ANTIPARASITARIOSDr. Ariel PerelszteinFELLOW Infectologa HIBAFarmacologa UBA IIda CtedraFarmacologa HIBA Escuela de MedicinaIUCS Barcel Farmacologa

(Gracias Dr. Waldo Belloso)

ANTIHELIMINTICOS

HelmintosT. Trichiura, Trichinella Spirales, S. Stercolaris, Ancylostoma spp, N. Americanus, A. Lumbricoides, Toxocara spp, Enterovius Vermicularis, Filariasis.Hymenolepis Nana, T. Solium y Saginata, Echinococcus Granulosus, D. Latum.

Fasciola Hepatica, Schistosoma spp.

Nematodes (cilndricos)

Cestodes (planos)

Trematodes (planos)

Infecciones por NematodesMebenazol AlbendazolTiabendazolIvermectinaPiperacinaDietilcarbamacinaPamoato de Pirantelo

Benzimidazoles I Mecanismos de AccinUnin a B-tubulinaEvita polimerizacin de microtbulos: Parlisis del parsitoInhibicin de la Fumarato reductasa y desacople de fosforil. Oxidativa mitocondrialInhibicin del transporte de Glucosa

Benzimidazoles IIMebendazolAbsorcin incompleta, se aumenta con alimentos ricos en grasa (Baja incidencia de ef. adversos, limita su utilidad a larvas tisulares).Bd < 20%, Primer paso Heptico, 95% UP.Excrecin: metabolitos por rin, biliar y en forma inalterada por heces.Ef. adv: escasos, dolor abdominal y diarrea por la eliminacin del parsito. En altas dosis: alrgicas, hematolgicas, alopecia, hepatotox. No embarazadas.

Benzimidazoles IIIAlbendazolAbsorcin aumenta con grasa, insoluble en agua, extenso paso Heptico, Metabolito activo: Sulfoxido (CYP, Flavina monooxigenasa).UP 70%, VM aprox 10 hs, buena distribucin tisular [ ] eficaces en quistes hidatidicos.Eliminacin biliar (recirculacin EH).Ef. Adversos poco frecuentes: diarrea, malestar abdominal. Altas dosis: hematolgicas, alopecia, hepatotox., control lab cada 2 semanas. No Embarazadas.

Benzimidazoles IVTiabendazolAntihelmntico potente pero uso limitado por ef. Adversos. Absorcin rpida y casi completa (Tmax 1hr)Metabolismo Heptico, metabolitos conjugados.Eliminacin renal y poco por heces.Interacciones: aumenta la V1/2 de TeofilinaRA Fr, nuseas, vmitos, anorexia, vrtigo entre otros. Precaucin en pacientes con insuficiencia heptica.

Pamoato de Pirantelo

MA agonista de Rc de Ach Bloc muscular paralisis parasitaria. Inhibe la Ach.Absorcin baja bueno para accin local intestinal.Eliminacin renal < 15%, va principal heces. RA mnimas. Sntomas GI leves y transitorios, adormecimiento, insomnio y vrtigos. No recomendado en emb y nios < de un ao.No utilizar Piperazina y Pirantelo por antagonismo.

Dietilcarbamacina Mecanismos de accin: Inhibe la actividad del msculoAltera la membrana superficial por alteracin del metabolismo del Ac AraquidnicoAlteracin de los microtbulos (- polimerizacin)

DietilcarbamacinaAbs: con facilidadV : 8 hs. Con orina alcalina aumenta la V y los niveles plasmticos. Met: rpido y extenso. Tiene un metabolito activo. Exc: renal Ajuste de dosis en pacientes con disfuncin renal.Dist: en todos los tejidos por igual, excepto tejido adiposo. Poca acumulacin an en dosis repetidas. Ef. Adversos: frecuentes pero no graves. Anorexia, nauseas, cefaleas y vmitos a altas dosis. Las reacciones sistmicas y oculares se producen cuando se la utiliza para tratar la oncocercosis

Ivermectina Mec Accin: acta sobre receptores de glutamato originando la apertura de los canales de Cl, con la consecuente hiperpolarizacin y parlisis muscular. (sin Rc en cestodes y trematodes) Abs VO: Biodisp 60%V : 50- 60 hsAlta unin a protenas Metab: CYP 3A4 (10 metabolitos) Dist: extensa, se acumula en hgado y tejido adiposo. No penetra al SNC Exc: pequea cantidad en orina, el resto en heces. (?)Ef. adversos: bien tolerada. Mnimas reacciones adversas por la liberacin de antgenos del parsito (prurito, artralgia, fiebre, linfadenitis, etc Reaccin de Mazzotti)Contraindicado en embarazadas, pacientes < de 5 aos y pacientes con trastornos del SNC.

