Anémies HémolytiquesAnémies HémolytiquesAuto-Immunes de Auto-Immunes de l’Adultel’Adulte

Pr Marc MICHEL, service de Médecine Interne, CHU Henri Mondor, Créteil

http://pti-ahai.fr/

Séminaire André Thénot 6 Fev. 2009

Epidémiologie des AHAI

Incidence annuelle ~ 1/80 000 (USA, Danemark)

Age = petite enfance à > 80 ans (Ac. chauds)

73% des patients > 40 ans au diagnostic Sexe ratio 60% (F) / 40% (H) MAF rare ++ (8-25% des AHAI) > 55-60

ans, sexe ratio = 1

Physiopathologie

Mécanismes de l’hémolyse:

- Rôle pathogène avéré des auto-Ac. ++ (IgG1 et IgG3)

- Activation et Lyse des GR dépendante du Complément (CDC)

- Phagocytose par les macrophages des GR sensibilisés (IgG) via liason aux FcRs

Mécanismes concourant à la rupture de tolérance ?

Modèles = souris NZB / souris Tg antiRBCs Ig/ ALPS / Sd IPEX

- Expression d’Ag cryptiques (Rh) => activation de T- Activation polyclonale T/B (- Mimétisme moléculaire (ex. Mycoplasme)- Déséquilibre balance Th1/Th2, rôle de l’Il-10 ++- Déplétion anormale des T CD25+ Foxp3 +

Physiopathologie

Fagiolo E.Autoim Rev 2004; 3:23-59

Examens a réaliser au diagnostic d’AHAI

3 objectifs:

1) Confirmer le diagnostic

2) Typer l’AHAI

3) Rechercher une maladie sous-jacente (« idiopathique » ou secondaire)?)

Diagnostic positif

1. Anémie

2. Macrocytaire (VGM > 95 fl)

3. Régénérative = rétics. > 120 x 109/L (80-90% des cas) ± érythroblastes circulants

4. Hémolytique (= durée de vie réduite des GR):

- Haptoglobine abaissée ou effondrée (Se ~ 100%)

- LDH élevées (~ 80%)

- Bili. libre augmentée (~ 80%)

5. Hémolyse d’origine auto-immune

Hémolyse aigue: présentation clinique

Intra-vasculaire Extra-vasculaire

Fiévre± frissonsDouleurs lombairesDébut brutal ++HémoglobinurieBio: anémie profondeHapto effondrée ++Hémoglobinurie / némieHémosidérinurie± Ins. rénale aigue

Peu ou pas de fièvreMode subaiguIctèreSplénomégalieUrines foncées si ictère

Anemie Hémolytique aux Urgences

=> 2 EXAMENS CLES POUR LE DIAGNOSTIC EN

URGENCE :

1. Frottis sanguin

2. Test de Coombs direct (= test direct à l’antiglobuline)

Interrogatoire: atcds, contexte infectieux, médicament

Sphérocytose => Non spécifique de micro-sphérocytose (fréquente dans l’AHAI ++)

Test de Coombs direct: principe

2. Adjonction d’Antiglobulines*(sérum de détection constitué d’anti-IgG humaine, anti C3 inclus dans un gel)

1. Lavage de GR autologues sensibilisés (auto-ac. /C3) 3. Agglutination =

test + + en IgG

*

Test de Cbs directtechnique sur gel

Techniqueclassiquesur tube

Test de Coombs direct (TDA)

Sensibilité pour le dg d’AHAI ≥ 95% Spécificité moyenne (0,1 à 0,01% pop. Gle) Semi-quantitatif (0 à ++++)

AHAI à Coombs negatif:

1. Auto-anticorps en quantité trop faible (< 200-500/GR)

2. Ac de faible affinité

3. Ac de type IgA ou IgM

Diagnostic d’élimination ++

Examens à réaliser au diagnostic d’AHAI

3 objectifs:

1. Confirmer le diagnostic

2. Typer l’AHAI

3. Rechercher une maladie sous-jacente (« idiopathique » ou secondaire)?)

2. Typer l’AHAI

Spécificité du test de Coombs direct IgG ou IgG + C3d => Auto-Ac. « chaud »

Ct isolé => agglu froide (IgM) Tester l’optimum thermique et l’amplitude T de

l’auto ac. 4°C-37°C Coombs indirect (RAI)

Recherche d’agglutinines froides (>1/500): pas forcément pathogènes (AHAI « mixtes »)

