Farmacologia Eduardo Antunes Martins

A ansiedade nem sempre foi considerada uma patologia, e muitas vezes usava-se o lcool como forma de

ameniz-la. Em 1912 foi descoberta a substncia Fenobarbital (Gardenal) e a partir desta se derivaram outros

medicamentos, como os barbitricos. Os barbitricos foram usados por muitas dcadas, porm, na dcada de 60 sua

prescrio foi reduzida.

Existem trs grandes classes de depressores do SNC, sendo elas:

1. Benzodiazepnicos: so os ansiolticos propriamente ditos;

2. Barbitricos;

3. Agentes sedativos e hipnticos.

Farmacologia

UNIDADE V CAPTULO 8

ANSIOLTICOS

Farmacologia Unidade V

JUMES, Ariana P. de Campos; MARTINS, Eduardo A. Pgina 1

importante atentar para o fato de que um agente sedativo muito distinto de um agente hipntico. O

agente sedativo age no sentido de deprimir o SNC, deprimir a atividade motora, moderar a excitao e acalmar o

paciente. J o hipntico capaz de produzir sonolncia, facilitar o incio e a manuteno do sono, ou seja, age para

que o sono do paciente se aproxime o mximo possvel de um sono normal. Na prtica, muito difcil distinguir a

atividade hipntica da sedativa.

A ansiedade pode ser caracterizada como um estado de tenso, apreenso, desconforto, os quais se

originam a partir de uma sensao de perigo interno ou externo iminente. Os ansiolticos agem no sentido de diminuir

essas sensaes.

Os neurotransmissores podem se ligar em diversos locais, como um canal inico, protena G pr-sinptica,

protena G ps-sinptica, podem ir para clulas da glia e at mesmo voltarem para as clulas que os secretaram. O

GABA um neurotransmissor do SNC, que se liga ao canal inico cloreto, causando inibio e agindo no

autocontrole.

O receptor GABA um receptor ps-sinptico especfico. Quando o GABA se liga a este receptor capaz de

causar uma inibio a nvel de crtex, substncia negra e ncleo caudado. Existem trs tipos de receptores GABA,

os quais so:

GABA-a: Canal cloro ligando;

GABA-b: Protena G;

GABA-c: Canal inico controlado por transmissor.

no receptor GABA-a que os ansiolticos se ligam. Esse receptor possui subunidades (2 Alfa, 2 Beta e 1

Gama). O GABA se liga mais especificamente nas subunidades Alfa. Os ansiolticos, quando ligados, no funcionam

como agonistas de receptor, mas fazem com que o neurotransmissor e o receptor trabalhem melhor.

Ansiolticos Benzodiazepnicos

Encontram-se entre os medicamentos mais prescritos. Possuem ao ansioltica, tranquilizante,

hipntica/sedativa, anticonvulsivante e relaxante muscular. A escolha do benzodiazepnico depende do tempo de

incio da ao, da intensidade e da durao do efeito. De forma geral, os ansiolticos possuem alta potncia e tempo

de meia-vida longo. Entre os principais benzodiazepnicos encontram-se:

Alprazolam;

Lorazepam (lorax);

Diazepam;

Midazolam (dorminid, indutor anestsico);

Clonazepam (rivotril: efeito anticonvulsivante);

Bromazepam.

Mecanismo de Ao

J sabemos que o GABA se liga s subunidades Alfa do receptor GABA-a, e que este receptor possui canal

de cloro. Os benzodiazepnicos se ligam entre o GABA e a subunidade Alfa, aumentando a afinidade entre o receptor

e o GABA, fazendo com que o GABA aja melhor. Essa maior afinidade durante a ligao aumenta a frequncia de

abertura dos canais de cloro, promovendo aumento na durao de abertura desses canais, evidenciando ainda mais

a ao inibitria do GABA.

Farmacocintica

So administrados e absorvidos via oral. O clorazepato precisa sofrer ao do suco gstrico para se

transformar em nordazepam, que ento absorvido.