Nematodes Tratamiento Dietilcarbamacina: - Filariasis (1 eleccin, excepto oncocercosis) - Toxocariasis Mebendazol: - Enterobiasis - Trichuriasis - Uncinarias (Ancylostoma y Necator) Albendazol: - Ascariasis (100% eficacia) - Enterobiasis - Uncinarias - Echinococcus

Nematodes TratamientoTiabendazolLarva migrans cutneaS. stercolaris IvermectinaOnchocerca volvulus S. stercolaris Pamoato de Pirantel EnterobiasisAscariasisUncianarias

Infecciones por platelmintos Praziquantel

Metrifonato

Oxamniquina

Bitionol

Niclosamida

Praziquantel

Antihelmntico y antiparasitario de amplio espectroEleccin para esquistosomiasis, cisticercosis y teniasMA: incrementa la permeabilidad de la membrana a cationes mono y divalentes, principalmente Ca, parlisis espstica. Dao tegumentario a > dosis. FC guarda relacin con la dosis. Abs rpida VO 80%, amplio 1 paso heptico.V : 0,8 2 hs (se prolonga en pacientes con hepatopata grave) Exc: renal 70% como metabolitos, el resto va biliar Dist: cruza la BHE, buena concentracin LCR

Praziquantel

Ef. adversos: dosis dependientes. Dolor abdominal, mareos, nuseas, somnolencia, cefaleas. Raras veces reacciones idiosincrticas o alrgicas principalmente cutneas.En trat de cisticercosis puede haber alteraciones del SNC (cefalea, vrtigo, signos de HTE)

Interacciones: disminuye Bd por inductores de CYP como Carbamazepina y fenobarbital

Platelmintos Tratamiento Praziquantel: Duelas hepticas, pulmonares, intestinales y sanguneas (1 eleccin, excepto Fasciola heptica)Teniasis D. latumHimenolepiasisMetrifonato:Alternativa a Praziquantel para Schistosoma haematobium Oxamniquina Alternativa a Praziquantel para S. mansoniBitionol1 eleccin para Fasciola heptica NiclosamidaTeniasis, himenolepiasis, D. latum

PALUDISMO- FARMACOLOGA -

Antes de empezar... 4 especies de Plasmodios (Plasmodium):

Falciparum (85%) Malariae Ovale Vivax

Son PROTOZOARIOS INTRACELULARES OBLIGADOS

Formas de Transmisin:

Picadura de mosquitos (Anopheles) PRINCIPAL Transfusiones Agujas (accidental / compartidas)

CICLO VITALEsquizontes Tisulares (asintomtico)5 15 dasRotura deEsquizontesLiberacin de MerozotosGametocitosFaseAsexuadaTrofozotosEsquizontesmadurosRotura deEsquizontesLiberacin deMerozotosFaseSexualVivax y ovale pueden quedar

Caractersticas del Ciclo Vital 2 fases Preeritroctica / ExoeritrocticaEritroctica Los episodios febriles de la enfermedad responden a la liberacin de Merozotos durante la etapa Eritroctica

Esto explica la periodicidad de la parasitemia y las manifestaciones clnicas que es:

48 hs para P. Ovale, P. Vivax y P. Falciparum (fiebre al 1 a 3 da terciana)

72 hs para P. Malariae (fiebre al 1 a 4 da cuartana)

P. Vivax y P. Ovale poseen la propiedad de producir recadas (meses a aos despus)luego de tratado el cuadro agudo (persistencia de parsitos tisulares)

Clasificacin de AntipaldicosProfliaxia Causal:Proguanil y MefloquinaProfilaxia terminal (cura radical)Primaquina (til contra las reservas tisulares Vivax y Ovale)Cura clnica o supresiva (esquizonticidas hemticos)Todos (fase asexuada)GametocidasCloroquina/quinina (P.vivax, ovale y malariae)Primaquina (P. falciparum)

CloroquinaAcciones:

Antipaldicas (fase eritroctica de cualquier Plasmodio sensible) gametocida (no vs. P. Falciparum) ineficaz vs. formas tisulares latenes

Otros Amebiasis Heptica Enf. Crnicas (propiedades antiinflamatorias) AR, LES, Sarcoidosis

PATOGNESIS DEL PALUDISMOHbPlasmodiosDigestin en vacuolas cidasRad. LibresHemo / Ferroprotoporfirina IXPolimerizacinHemozona

Cloroquina Mecanismo de AccinHbPlasmodiosDigestin en vacuolas cidasRad. LibresHemPolimerizacinHemozonaQuinolinas (bases dbiles)

Farmacocintica

Buena absorcin (VO / IM / SC)Amplio Vd (Hgado, Bazo, Riones, Pulmones, tej. c/ Melanina; tambin en Cerebro y Mdula Espinal)