AHAI: Classification (1)

Selon les propriétés immuno-chimiques des Ac. 2 types principaux d’AHAI (adulte)

1. AHAI à anticorps « chauds » (35 - 40°C): - ~ 70% des cas d’AHAI

- IgG panspécifique (Rh.) essentiellement, rarement IgM - Hémolyse extra vasc., siège splénique

2. AHAI à anticorps « froids » (4°C): - 16-32% du total- AutoAc. de type IgM (Coombs + de type C3 isolé),

spécificité anti-I -hém. Intra et/ou extra-vasculaire de siège intra-hépatique

Michel M. Rev Med Int 2008 Feb;29(2):105-14

Typer l’AHAI: autres tests

Test d’élution avec un pannel d’Ag:Inutile si Coombs + C3 seul Peut être utile dans 3 circonstances: 1) Coexistence d’allo-Ac. et d’autoAc. suspectée (pré-transfusion) 2) AHAI à Coombs – (< 500 Ac/GR, faible affinité, IgA)3) AHAI induite par un médicament (éluat -)

L’identification et titrage des Ac. Sériques (Coombs indirect): positive dans environ 50% des cas (spécificité à comparer à celle de l’éluat). Présence d’allo-anticorps ?

Examens à réaliser au diagnostic d’AHAI

3 objectifs:

1) Confirmer le diagnostic

2) Typer l’AHAI

3) Rechercher une maladie sous-jacente (« idiopathique » ou secondaire)?

AHAI: classification (2)

Selon le caractère « idiopathique » (ou primitif) ou « secondaire » (= associée à une maladie sous-jacente)

AHAI à ac. « chauds » I ou IIaires (22-80% des cas)

AHAI à Ac. « froids »:- Maladie chroniques des agglu. Froides- AHAI post-infectieuses (Myc. Pneumoniae, EBV..)- Hémoglobinurie paroxystique à frigore (enfant)

AHAI induites par les médicaments (~ 10%)

AHAI à ac. chauds « idiopathiques » versus IIaires

Auteur N Idiopathique IIaire

Dameshek 43 50% 50%

Dacie 199 56% 44%

Dausset 106 78% 22%

Engelfriet 539 45% 65%

Sokol 1694 61% 39%

Henri Mondor 72 49% 51%

AHAI « chaudes »: maladies associées

LMNH (LLC, lymphome de la zone marginale..), LAID, Hodgkin, Castleman, leucémie à LGL, myélome

Maladies auto-immunes (Lupus, CBP, HAI, Biermer, PR, RCH, Basedow, Sjögren, SAPL, Thymome…)

Deficits immunitaires: DICV, Déficit en IgA, Syndrome hyper IgM, ALPS (enfant)…

Infections: grippe, hépatite A, C, MNI, parvo B19, CMV, VIH…

Autres: tumeurs solides: (tératome, kyste dermoïde ovaire ), (Grossesse) Allogreffe de moelle, post-transplantation, Médicaments (QS)

3. Rechercher une maladie sous-jacente: jusqu’ou faut-il aller ?

AHAI à anticorps « froids »

a) Contexte aigu ++ avec Sd infectieux chez adolescent ou adulte jeune:

Sérologies Myc. Pneumoniae (anti-I), EBV (anti-i) >> autres: CMV…

b) Sujet > 50 ans, acrosyndrome au froid, anémie modérée,, Cbs + (C3d), Agglu froides > 1/64 => MAF très probable.

Maladie chr. des agglu froides

Correspond le + svt à une hémopathie lymphoide B de bas grade (lymphome lymphoplasmocytique) avec IgM kappa monoclonale (80-90% des cas)

N = 66 patients* avec MAF, résultats BOM- Normale 11%- Hyperplasie lymphoide (13%)- Lymphome lymphoplasmoctytique (50%)- Lymphome zone marginale (8%)- Autres: LLC, LMN folliculaire… (12%) 76%

*Berentsen S. Hematology 2007; 12:361-70

Maladie chr. des agglu froides

C3, C4, CH50 EPP + Immunoelectrophorèse (immunofixation) Dosage pondéral Ig Immunophénotypage de Ly B circulants Biopsie médullaire (à discuter) Rx de thorax + Echographie abdominale

AHAI « chaudes »: recommandations

AAN, anti-ADN, anti ECT, anti-muscles lisses… FR, anti-CCP si signes articulaires ACl + recherche d’ACC* si atcd de thrombose / FCS et/ou

AAN + Sérologie VIH, VHC** autres sérologies (hépatites, EBV,

CMV…) fonction du contexte EPP (DICV, LMNH) + IEP sang + dosage pondéral Ig TDM thoraco-abdo-pelvien (sauf si LS évident) BOM non systématique (oui si hypog ou pic sur EPP

et/ou gg au scanner)

*Pullakart V. et al Br J Haematol 2002:118:1166-69 **Ramos-Casals et al. Medicine 2003; 82:87-96 Genty I. Rev Med Int 2002; 23:901-9.

