si > 80 ans
Toutes les 4 secondes, une cellule de Leydig (productrice de T) meurt, sans être remplacée…
Diminution lente de la production testiculaire de 0.5 à 1% par année à partir de l’âge de 40 ans
Diminution du ratio T / oestradiol
Augmentation de SHBG (Sex Binding Hormon Globulin) au niveau du foie = diminution des niveaux de T biodisponible
Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR. Longitudinal effects of ageing on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(2): 724-31.
Baulieu, Molecular & Cellular End 2002, 41
Hypogonadisme lié à l’andropause
Fonctions cognitives Libido
Vasodilatation coronaire
Maladie coronaire ischémique
Force
Hémoglobine
Ostéoporose
Obésité Leptine
Physiopathologie de l’andropause
Hypothalamus
Hypophyse
Testicules
CELLULES DE LEYDIG
Réduction de la quantité de cellules Perturbation de la fonction cellulaire
Pulsatilité de la GnRH plus faible
Diminution de l’activité pulsatile diurne
Plus grande sensibilité au feedback négatif
T
E
Facteurs de risque:
Obésité Syndrome métabolique Diabète Âge OH
Hypogonadisme: diagnostic
Le screening devrait débuter vers 50 ou 55 ans
Si anamnèse positive ou suspicion (cave symptômes souvent non spécifiques et larvés !), dosage de la testosterone totale
Si testosterone totale (T) < 200 ng/dL ou < 12 nmol/l forte suspicion d’hypogonadisme quel que soit l’âge.
Si testostérone totale entre 200ng/dL- 400ng/dL, réitérer le dosage ainsi que celui de la testérone libre ou mieux la testostérone biodisponible si possible (SHBG)
En cas de déficit en testostérone, toujours doser la LH ainsi que la prolactine
Dans quelle situation une IRM se justifie-t’elle ?
1. T totale < 150ng/dL
2. Diminution de la LH
3. Prolactine augmentée
4. Céphalées d’apparition récente, diminution de la tumescence nocturne, dysfonction érectile, hémianopsie bitemporale
4. Andropause & prostate
« Il y a deux organes inutiles: la prostate et la présidence de la République «
Georges CLEMENCEAU
Miction
Ejaculation
La prostate, petite glande pas tout à fait inutile…
Depuis sa plus tendre enfance, l’homme aime les défis…
Testostérone
Dihydrotestostérone (DHT) = forme active
Testicule
• HBP• Cancer
La prostate est androgéno-dépendante
Testostérone & Prostate: les mythes
La testostérone provoque le cancer de la prostate
Le cancer de prostate apparaît plus facilement chez un homme qui a un taux de testostérone élevé
Il est dangereux de substituer un patient qui manque de testostérone
Testostérone & Prostate: la réalité
Le cancer de prostate ne se développe pas sous l’influence directe de la testostérone (pas de cancer chez l’homme jeune !) mais plutôt du fait que les taux de progestérone et testostérone baissent avec l’âge entraînant une transformation de la T en oestradiol plutôt qu’en DHT
C’est la dominance en oestrogènes chez l’homme vieillissant qui provoque le cancer de prostate !
Le même mécanisme à l’œuvre dans le cancer du sein et de l’endomètre chez la femme semble bien responsable du cancer de la prostate chez l’homme
Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate
L’un des métabolites de l’oestradiol est nommé œstrogène catéchol 3-4 quinone qui s’avère être un destructeur pour les purines liées à l’ADN. Cette destruction entraîne des mutations génétiques qui peuvent conduire au cancer.
Sur le plan hormonal, la meilleure protection contre ce type de mutation génétique suppose de bons taux physiologiques à la fois de progestérone et de testostérone !
La dominance en oestrogènes active l’oncogène Bcl-2 (augmentation de la prolifération cellulaire) alors que la progestérone et la testostérone activent le gène protecteur p53 (prévention de la prolifération cellulaire.
Cavalieri et al., 1998 Symposium National Cancer InstituteOxford University Press NCI Monograph # 27
Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate
Les oestrogènes semblent induire un accroissement du cancer de la prostate alors que les récepteurs à la progestérone situés dans la prostate sont d’autant plus nombreux que le cancer de prostate est virulent.
L’augmentation des récepteurs à la progestérone traduit l’effort des tissus à restaurer un fonctionnement normal de la progestérone dans des situations de dominance en oestrogènes !
Chez l’homme, les concentrations d’oestradiol augmetent graduellement avec l’âge. Ainsi s’explique que le ratio progestérone + testostérone / oestradiol chute, entraînant la dominance en oestrogènes.
Gallardo et al., American Journal of Pathology, 2006Balestrieri et al., Clinical Endocrinology, 2001
Testostérone et cancer de prostate
Découverte d’un cancer de prostate chez la plupart des patients hypogonadiques.
Plus le taux de testostérone est bas, plus le cancer semble aggressif.
Mise en évidence d’un cancer de prostate chez 14% des patients hypogonadiques et ayant une dysfonction érectile lors d’une biopsie de routine.
La plupart de ces hommes > 60 ans et avaient un taux de PSA et un TR normaux.
Sous substitution androgénique pendant 1 an, 1 homme sur 486 développe un cancer de prostate (pas plus que la population générale !)