UaP = 60%

Metabolismo Heptico (CYP 450) Desetil-cloroquina (2 activos) Bidesetil-cloroquina

Eliminacin RENAL Droga madre (50%) Aumenta en orina ACIDA

Vida = 30-60 dasCloroquina

Efectos Adversos y Toxicidad (dosis letal = 5g)

SEGURO

En agudo (dosis altas o goteo rpido) hay manifestaciones Cardiovasculares(vasodilat., hipoTA, disfuncin miocrdica, arritmias, paro cardaco) y Neurolgicas(confusin, convulsiones y coma)

Dosis orales en un ataque agudo: GI, cefaleas, alteraciones visuales y urticaria; prurito (sobre todo en personas de piel oscura) adm. duradera: cefalea, visin borrosa, diplopa, confusin, convulsiones, erupciones liquenoides, menor color del cabello, QRS y T raro: hemlisis y discrasias sanguneas; manchas ungueales y de las mucosas; interferencia inmunognica de vacunas

Dosis altas en enfermedades no paldicas pueden generar ototoxicidad y retinopataIRREVERSIBLES; por tiempo prolongado puede causar miopata, cardiopata yneuropatas perifricas txicas; a veces, alteraciones neuropsiquitricasCloroquina

Aplicaciones

preferible a las Quininas por ser ms potente y menos txica

slo se necesita 1 vez x semana

eficaz para ataques agudos por Plasmodios (hay resistencias en P. Falciparum) profilaxia y cura por P. Malariae

ineficaz para uso profilctico o cura radical de Paludismo por P. Ovale Vivax; puede utilizarse junto a Primaquina para obtener dicho resultadosi en 24-48 hs no hay mejora, sospechar resistencia y rotar a Quinina u otroesquizonticida hemtico de accin rpidaCloroquina

Precauciones / ContraindicacionesEpilepsia y Miastenia GravisAlteraciones Hepticas, GI, Neurolgicas, Hemtaolgicas gravesriesgo de hemlisis en sujetos c/ dficit de G6P-DHriesgo de dermatitis al combinar con sales de oro o fenilbutazonasujetos con Psoriasis (reacciones graves)NO DAR CON MEFLOQUINA ( riesgo de convulsiones y cardiotoxicidad)antagoniza accin anticonvulsivantemayor riesgo de arritmias junto a Amiodarona o Halofantrinaaumenta niveles de digoxina y ciclosporina (aumenta sus toxicidades)en tto. prolongado realizar evaluaciones oftalmolgicas y neurolgicasCloroquina

MefloquinaAcciones antipaldicas

Esquizonticida Hemtico

ineficaz vs etapas hepticas tempranas ni como gametocida (P. Flaciparum) ni formas tisulares latenes (P. Vivax)

Mecanismo de Accin = Cloroquina

Resistencia algunas cepas de P. FalciparumFarmacocinticaVO (Va Parenteral reacciones locales intensas)se absorbe bien, ms con los alimentos; posee Circ. EnterohepticaVd alto; UaP = 98%; V = 20 dasmetabolismo heptico (metabolito 4-carboxlico inactivo)eliminacin x heces (bilis); orina = 10% sin cambios

MefloquinaEfectos Adversos / Toxicidad

bien tolerado

nuseas, vmitos, dolor abdominal, diarrea, disforia, y mareos (dosis-dep.)

50% signos neurolgicos (mareos, ataxia, cefalea, motoras y de la conciencia,visuales y auiditivos); suelen ser leves

menos frecuentes son neuropsiquitricas intensas (desorientacin, convulsiones,encefalopata, neurosis y psicosis); adems revierten al cederPrecauciones / Contraindicaciones

a dosis altas es TERATGENA (roedores) intentar evitar en 1 trimestre al menosa dosis profilcticas es menos txicaNO dar en sujetos con atc. de convulsiones, neuropsiquitricas, o reacciones gravesa otras Quinolinas (Quinina Cloroquina)NO combinar con Quinolinas (riesgo de cardiotoxicidad y convulsiones)antagoniza anticonvulsivantesinterfiere con vacunasprecaucin en pacientes que toman antiarrtmicos

MefloquinaAplicaciones

para evitar / combatir Paludismo x P. Falciparum RC / otros

til como profilaxia en viajeros no inmunes a zonas endmicas (lapsos BREVES)

nico que asegura (junto a la Halofantrina) supresin de estas cepas

desventaja SOLO POR VA ORAL (pacientes que no pueden, deben ser tratados con preparados parenterales de Quinina)

Resistencia si existe, puede saltarse aumentando la dosis, pero con el riesgo de aumento de la toxicidad

parece ser ms eficaz junto a un compuesto tipo Artemisinina (Artesunato)