Modalités de surveillance ?

Une AHAI « idiopathique » peut précéder de plusieurs années l’apparition d’un LMNH +++ (6 cas/15 H. Mondor délai de 24 à 66 mois après Dg AHAI)

Importance surveillance clinique +++ Phénotypage lymphocytaire +/- recherche de clonalité 1

fois an ? Scanner TAP en cas de rechute de l’AHAI ? Non codifié => Etudes de cohorte prospectives….

Traitement des AHAI

AHAI à anticorps « froids »

Traitement avant tout symptomatique +++

a) Formes aigues post-infectieuses => courte corticothérapie ± Abthérapie (Mycoplasme)

b) MAF: Prévention => protection /froid, tt précoce des épisodes infectieux ++

Si forme symptomatique (anémie):

- transfusion (CG réchauffés à 37°C

- Intérêt EPO (?)

MAF: traitement « spécifique »- Corticoides, splénectomie = inefficaces- Alkylants, IFN, analogues purines =>

peu ou pas efficaces- Chloraminophéne => leucémogène Endoxan per os ( agglu. froides dans

25% des cas) Rituximab => ~ 50-60% de réponse mais

rechutes…* Eculizumab…? (rapport coût/bénéfice)

*Berentsen S. Blood 2004

Pronostic des AHAI « chaudes »

Littérature => mortalité ~ 10-20% dans les formes chroniques de l’adulte

Henri Mondor: N = 83 cas dont 74 AHAI à Ac. « chauds » (16 Evans), suivi moyen de 48 mois 13 décès (18%):

- Sepsis = 5- LMNH = 3- Leucémie aigue = 2

Genty I. Rev Med Int 2002; 23:901-9.

Tt des AHAI à anticorps « chauds »

Efficacité + Efficacité - - Corticoides - IgIV- Danazol - E.P- Splénectomie**- Immunosupresseurs- rituximab: Mabthera®- Intensification + autogreffe

* Aucune étude contrôlée ** attention aux thromboses post-op ++

Transfusion: si besoin avec CG compatibilisés ++ (crossmatch), à passerlentement, rendement ± efficace

Rituximab et AHAI à ac. « chauds » de l’adulte

Etude rétrospective française N = 27 patients (16H/11H)

Age moyen 49.7 ans Durée évolution AHAI 40.3 ± 22 mois N = 17 AHAI « Iaires » / 10 AHAI IIaires:

Indication ritux:- corticoresistance (n = 5) - ou corticodépendance et/ou rechute (n = 22)

En moyenne 2.1±1.4 lignes thérap. dont splénectomies (n=6), IS (n= 7)

Bussonne G et al, Am J Hematol 2008 Epub

Rituximab et AHAI: résultats (2)

Rituximab et AHAI «chaudes»: en résumé

Taux de réponse + élevé que PTI: 70 - 80% Réponse « rapide » ++ (90% dans les 8 semaines après la

1ère perfusion) Profil de tolérance à court et moyen terme satisfaisant (n=

1 cas d’agranulocytose…) Plus de données nécessaires avec suivi prolongé

(adultes), mécanismes d’action ? Interêt à la phase initiale en association aux cortic. ?

=> Etude prospective randomisée à venir…

Corticothérapie 1-1.5 mg/kg/j pendant 2 semaines (+/- bolus J1-J3)

Echec

2 mg/k/j (x 2 semaines) ± danazol

Echec

Splénectomie

Réponse

Réponse

Décroissance à S4

Echecou rechute Succès

Succès = Hb Nle avec < 10 mg/j

prednisoneà 1 an

Corticodépendance

Immunosupresseurs

rituximab?

rituximab

ou

rituximab Echec

ou rechute

CAT AHAI« chaudes »

Idiopathiques