Morgentaler A, Bruning CO, JAMA 1996Oettel, Naturwssenschaften 2004
5. Andropause & fonction érectile
Le monde change, les mœurs aussi…
Testostérone
ATP GTPCGRP
adenyl cyclase ganyl cyclase
VIPAMPc GMPc
phosphodiestérase phosphodiestérase ( Papavérine )
5’ AMP 5’ GMP
Régulation Neuro-humorale
NONO
Relâchementmusculaire
lisse
Relâchementmusculaire
lisse
PGE1PGE1
Ca++
ACETHYLCHOLINE
Rôle indéniable de la testostérone Conséquences d’un déficit androgénique
Diminution marquée de l’oxyde nitrique endothéliale
Diminution de l’expression et de l’activité de la PDE-5
Altérations de structure des nerfs au niveau pénien
Réduction de la musculature lisse trabéculée du corps caverneux
Augmentation du tissu conjonctif: fibrose caverneuse
Accumulation des adipocytes au niveau de la tunique albuginée: fibrose caverneuse
Dysfonction du système veino-occlusif de l’érection: dysfonction
Traish et al., Eur Urol 2007
Initiateur Entretien
Action centrale
Action périphérique
autre
ApomorphineMelanotanOcytocineTrazodone
SildenafilVardénafilTadalafil
PGE1 (ICI, TU,
TD)
PapaverineVIP+Phen (ICI)
SexothérapieSexothérapieProthèseChirurgie de revascularisation
Testostérone
Stratégie thérapeutique
YohimbineSerotonine(5-HT1C & 2C)
Le futur: dose quotidienne (cf aspirine) T & PDE-5 inhib.
6. Substitution androgénique: une évidence
La testostérone fait-elle le mâle ? Dynamisme, force,
libido rassurée…
Aux Etats-Unis, l’hormone masculine est une panacée : 4 millions d’hommes en consomment.
Signe d’une identité fragile ?
Effets pharmacologiques des androgènes
Effets virilisants • Régulation de la Gonadotropine• Spermatogenese• Régulation de la fonction sexuelle
Effets anabolisants • Augmentation de la densité osseuse• Augmentation de la masse musculaire • Augmentation de la masse érythropoïétique• Bien-être général et amélioration des fonctions cognitives
Substitution per os: Andriol®
(undécanoate de testostérone)
Plus lipophile que la testostérone. Conversion en T dans la circulation
Débuter avec 80 mg 2 fois par jour p.o
Absorption rapide par la lymphe mais by-pass et dégradation hépatique rapide !
Avantage: prise orale
Inconvénient: Absorption variable, liposoluble (repas gras), dosage
Lee et al., 2003; Park et al., 2003
Substitution androgénique: voie transdermique
Premier choix en raison de l’avantage de court-circuiter le by-pass hépatique: action de plus longue durée
Androderm® patch
Application quotidienne matinale au niveau scrotal (Testoderm ® ) ou nocturne au niveau abdominal ou des extrêmités (Androderm ®, Testoderm TTS ® ). Facilite la libération de testostérone à travers la barrière cutanée
Avantage: Utilisation nocturne, mime le rythme circadien, restauration des taux physiologiques
Inconvénient: visible ! Irritation cutanée, changement de position, coût, dosages difficiles à adapter
5 mg par jour
Androgel® : gel de testostérone 1% application topique
Application sur peau sèche et pénétration dermique. Délivre 50 mg de testostérone quotidienne. Il faut appliquer 5 à 10 g de crème par jour car 10% de T absorbée
Avantages: discret, facile d’emploi, peu ou pas d’irritation cutanée
Inconvénients: intolérance à transpiration, eau, coût, augmentation de l’Hct, gynécomastie
Injections i.m: undecanoate de testostérone - Nebido®
NEBIDO® est la nouvelle injection à action prolongée contenant 1000 mg de testostérone
4 injections par année permettent de maintenir les taux de testostérone dans des rapports physiologiques
Injection i.m lente
Boîte de 1 amp à 4 ml
Application sublinguale de
testostérone
EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004)
Application gingivale de 50 à 200 mg de T de 2 à 3 x / j
Ahésion à la gencive
Maintien des taux physiologiques
7. Risques de la substitution androgénique
Risques potentiels de la substitution androgénique
Respiratoire (CNS): apnée du sommeil
Cutané: AcnéRéactions locales Sein Gynécomastie Cardiovasculaire Maladie coronarienne: pas prouvé Lipides : effet neutre Erythrocytose : Surtout avec les injections
ProstateHyperplasie Bénigne de la prostate: rareCancer de Prostate: Aucune preuve
Testicules Atrophie & infertilité: fréquent NEJM ; 2004
Contrindications à l’androgénothérapie
Absolues
Dx prouvé de cancer de prostate
Cancer du sein
Hct > 55%
Sensibilité aux produits à base de T
Tumeur hypophysaire
Relatives
Hct < 52%
Apnée du sommeil non traitée
HBP
Maladie coronarienne (NYHA III/IV)
SURVEILLANCE DE L’ANDROGENOTHERAPIE
* Après 3 mois, tous les 6 mois pendant 2 ans; et ensuite, chaque année.
Evaluation clinique*
QuestionnaireDegré global d’énergieSensation de bien-êtreFonction sexuelle
Examen physiqueTension artérielleRecherche des signes d’œdème
des membres inférieurs
Toucher rectal
Analyses sanguines
PSA
Bilan lipidique
Fonction hépatique
Hb et Ht
POINTS A RETENIR
Tableau clinique compatible
Preuves biochimiques d’une baisse de testostérone
Vérification préalable de l’état de la prostate et du taux de PSA
Indications à l’androgénothérapieMorales et al., BJU, 2003, 311Tenover Mayo Clinic Proc. 2000 S77
POINTS A RETENIR
Envisager un traitement spécifique de la Dysfonction Erectile dans la plupart des cas
POINTS A RETENIR
Les risques à long terme de l’androgénothérapie substitutive chez les hommes d’âge mûr ne sont pas encore compètement élucidés, notamment ses effets possibles sur les maladies cardiovasculaires et sur la prostate.
Même en cas de trouble sévère
Suivez les conseilsde votre médecin…