1 se da el Artesunato (baja carga parasitaria)

luego se da la Mefloquina

Artemisinina Artesunato - ArtemeterEsquizontocidas sanguneos de alta eficacia (Artesunato y artemeter precursores de dihidroartemisinina)10 a 100 veces ms potente in vivo que cualquier otro antimalrico. Util especialmente en malaria grave y cerebral. No se deberan utilizar en profilaxis o tratamiento de ataques leves. Tienen accin gametocitocidaMecanismo de accin: produccin de radicales carbonados que daan protenas paldicas especficasArtesunato: VO, IM, IV, rectalMenos txicas que quinina. BAV 1er grado, leucopenia leve, aumento de TGO. Prolong QT en altas dosis

QuininaAcciones antipaldicas

Esquizonticida Hemtico; Gametocida ( Vivax y Malariae; no Falciparum)

No es til en profilaxia

Menos eficaz y ms txico que Cloroquina; til en casos graves RC/ otros

Mecanismo de Accin = CloroquinaAcciones en M. Estriado

Antagoniza acciones de la Fisostigmina (misma eficacia que un Curare)

Consecuencias Dificultad respiratoria y disfagia en pacientes con MG Alivio sintomtico de la Miotona congnita

QuininaFarmacocintica

Buena absorcin va IM / VO (retrasada con anticidos -aluminio-)

Vd = 1.5 L/Kg ; V = 11 hs (mayor si el cuadro es mas grave, al la eliminacin)

Infeccin grave puede 1- glicoprotena cida, que 5-15% [ ] libre en plasma

sucede lo inverso a medida que el paciente se va recuperando

se metaboliza en Hgado por CYP450 3A4 (solo 20% sin cambios en orina; puede aumentar acidificndola)

no se acumula generando toxicidad, pero su metabolito, la 3-hidroxiquinina (queretiene cierta actividad antipaldica), s lo hace, pudiendo generar toxicidad enpacientes con insuficiencia renal

Efectos Adversos / Toxicidad (dosis letal = 2-8 g VO)

trada dosis-dep. consistente en Cinconismo Hipoglucemia Hipotensin

Cinconismo = tinnitus, sordera (tonos altos), alteraciones visuales, cefalea, disforia, nuseas, vmitos e hipoTA posturalHipoglucemia (por Hiperinsulinemia)Hipotensin (sobre todo ante va IV rpida)

Dosis altas o prolongadas GI, Cardiovasculares y DrmicasQuininaPrecauciones / Contraindicaciones

cautela en personas con hipersensibilidad; interrumpir si surge hemlisis; extremacautela en pacientes con patologa neuromuscular; NO dar a pacientes con tinnitus oneuritis ptica

NO dar va SC (muy irritante); IM puede dar abscesos; IV tromboflebitis

[ ]p de Digoxina y glucsidos, warfarina y anticoag. afines

Aplicaciones

PALUDISMO

de eleccin ante resistencia a Cloroquina (a pesar de sus toxicidades)

se prefiere saturacin dosis orales de mantenimiento

toxicidad salteada x el de 1- glicoprotena cida

CALAMBRES NOCTURNOS

NO APROBADO POR LA FDAQuinina

PrimaquinaAcciones antipaldicas

ineficaz como esquizonticida hemtico

til en etapas hepticas tardas y formas tisulares latentes (Ovale y Vivax)(tambin fase heptica de P. Falciparum)

como cura radical del Paludismo recidivante

es tambin gametocida

Mecanismo de Accin se sabe poco parece transformarse en electrfilos (mediadores de xido-reduccin) interfiere en transporte electrnico

Farmacocintica

SOLO va ORAL (va parenteral ocasiona Hipotensin intensa) abs. casi completa

Vd > Agua CT; V = 6 hs

se metaboliza prcticamente en su totalidad a 3 metabolitos ( activos)

8-(3-carboxil-1-metilpropilamino)-6-metoxiquinolina5-hidroxiprimaquina5-hidroxi-6-desmetilprimaquinaPrimaquinaAplicaciones

cura radical de Paludismos recidivantes (Ovale y Vivax)

generalmente combinado con Cloroquina, siguiendo 2 objetivos:

erradicar infeccin eritrocitaria posibilidad de que surja resistencia

PrimaquinaEfectos Adversos / Toxicidad

molestias epigstricas/ abdominales leves ( con los alimentos); no Hepatograma

menos comn anemia leve, leucocitosis y cianosis (x MetaHbemia)

poco frecuente granulocitopenia/ agranulocitosis (general x dosis altas); HiperTA; Arritmias; SNC

en pacientes con dficit de G6P DH puede causar HemlisisPrecauciones / Contraindicaciones

realizar estudios de identificacin de dficit de G6P DH

NO dar en pacientes con / con tendencia a la agranulocitosis (AR/ LES activos)

No dar a pacientes que toman frmacos con potenial hemoltico o mielosupresivo

GRACIAS!