anti fungal

ECZ315 – FARMAKOLOJI II

[email protected]://home.anadolu.edu.tr/~saydin

Prof.Dr. Süleyman AYDIN

Anadolu Üniv., Eczacılık Fak.,Farmakoloji Anabilim Dalı

ECZ315 - FARMAKOLOJİ II , Kemoterapötikler

mailto:[email protected]

Derse ait genel özellikler

• Dersi veren(ler) • Dersi alan(lar)• Dersin işlenme

• yeri, • zamanı ve• yöntemi

• Ders kaynakları• Ders sonunda beklenenler ve • ölçme yöntemleri

Ecz315 – Farmakoloji 2

Dersin kaynakları:* Kayaalp, S. O.: Tıbbi Farmakoloji ( Rasyonel Tedavi Yönünden

TIBBİ FARMAKOLOJİ ) Hacettepe – TAŞ, 1nci cilt, 11nci baskı, Ankara 2005.

* Farmakoloji Ders Kitabı, T. Farmakoloji Dernegi, Ankara 2000.* Hardman, Limbird, Gilman (Ed.): Goodman and Gilman's the

Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw Hİll, N.Y. 2001.

* Katzung, B.G.: Basic and Clinical Pharmacology, McGraw Hİll, N.Y. 2001.

(http:// www.kdm.anadolu.edu.tr ve www.google.com.tr )

http://www.kdm.anadolu.edu.tr/

http://www.google.com.tr/

KemoterapiDers zamanı:........

( derse gelmenin gerekliliği, önemi ve “derse gelmeme nedenleri”...)

Ecz315 – Farmakoloji 2

Önemli NOT ve Uyarı:

Bu bilgisayar dosyasında bulunan bilgiler, sadece dersin anahatlarını belirtmektedir.

Burada belirtilmemiş olan daha detaylı bilgiler için: derste anlatılan bilgilere ve kaynak kitaplara bakılmalıdır.

Zaman...

Ekim 2008 Kasım 2008 Aralık 2008

Pz Sa Çr Pr Cu Ct Pa Pz Sa Çr Pr Cu Ct Pa Pz Sa Çr Pr Cu Ct Pa

Genel tanimlar,( kemoterapi tanımı )

Genel bilgiler...( tarihçe.. )

Pasteur, (1871)Paul Ehrlich (histolog)Domagk,1932; (prontosil--> sulfanilamid)A. Fleming, 1929 etki; Florey 1939 izolasyon:

(Penicillum notatum) --> penisilin --> antibiyotik çağı..

Giriş

Eucaryota ve Procaryota Genel yapı ve Farklılıkları Kemoterapi tanımı, kaynakları, Günümüzde önem

Rezistans (direnç) Mikrobiyoloji, biyokimya, moleküler

biyoloji ve genetik, fizyoloji, farmakoloji ve ( Güncel:) Yeni etkili ilaç geliştirilmesinin gerekliliği

ecz315 – Farmakoloji 2

Mikroorganizma (tanım, yapı bütünlüğü..) Mikroorganizma tür Çeşitliliği Mikroorganizma ekosistem Çeşitliliği Patojenite / normal flora ( Bütün mikroorganizmalar patojen midir?)

Prion, Virus Bakteri Fungus Protozoa Helminth Ektoparazit Neoplastik hücreler

. Antibakteriyel Spektrum

Dar spektrumlu i., Geniş “ “ Genişçe “ “

----------------------------------------------------------------------- Doz: M.I.K.; M.B.K tanımları. Antibakteriyel etki şekli:

Tanımlar (bakterisidal ve bakteriostatik) Bakterisidal

Penisilin, sefalosporin, vankomisin, aminoglikozit, florokinolon, rifampin, amfoterisin B* Bakteriyostatik

Tetrasiklin, sulfonamid, kloramfenikol, eritromisin, klindamisin, metronidazol, mikonazol* (*) fungus etkisi

Nasıl ?

Kemoterapötikler nasıl, hangi mekanizma ile etki ederler?

Antibiyotiklerin etki mekanizmaları

1- Hücre duvarı sentezi ve butünlüğü üzerine etki

2- Protein sentezi üzerine etki 3- Genom (bütünlüğü) üzerine 4- Genetik materyal sentezi

Nasıl ?