Os benzodiazepnicos possuem tempo de meia vida varivel, sendo que este tempo no depende apenas do

frmaco em si, mas tambm dos prprios metablicos do frmaco. Os benzodiazepnicos podem ser classificados de

acordo com a durao de sua ao em:

Agentes de ao curta: tempo de meia-vida inferior a 6h (midazolam);

Ansiolticos Cap. 8

JUMES, Ariana P. de Campos; MARTINS, Eduardo A. Pgina 2

Agentes de ao intermediria: tempo de meia-vida entre 6-24h (estazolam e termazepam);

Agentes de ao longa: tempo de meia-vida superior a 24h (flurazepam e diazepam). Vale

salientar que o flurazepam em si possui tempo de meia-vida de apenas 2-3h, porm, transforma-

se num metablito ativo com tempo de meia-vida de 47-100h.

Os benzodiazepnicos se ligam de forma varivel s protenas plasmticas (alprazolam:

70% e diazepam: 99%). Todos so muito lipossolveis, alcanando primeiramente o crebro e outros rgos mais

perfundidos, aps isso, so redistribudos para a gordura e msculos, sendo que essa redistribuio pode cessar o

efeito do medicamento, que pode ficar retido nestes locais.

A posologia varivel. Para a sedao noturna, por exemplo, o regime posolgico se relaciona com a

lipossolubilidade (diazepam) e a existncia de circulao ntero-heptica. Um aspecto importante que todos os

benzodiazepnicos cruzam a barreira hematoencefliza e a barreira placentria.

Os benzodiazepnicos sofrem metabolismo heptico de fase I e fase II. Na fase I esto envolvidas as enzimas

CYP 3 A 4 e a CYP 2 C 19. Ainda a fase I pode ser subdividida em duas etapas, sendo a 1 uma etapa rpida e uma

reao de desalquilao e a 2 uma etapa lenta de hidrolisao. A fase II se caracteriza pela conjugao com o

cido glicurnico, tornado o medicamento mais hidrossolvel. Ambas as fases, I e II, dependem da estrutura do

benzodiazepnico. O diazepam, por exemplo, sofre as duas etapas da fase I e a fase II.

Os benzodiazepnicos no so indutores enzimticos, isto , no atrapalham a ao e a metabolizao de

outros frmacos, porm, podem ser atrapalhados por outros frmacos e outras substncias, como etanol, cimetidina,

fenitona e anticoncepcionais orais.

Em relao s propriedades farmacolgicas, esses medicamentos possuem ao perifrica, causando

vasodilatao coronariana (aps doses IV) e bloqueio neuromuscular (aps doses muito altas). Possuem ao pr-

anestsica, reduzindo a presso sangunea e aumentando a frequncia cardaca. Quando administradas doses muito

altas podem deprimir a respirao. Alm disso, so capazes de melhorar distrbios do TGI relacionados ansiedade.

Dificilmente um benzodiazepnico leva a bito, talvez possa induzir o coma.

Aplicao Clnica

So indicados para quadros de ansiedade, insnia e tratamento adjuvante do alcoolismo. Entre as principais

indicaes encontram-se:

Alprazolam: ansiedade e agorafobia;

Clonazepam: convulso e alcoolismo;

Diazepam: ansiedade, epilepsia, relaxamento muscular, pr-anestsico;

Flurazepam: insnia;

Triazolam: insnia.

Efeitos Adversos

Entre os efeitos mais comuns esto a fraqueza, dores de cabea, viso borrada, diarreia e vertigem. Quando

administrados com doses para causar efeito hipntico podem causar delrio, amnsia, sonolncia diurna, falta de

coordenao motora e lentido. Deve alertar o paciente quanto ao risco de se tomar o medicamento e dirigir. Existem

pacientes que podem apresentar paradoxais, como pesadelos, euforia, fala ao dormir, sonambulismo, paranoia,

depresso e pensamento suicida.

O uso crnico dos benzodiazepnicos pode gerar dependncia. E a interrupo abrupta pode causar

sndrome de abstinncia, sendo que o paciente pode apresentar irritabilidade, disforia, anorexia, tremor e tontura. O

uso de forma inadequada frequente, como o caso do flunitazepam, usado no chamado boa noite cinderela.

