ankilozan spondilit’teromatolojideson2yil.org/sunumlar/pamiratagunduz.pdf · tnf son sitokin...
TRANSCRIPT
1
Ankilozan Spondilit’te
Patogenez: Yeni Gelişmeler
Prof. Dr. Pamir Atagündüz
Marmara Üniversitesi Romatoloji Bilim Dalı
21 Nisan 2017
2
Kronik, progressif, inflamatuar hastalık grubu
Prevalans = % 0.1-1.4*
Değerlendirilen populasyon
HLA-B27 prevalansı
Kullanılan tanı kriterleri
* Lawrence RC et-al. Arthritis Rheum 41:778-799, 1998.
Genel Bilgiler
Aksiyal Spondiloartrit Patogenezi
Sieper j Poddubbny , Lancet, 20173
– MHC-Sınıf I Antijen sunumu
• Artritojenik peptit
– B*27-ilişkili mekanizmalar
• Misfolding
• Ağır zincir homodimerleri
– IL-23/IL-17 etkisi
Patogenezde Teoriler
4
5
1. HLA-B27 : 1973, HLA ile ilişki gösterilen İLK hastalık 1
2. Çevresel - Genetik faktörlerin etkileşimi; 2
B27 transgenik sıçanlarda AS benzeri klinik sadece enfeksiyon ile 3
Sınıf I sunum ile patogenezde moleküler mimicry
(artritojenik peptid teorisi) 4
HLA-B27’ nin kendisi patogenezde yer alabilir : Misfolding 5
1 Brewerton DA et-al. Lancet. Apr 28 1973;1(7809):904-7.
2 Khan MA. Ann Intern Med. Jun 18 2002;136(12):896-907.
3 Taurog JD. J Exp Med. 1994 Dec 1;180(6):2359-64.
4 May G. Et-al. Tissue Antigens 2002 60: 299–308.
5 Colbert RA. J Rheumatol. 2000 May;27(5):1107-9.
Patogenez Genel Bilgiler
6
AS poligenik bir hastalık – B27 hastalık ile ilişkili önemli gen
İkizlerde eş zamanlı AS sıklığı:
Monozigot ikizlerde % 63 Genetik faktörlerin katkısı %90
Dizigotik ikizlerde % 13
B27+ hastalarda AS gelişimi % 5 sıklıkta !!
AS hastalarında B27 sıklığı % 72 - 90
HLA-B27 tek başına hastalık gelişimine katkıısı SADECE % 30
Patogenez: HLA-B27 nin rolü
7
1. Major Histocompatibility Complex (MHC) tüm vertebralılarda
bulunan geniş bir genomik bölge.
2. Hücre yüzeyinde antijen presente eden proteinleri kodlamakta.
3. MHC genleri insanda HLA
genleri olarak adlandırılıyor
4. Genlerin MHC, yüzey molekül-
lerinin HLA olarak adlandırılması
kolaylık sağlamak amacıyla.
HLA: Genel bilgiler
8
HLA Genel Bilgiler
Sınıf I MHC genleri HLA-A, HLA-B, HLA-C
Sınıf II MHC genleri HLA-DPA1, HLA-DPB1,HLA-DQA1,
HLA-DQB1, HLA-DRA, HLA-DRB1.
9
HLA-B27, HLA sınıf I doku uyuşum antijenidir.
Tüm nükleuslu hücrelerin yüzeyinde ekspresyonu vardır
Sitozolik (endojen proteinler ve hücre içi patojenlere ait) peptid sunumu
Patogenez: HLA-B27 nin rolü
HLA-B*27 ilişkili Hastalıklar
10
A. Hücre proteinlerinden kaynaklanan peptitlerin sunumu
– Peptitleri hücre yüzeyinde gösterir (Tümör peptitleri)
– Hücre-içi aktiviteleri hücre yüzeyine yansıtır (Intrasellüler enfeksiyonlar)
B. CD8+ T lenfositlere sunum yaparlar
C. NK hücrelerinin doğrudan uyarısı
Sınıf I HLA Molekülleri Fonksiyonu
11
12
Antijene spesifik immun yanıttan sorumludur.
1. Hücresel immunite – T lenfositler
2. Humoral immunite – B lenfositler
T lenfositler : Sitotoksik T lenfositler
Helper (yardımcı) T lenfositler
Her iki durumda da hücre yüzeyindeki MHC molekülleri
ile sunulan peptidler immun yanıtı başlatır.
Adaptif İmmun Yanıt ve MHC
13
Adaptif İmmun Yanıt ve MHC
14
Sınıf I İlişkili Antijen Sunumu
Sınıf I Antijen Sunumu
14
15
.
31 farklı allel (sub tipi)
HLA-B*2705 tüm toplumlarda var ve temel allel.
HLA-B *2705
*2702
*2704
*2707
HLA-B*2706 ve B*2709
AS ile ilişkili değil
Artritojenik Peptit Hipotezi
16Milinski M et al. PNAS 2005;102:4414-4418
AS ilişkili ve ilişkisiz allel’ lerin temel
farkı peptid bağlama bölgesindeki
1 veya 2 farklı amino asit.
Artritojenik Peptit Hipotezi
17
Peptid bağlama bölgesindeki polimorfizm Ag sunumunu değiştirir.
Artritojenik Peptit Hipotezi
18
1. Transgenik fare modeli 1
İnsan HLA-B27 ve insan ß2m ARTRİT
İnsan HLA-B27 ve fare ß2m Artrit YOK
2. Transgenik sıçan modeli 2
İnsan HLA-B27 ve insan ß2m ReA tablosu
3. Steril ortamda artrit gelişimi yok !! Genetik ve Çevre 3
1 Khare SD et-al. J Clin Invest 98:2746-2755, 1996. 2 Hammer RE Cell 63:1099-1112, 1990. 3 Taurog JD. J Exp Med. 1994 Dec 1;180(6):2359-64.