Mikroorganizmalar, insanların kullandığı Kemoterapötiklere karşı nasıl, hangi mekanizmalar ile karşı koyalar ?

Rezistans / Direnç

Direnç. (tanım)

Direnç gelişme mekanizmaları Direnç gelişmesinin nedenleri Direnç gelişmesinin sonuçları

Rezistans / Direnç Direnç.

(tanım) Direnç gelişme mekanizmaları

Doğal Aktarılan genler (mutasyonlar)

R plazmidleri ve Transpozonlar Enzim sentezi (beta laktamazlar) İlacın içeri alınmaması (uptake ve affinite azalması) Hucrede ilacın modifikasyonu İlacın bağlanma yöresinde değişiklik İlaç dışarı atılması (efflux; P.glikoprotein sentezi artışı)

Direnç gelişmesinin sonuçları Direnç gelişmesinin nedenleri

Rezistans / Direnç Direnç.

(tanım) Direnç gelişme mekanizmaları Direnç gelişmesinin sonuçları

Tedavide başarısızlık Yeni ilaç arayışı ( arayış?? ) + Maliyet artışı

Direnç gelişmesinin nedenleri Teşhis İlaç seçimi (yeni ve pahalı ilaç her zaman

kullanılmalı mı? ) Doz ve Kullanım süresi

Başarısızlık nedenleri Yalancı başarısızlık

Teşhis İkincil hastalık Enfeksiyon olmadığı durumlar

Hastaya bağlı başarısızlık Bioyararlanım bozukluğu İmmun yetmezlik varlığı

İlaca bağlı başarısızlık Mikroplara bağlı başarısızlık

Başarısızlık nedenleri Yalancı başarısızlık Hastaya bağlı başarısızlık İlaca bağlı başarısızlık

Protez, İlaç penetrasyon/ erişim zorluğu, BOS vb. Cerahat v.b. pH farklılığı F.kinetik ve F.dinamik ilaç etkileşmeleri (Ca2+, Fe2+ vb.)

Mikroplara bağlı başarısızlık Direnç gelişmesi Superenfeksiyon g. Tolerans g. Dormant bakteri Tedavisi zor enfeksiyonlar (nozokomiyal enfeksiyonlar)

. Kemoprofilaksi

Saglam kişilere yapılan kemoprofilaksi Enf. Tehdidi var ise, yolculuk vb.

Hastalara yapılan k. Cerrahi operasyon

Eliminasyon organ yetmezliklerinde kemoterapötik kullanımı Hepatik Renal

Hücre duvar sentezine etkili Antibiyotikler

1- Hücre duvarı sentezi ve butünlüğü üzerine etki Beta-Laktam antibiyotikler

Penisilinler Sefalosporinler Karbapenemler Monobaktam (Aztreonam)

Peptidler (Vankomisin, Basitrasin), sikloserin, fosfomisin teikoplanin

Bakteri Genetik yapısı üzerine tekili Antibakteriyel İlaçlar Sulfonamidler, Trimetoprim ve Ko-trimoksazol

Ko-trimoksazol Yapı,

Sulfometoksazol + trimetoprim Kullanılış: Yan tesirleri:

Dökuntu, kaşıntı Kemik iligi depresyonu (megalobastik anemi

gorulebilir) Kontrindikasyon:

Gebeler Bebekler Streptokokkal pharyngitis ve tonsillitis (etkisizdir;

romatik ates ve akut glomerulonefrit komplikasyon olasılıgı artar)

(Trimetoprim) İdrar y. İnfeksiyonları.

Antiviral Kemoterapötikler

Virus Virus (Lat.): zehir, rahatsız eden. Virus nerede bulunur?

HERYERDE.. Virus kimleri enfekte eder?

Bakteri Omurgasız hayvan Bitki insan

Bakteri her bulaşmada zarar verir, öldürür mü? Kırım kongo Kanamalı ateşi etkeni virusu taşıyan

keneler ve bu kenelerle yaşayan hayvanlar.. İmmun sistemin önemi.. İmmun sistemi zayıf kişinin aşılanması ile ne

olabilir?


Virus Virus (Lat.): zehir, rahatsız eden. Virus Nasıl bulaşır?