Doses muito altas podem induzir ao coma, porm, no causam efeitos fatais. Nestes casos pode-se usar um

antagonista de benzodiazepnicos, como o Flumazenil, o qual compete pela ligao do GABA com receptor.

O frmaco deve ser retirado aos poucos, a fim de evitar reincidncia, efeito rebote (quando os sintomas

sentidos pelo paciente voltam de forma mais agressiva) e sndrome de abstinncia. Por isso, o frmaco deve ser

retirado aos poucos.

Farmacologia Unidade V

JUMES, Ariana P. de Campos; MARTINS, Eduardo A. Pgina 3

Vale citar que o lcool aumenta a taxa de absoro destes frmacos, aumentando o efeito depressor a nvel

de SNC. Alm disso, deve-se ter cautela quando receitar o uso para idosos e pacientes com DPOC. So

contraindicados na para pacientes com sndrome da apneia obstrutiva do sono.

Compostos Z

Os compostos Z so derivados dos benzodiazepnicos. Atualmente existem apenas dois compostos Z:

Zolpidem (Stilnox) e Zopiclona (Imovane), sendo que o de interesse clnico no Brasil o Zolpidem.

O Zolpidem prolonga o efeito do sono total para pacientes com insnia. Quando administrado em doses

normais no causa efeitos residuais. absorvido por via oral, sendo que a presena de alimento reduz sua absoro,

sofre metabolismo de primeira passagem. Possui biodisponibilidade de 70% e tempo de meia-vida de 2h.

Barbitricos

Os barbitricos surgiram em 1903, a partir do cido barbitrico. O principal composto conhecido o

fenobarbital (gardenal), o qual no um ansioltico propriamente dito. Alm do gardenal tambm se tem o Tiopental

(Thiopentax), que possui um efeito hipntico e anestsico.

O mecanismo de ao dos barbitricos tem como finalidade intensificar a ligao do GABA com a

subunidade Alfa do receptor. Com isso, ocorre uma potencializao da corrente de cloro, prolongando os perodos de

abertura dos canais.

Quando administrados os barbitricos so capazes de promover efeitos no SNC, como leve sedao e at

mesmo anestesia geral. So capazes de intensificar a inibio pelo GABA atravs da supresso do disparo neuronal

repetitivo de alta frequncia que inibe os canais de sdio. Diminuem o nmero de despertares durante o sono, alm

de prolongarem o sono REM. A repetio das doses pode causar tolerncia e menor efeito sobre o sono do paciente.

No sistema respiratrio so capazes de deprimir os impulsos respiratrios e os mecanismos responsveis

pelo ritmo respiratrio. Por isso, deve haver uma margem de segurana quando se pretende usar um barbitrico para

efeito de anestesia geral, j que pode haver depresso respiratria perigosa. Alm disso, podem provocar leve queda

da presso arterial.

Farmacocintica

Sofrem metabolismo de fase I e fase II, sendo que na fase I sofrem ao das enzimas CYP 1 A 2, CYP 2 C 9,

2 C 19 e 3 A 4. So indutores enzimticos hepticos e so excretados via renal.

Causam sonolncia, alterao de humor, comprometem a habilidade motora fina. Podem causar nusea,

vmito, reao alrgica e excitao paradoxal (sensao de embriaguez). Quando associados com outros

depressores podem causar depresso grave.

Outros Frmacos Sedativos

Entre estes frmacos se encontram o paraldedo, capaz de causar agresso mucosa. Tambm h o hidrato

de cloral, que possui efeito nocauteante. Meprobamato, age como relaxante muscular, conhecido como Mioflex, e

uma combinao de paracetamol, diclofenaco e carisoprodol. Alm disso, h o etomidato, que um anestsico

intravenoso.

Referncias

HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. Goodman & Gilman As Bases Farmacolgicas da Teraputica. McGraw

Hill, 12 ed. 2012.

SILVA, Penildon. Farmacologia. 8 Ed. RJ: Guanabara Koogan, 2010.

www.anvisa.gov.br/bularioeletronico/