Deneysel Hayvan Modelleri
19
1. HLA-B27 nin bilinen tek fonksiyonu CD8+
T hücrelerine antijen sunumu.
2. TCR – B27 kompleksi immun yanıt için
gerekli.
3. ReA’i olan HLA-B27+ hastaların sinovyal
sıvılarında TCR değişken bölgelerinin
oligoklonallığı saptanmış.
Tissue Antigens 2002 60:299-308
Artritojenik Peptid Hipotezi
20
1. Farklı hastalarda ortak TCR varlığı,
2. Bu T hücre klonlarının enfekte olmayan hücreleri tanımaları,
3. Bu mekanizmanın HLA-B27 sınırlı olması nedeniyle;
HLA-B27 sınırlı, Self peptide veya cross-reactive peptide
yanıt veren CD8 + T hücrelerinin varlığı
ReA’ te artrit te oligoklonalite nedeni ile
ARTRİTOJENİK PEPTİD
Artritojenik Peptid Hipotezi
Artritojenik Peptit Teorisi
21
1. Kıkırdak ve entezis bölgesinde bulunan proteinlerin belirlenmesi n=18
2. Endoplazmik retikulumun matematiksel modelleme ile simulasyonu
3. HLA-B27 için afinitenin belirlenmesi
4. AS hastalarında in-vitro CD8+ T hücrelerin uyarılabilirliği
– MHC-Sınıf I Antijen sunumu
• Artritojenik peptit
– B*27-ilişkili mekanizmalar
• Misfolding
• Ağır zincir homodimerleri
– IL-23/IL-17 etkisi
Patogenezde Teoriler
22
23
Misfolding (Hatalı Protein Katlanması)
23
1. HLA-B27 molekülünün hatalı katlanma eğilimi tesadüfen saptanıyor
2. Hatalı katlanan proteinlerin ER da birikimi fonksiyonu bozuyor.
3. ER fonksiyonlarında bozulma ER’da stres olarak adlandırılıyor.
4. ER’de uygunsuz katlanma (misfolding) inflamasyona yol açar
Colbert R , Mol Immunol, 2014
– MHC-Sınıf I Antijen sunumu
• Artritojenik peptit
– B*27-ilişkili mekanizmalar
• Misfolding
• Ağır zincir homodimerleri
– IL-23/IL-17 etkisi
Patogenezde Teoriler
24
1. b2m olmadan 2 ağır zincir homodimer oluşturabiliyor.
2. Homodimer Sınıf II MHC gibi davaranabiliyor.
3. Hatalı homodimerler hücre yüzeyinde eksprese edilebiliyorlar.
4. NK, T ve B lenfositler, Monosit ve makrofajları uyarabiliyorlar.
Ağır Zincir Homodimerleri
25
Ağır Zincir Homodimerleri
26
Doğal immün sistem hücreleri ve CD4+ T
lenfositlerini aktive ederler
HLA-B27 nin alışılmamış özellikleri
27
Üç temel farklılık HLA-B27’i diğer MHC Sınıf I moleküllerden ayırır
1. Peptid bağlama özgünlüğü – Artritojenik peptid hipotezi
2. Hatalı katlanma eğilimi – Artmış ER stres ve inflamasyon
3. Ağır zincir homodimer gelişimi – Doğal immunite ve Sınıf II uyarı
– MHC-Sınıf I Antijen sunumu
• Artritojenik peptit
– B*27-ilişkili mekanizmalar
• Misfolding
• Ağır zinci homodimerleri
– IL-23/IL-17 etkisi
Patogenezde Teoriler
28
IL-17 / IL-23 Aksı
29
Lories RJ; McInnes IB, Nature Medicine [Nat Med], ISSN: 1546-170X, 2012 Jul 06; Vol. 18 (7), pp. 1018-9
31
Entezit: Patogenezden Tedaviye
31
1. Entezler daha çok ekstraartiküler yerleşimli
2. SpA ve PsA da immun sistemin ana hedefi
3. Entezlerde spesifik bir mikro çevre mevcut
4. Mekanik stres, genetik, çevresel tetikleyiciler
5. Güçlü bir Prostaglandin E2 ve IL23/17 aks aktivasyonu ile başlıyor
6. Doğal immunite hücreleri buraya ulaşıyor
7. Mesenkimal doku aktivasyonu ve yeni kemik oluşumu ortaya çıkıyor
8. IL17, IL23 ve aTNF blokajı inflamasyonu baskılıyor
32
Entezit: Patogenezden Tedaviye
32
33
Entezit: Patogenezden Tedaviye
33
Makrofaj ve dendritik hücre kökenli Innate lymphoid cells: ILC
34
Entezit: Patogenezden Tedaviye
34
35
Entezit: Patogenezden Tedaviye
35
36
Entezit: Patogenezden Tedaviye
36
gd T hücreleri
TNF son sitokin
IL-17 / IL-23 bağımlı inflamasyon
Güçlü PgE2 bağımlı inflamasyon
Artmış osteoproliferasyon
MHC Sınıf I, IL23R
Doğal İmmunite (PMNCs)
Periostal/mesenkimal MSCs
3737
Taurog J , NEJM, 2016
IL-17 / IL-23 Aksı
38
39
Ankilozan Spondilit’te
Patogenez: Yeni Gelişmeler
Sabrınız için teşekkür ederim...