Hava Su Toprak İnsan-insan (seksuel temas vb.)


Virus Virus (Lat.): zehir, rahatsız eden.

yapisi, yasam dongusu, enfeksiyonlari; viral ilaclar; nukloezit analoglari

Herpes viruslarina karsi etkili (antiretroviral) ilaclar

Sitomegaloviruslara (CMV) etkili ilaclar HIV uzerine etkili (antiretroviral) ilaclar Influenza ve diger solunum yolları viruslarina

etkili ilaçlar


Tablo: Virus enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan yöntemler

(ref: O. S. Kayaalp, 2005, s.295 )Etken spesifik ilaç spesifik Ig Aşı / profilaksi

DNA virusları Herpes simpleks + . . Varicella zoster + + +/- Sitomegalovirus + + . Epstein-Barr . . .

RNA virusları Influenza + . + Rinoviruslar +/- . . Poliovirus . . + Kizamık.kizamikcik

.kabakulak . . + Hepatit B + + + Hepatit C + . . HIV + . . Solunsal sinsisyal virus + . . Kuduz . + +


Virus yapisi, yasam dongusu, enfeksiyonlari;

Herpes viruslarina karsi etkili (antiretroviral) i.

Asiklovir, valasiklovir, famsiklovir, pensiklovir, idoksuridin foskarnet

sitomegaloviruslara (CMV) etkili ilaclar HIV uzerine etkili (antiretroviral) ilaclar Influenza ve diger solunum yoll. Viruslarina

etkili


Virus yapisi, yasam dongusu, enfeksiyonlari; viral ilaclar; nukloezit analoglari

Herpes viruslarina karsi etkili (antiretroviral) i.

sitomegaloviruslara (CMV) etkili ilaclar Gansiklovir, valgansiklovir, foskarnet, sidofovir

HIV uzerine etkili (antiretroviral) ilaclar Influenza ve diger solunum yoll.

Viruslarina etkili


Virus yapisi, yasam dongusu, enfeksiyonlari; Herpes viruslarina karsi etkili (antiretroviral) sitomegaloviruslara (CMV) etkili ilaclar HIV uzerine etkili (antiretroviral) ilaclar

revers transcriptase inh.; zidovudin (Azidotimidin; AZT), lamivudin, didanozin, zalsitabin, stavudin, abakavir, emtrisitabin, tenofovir, enfurtivid

Influenza ve diger solunum yoll. Viruslarina etkili


Virus yapisi, yasam dongusu, enfeksiyonlari

Herpes viruslarina karsi etkili (antiretroviral) i. Sitomegaloviruslara (CMV) etkili ilaclar HIV uzerine etkili (antiretroviral) ilaclar

Influenza ve diger solunum yoll. Viruslarina etkili

Neuroaminidaz inh.; oseltamivir, zanamivir amantadin Ribavirin

Antiviral Kemoterapötikler/

Influenza ve diger solunum yoll. Viruslarina etkili Neuroaminidaz inh.; oseltamivir, zanamivir amantadin ribavirin

interferonlar; peginterferon alfa, lamivudin (kronik hepatit B ted.)

Immun globulin preparatlari (immun faktorler)

normal insan immunoglobulini (IMIG)

Antifungal Kemoterapötikler Antifungal ilaçlar

Sistemik ve lokal mantar enfeksiyonlarına karşı etkili ilaçlardır

Antibiyotik ve sentetik ilaçlardır. Fungus’lar (fungi) ökaryotik

canlılardır. Antifungal ilaçların antibakteriyel etkileri

yoktur (ya da çok az). Memeli hücreleri de ökaryotiktir ve

antifungal ilaçların Selektivitesi/seçiciliği daha düşük ve

dolayısıyla toksisitesi daha fazladır.


Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma: Polien ve polipeptidler Azol (imidazol ve triazol) türevi Allilamin türevleri Diğer

Sistemik uygulananlar: Griseofulvin (antibiyotik), Flusitozin

Lokal uygulananlar: Tolnaftat, İyod Yağ asidleri (kaprilik

asid; undesilanik asid), Siklopiroks olamin, Akrizorsin, jansiyan viole, metil yeşili, bazik fuksin, benzoik asid, tiabendazol, salisilik asid, kukurt, sodyum tiyosulfat,

Antifungal Kemoterapötikler

Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma:

Polien ve polipeptidler Amfoterisin B sulfat Nistatin

Azol (imidazol ve triazol) türevi Allilamin türevleri Diğer



Polien ve polipeptidler Azol (imidazol ve triazol) türevi

Ketokonazol, Flukonazol , itrakonazol, mikonazol nitrat, varikonazol,

Tiokonazol, bifonazol, oksikonazol Klotrimazol, izokonazol, ekonozol,

tiokonazol, oksikonazol, sulkonazol, bukonazol

Allilamin türevleri Diğer



Polien ve polipeptidler Azol (imidazol ve triazol) türevi Allilamin türevleri

Terbinafin Naftifin

Diğer


Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma: Polien ve polipeptidler

Amfoterisin B sulfat Nistatin

Azol (imidazol ve triazol) türevi Ketokonazol, Flukonazol , itrakonazol, mikonazol nitrat, varikonazol, Tiokonazol, bifonazol, oksikonazo Klotrimazol, izokonazol, ekonozol, tiokonazol, oksikonazol, sulkonazol,

bukonazol Allilamin türevleri

Terbinafin Naftifin

Diğer Sistemik uygulananlar: Antibiyotik: griseofulvin Flusitozin Lokal uygulananlar:

Tolnaftat İyod Yağ asidleri (kaprilik asid; undesilanik asid) Siklopiroks olamin Akrizorsin, jansiyan viole, metil yeşili, bazik fuksin, benzoik asid, tiabendazol,

salisilik asid, kukurt, sodyum tiyosulfat,

Mantar Enfeksiyonlarının ve antifungal tedavinin genel

özellikleri Tedavi açısından mantar enfeksiyonları

(mikozlar) 3 gruba ayrılırlar. 1 Dermatofitozlar ve digerleri

stratum corneum; cilt saç kıl tırnak: [enfeksiyonlar Tinea adıyla bilinir]

2 Mukokutanöz mantar enfeksiyonları:

Islak nemli bölge ve mukozalar:

3 Sistemik mantar enfeksiyonları: Hipodermal/cilt altı ve Derin sistemik M.

Enf.


özellikleri Tedavi açısından mantar enfeksiyonları (mikozlar) 3

gruba ayrılırlar. 1 Dermatofitozlar ve digerleri

stratum corneum; cilt saç kıl tırnak: [enfeksiyonlar Tinea adıyla bilinir]

Tinea pedis, tinea capitis, tinea corporis, tinea barbae, tinea unguium ...

Etken: Dermatofit mantarlar Epidermophyton, Trichophyton, Microsporum sp.

Tedavi: Lokal antifungal ilaçlar (yanıt vermiyorsa sistemik)

Ekonazol, ketokonazol vb. Azoller, terbinafin (lokal uygulanan merhem krem oral jel, sprey serpme tozu.)

Nistatin dermatofitlere etkisiz.

2 Mukokutanoz mantar enfeksiyonları: 3 Sistemik mantar enfeksiyonları


özellikleri Tedavi açısından mantar enfeksiyonları (mikozlar)

3 gruba ayrılırlar. 1 Dermatofitozlar ve digerleri 2 Mukokutanoz mantar enfeksiyonları:

Islak nemli bölge mukozalar Parmak araları, cavum oris, perianal ve vulvovaginal

bölge. Diabet, geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi, uzun

sureli glukokortikoid tedavisi, immunosupresyon ile birlikte..

Orofaringeal candidiasis (pamukcuk, anguler keilitis, takma diş stomatiti,

kronik hiperplastik kandidiasis, akut eritemli kandidiasis).

Etken: Candida (candidiasis) Tedavi: lokal ve sistemik antifungal ilaçlar.

3 Sistemik mantar enfeksiyonları


özellikleri Tedavi açısından mantar enfeksiyonları

(mikozlar) 3 gruba ayrılırlar. 1 Dermatofitozlar ve digerleri 2 Mukokutanöz mantar enfeksiyonları: 3 Sistemik mantar enfeksiyonları:

Genellikle immun yetmezlikli bireylerde gorulur. Hipodermal/cilt altı s. M. E.

Misetoma, sprotrikozis, kromomikozis, kandidiazis, aspergillozis.

Derin s. M. Enf. Aspergilozis, blastomikozis, kriptokokozis,

histoplasmozis, koksidiomikozis, parokoksidiomikozis, mukormikozis.

Tedavi: Uzmanları tarafından yapılan sistemik antifungal ilaç

uygulanması. (amfoterisin B, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol. Vorikonazol ve kaspofungin invazif enf.da)


özellikleri Tedavi açısından diğer

enfeksiyonlardan farklılıkları: Uzun tedavi gerekir Nüks olasılığı fazladır Cilt ve mukoza enfeksiyonları iyi yanıt

verir İlaçların toksik etkileri daha fazladır Immun yanıt normal ise, her fungal

enfeksiyonda ilaç kullanmak gerekmez. Sistemik derin fungal enf.da

laboratuvar olanakları ve uzmanları tarafından tedavi yapılmalıdır

Antifungal Kemoterapötikler Etki yöresine göre:

Hücre zarı/permeabilitesine uzerine etkili

Amfoterisin B Terbinafin, Polien'ler (nistatin) Azol'ler

(ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, mikonazol, klotrimazol, ..

Tolnaftat, undesilenik asid, haloprogin (nonazol ler); Lokal uyg.

Mikrotubul uzerine etkili olanlar Griseofulvin

Nukleik asid sentezi uzerine etkili olanlar Flusitozin


Amfoterisin B Streptomyces nodosus ‘dan, Hepaen’dir, baziktir. Antifungal spektrum: geniş Fungisidal. Suda çözünmez. %5 glukoz sol. İcinde verilir. Lokal, parenteral (i.v.) ; mukozalardan geçmez hepatik eliminasyon. 0.3 mg/kg – gun Nefrotoksisite, myelotoksisite, anafilaktik şok. Lipozomal amfoterisin B:

Ağır mantar enfeksiyonlarında hayat kurtarma amacıyla..


Nistatin Streptomyces noursei ‘den, Candida ve maya mantarına etkili, dermatofitlere

etkisiz. Candidiasis tedavisinde etkili. Sistemik verilmez; toksik. Antibakteryel etkisi yok Oral emilimi az, Oral, intestinal, dermal, vaginal kandidiasiste kull.

Kaspofungin Polipeptid yapılı; Hücre duvar/zar sentezinde etkili. İnvazif kandidiasis ve aspergillosis.te etkili. Oral verilmez. I.V. 70mg infuzyon.


Ketokonazol İmidazol turevi antifungal ilaçlar (1978) Fungistatik etkili. Aktif ureme

devresine etkili. Antibakteryel etkisi yok. Oral. GIS emilimi iyi. Asid ortam emilimi artırır, antasid ilaçlar ile

etkileşir. Hepatik eliminasyon (cyp3a4 ! ). t1/2 6-10 h. Statinler, glukokortikoitler, astemizol terfenadin toksisitelerini artırır. Yuzeyel ve kronik mukokutanoz kandidiasis en iyi ilacıdır. 200 mg. p.o vaginal candidiasis te 5 gun. Sistemik enfeksiyonda 400-800 mg; 8-12 ay!. Parenteral kullanılmaz. GIS yanetkiler a.b.k, hepatit. Jinekomasti,

libido azalması, menstruel duzensizlik. Flukonazol

Ketokonazol.dan daha az toksik. Str. Corneum ve BOS a kolay geçer. Renal eliminasyon. Oral, parenteral uyg. orofaringeal, v.d. Mukozal candidiasis olgularında, immunosupresanlı

olgularda akut vulvovaginal candidiasis, sistemik candidiasis, coccidioides menengiti, (200-400 mg / gun iv. İnf.) kriptokokkal menengitte etkili..


Griseofulvin Penicillin griseofulvum (1939). Candidalara etkisiz, microsporum,trichophyton

epidermophytonlara etkili. Mikrotubullere baglanarak fungistatik etki. Oral. Sistemik dağılım iyi. Epidermiste birikir. Etki icin birkac hafta sonra gecmesi gerekir, tedavi uzun surer (6-

ay). El ayak tirnaklardaki enf. 250 – 500 mg / gun. A.b.k., diare, dokuntu, myelotoksisite, isitme azalmasi. Teratojen. Spermlere toksik (ilaç alındıgı surede ve sonraki 6 ay cocuk sahibi

olunmamalı) Flusitozin (5-flurositozin)

Fungus icinde 5-florourasil.e donusur. Timidilat sentetaz enz. İnh. Ve Dna sentezini bozar. Sistemik f. Enf., oral kull. Rezistans sorunu var. Oral, 150 mg.kg Renal itrah.

... Antiviral Antifungal

Antiprotozoal kemoterapötikler Amebiasis; Entamoeba histolytica,

Klorokin, emetin, metronidazol, paramomisin Malaria; (Sıtma)

Plasmodium falciparum, P.vivax, P.malariae, P.ovale Klorokin, meflokin, primakin, Kinin, primetamin, halofantrin,

proguanil Fansidar ( primetamin 25 mg + sulfadoksin 500 mg) Maloprim (primetamin 12.5 mg + dapson 100 mg ) Doksisiklin, klindamisin

Tripanosoma, Suramin, pentamidin, nifurtamox, melarsoprol

Toxoplasma pirimetamin

Giardia kinakrin

Leishmania Sodium stiboglukonat

Anthelmintik Antiparaziter, anti ektoparaziter Antikanser, antineoplastik, antitumoral

Antihelmintik kemoterapötikler (Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura,

Ancyclostoma duodenale, Necator americanus, Ascaris lumbricoides, Strongyloides, oncocerca, Filariasis, Schistosoma) Nematod

Ivermektin, Mebendazol, pirantel, tiabendazol

Cestod niklozamid

Trematod prazikuantel

Antiparaziter, anti ektoparaziter

Ektoparazitlere Karşı Kullanılan İlaçlar

Uyuz: Sarcoptes scabei Bit: Bitlenme (pediculosis)

Pediculus humanus capitis Pediculus humanus corporis Phthirus pubis

Baş biti epidemileri ( Pire: Kene: Hastalik vektörleri (ve virusler) İlaçlar:

(Skabisid, akarisid, pedikulosit, antikolinesteraz, insektisit ) Piretrinler, piretroidler, antikolinesterazlar (malatiyon, karbaril (%1)), Lindan/gama-benzen hekzaklorur, benzil benzoat, krotamiton, kükürtlü merhemler (%10) Ardıç katranı

Rezistans, Toksisite.

Antineoplastik ilaçlar

Antikanser, antineoplastik antitumoral ilaçlar

Kanser kemoterapisinin ilkeleri (Hücre siklusu, stem cells (kök hücre), embryonal gelişim, erişkinde hücre yenilenmesi , antimitotik etki -diff-)

İlaç kombinasyonları, İlaç uygulama süresi Rezistans (MDR, P-glikoprotein) Toksisite, Replasman, Folinik asit, filgrastin (gm-csf), Emesis, GIS, Nefrotoksisite, hepatik, pulmoner,

nörolojik etkiler İmmun sisteme etkisi, (immunosupressyon),

Enfeksiyonlar Tedavi kaynaklı tumorler

Antikanser ilaçlar Antimetabolitler

Sitarabin, fludarabin, 5-florourasil, 6-merkaptopurin, metotreksat, 6-thioguanin

Antibiyotikler Bleomisin, daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin,

idarubisin, plikamisin Alkilleyiciler

Karmustin, lomustin, siklofosfamid, streptozotosin, mekloretamin

Mikrotubul inhibitörleri Paklitaksel, vinkristin, vinblastin, navelbin

Hormonlar ve reseptör antagonistler Aminoglutetimid, flutamid, prednoson, estrojenler,

flutamid, goserelin, tamoksifen Sitokin ve interferonlar Yeni araştırmalar ve yeni gelişmeler...

... Antikanser ilaçlar

Antimetabolitler Antibiyotikler Alkilleyiciler Mikrotubul inhibitörleri Hormonlar ve reseptör antagonistleri

Aminoglutetimid, Flutamid, prednoson,

estrojenler, goserelin, tamoksifen Sitokin ve interferonlar

İnterferon alfa Asparajinaz, Sisplatin, Etopozit,

Prokarbazin

anti fungal

Documents