antiarrhythmika (block 3, kv 16) 9. 1. 2006 h. porzig pharmakologisches institut
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Antiarrhythmika (Block 3, KV 16)
9. 1. 2006
H. Porzig
Pharmakologisches Institut
Antiarrhythmika Lernziele
Klasseneinteilung und molekulare
Angriffspunkte der Antiarrhythmika
Pharmakokinetik
Unerwünschte Wirkungen, Pharmaka als Auslöser von Arrhythmien
Klinische Anwendungen
Häufigkeit des Auftretens von Arrythmien
Arrhythmien können auftreten bei
bis zu 25 % aller Patienten die mit Digitalisglykosiden behandelt werden
bis zu 50 % aller Patienten, die eine Narkose erhalten
über 80 % aller Patienten mit Myokardinfarkt
Mechanismen, die pathologischen Störungen des Herzrhythmus zugrunde liegen können
Re-entry (‚Kreisende Erregung’)
Abnorme Schrittmacheraktivität
AV- Block
Verzögerte Nachdepolarisation (e.g. Digitalisintoxikation)
‚Long QT Syndrome’ (frühe Nachdepolarisation)
Allgemein : Arrhythmien liegen immer Störungen der Impulsbildung und/oder Impulsfortleitung zu Grunde, die sich alle auf genetisch bedingte oder erworbene Funktionsstörungen spannungsabhängiger Ionenkanäle zurückführen lassen.
Mit dem myokardialen Aktionspotential assoziierte Ionenströme
Extrazelluläre Kaliumkon-
zentration (Ke)
Intrazelluläre Kaliumkon-
zentration (Ki)
Rel. Kalium-permeabilität
(Pk)
Kaliumgleichge-wichtspotential
(EK, mV)
Membran-potential (EM, mV)
normale Myokardzelle Niedrig (2.5 mM) Normal (4.0 mM) Hoch (10 mM)
150 150 150
75 100 300
-108 -96 -72
-94 -88 -71
Schrittmacherzelle Niedrig Normal hoch
150 150 150
15 20 60
-108 -96 -72
-67 -69 -66
Wirkung von Ke auf Kaliumpermeabilität und
Membranpotential von Herzzellen
Hyperkaliämie ist assoziiert mit
Hypokaliämie ist assoziiert mit
Verkürzter AP-Dauer
Verlangsamter Leitungsgeschwindigkeit
Abnahme der Schrittmacherfrequenz
Hemmung der Arrhythmogenese
Verlängerter AP-Dauer
Erhöhte Schrittmacherfrequenz
Zunahme der Arrhythmogenese
K la s s e IA A
K la s s e IIIund Ia
A A
-A g o nis te n
K la sse IVA A
S c hrittm a c he rpo te ntia l(P ha s e 4 )
S c hne lle D e po la ris a tio n(P ha s e 0 )
P la te a u(P ha s e 2 )
R e po la ris a tio n(P ha s e 3 )
K la s s e II
Angriffspunkte für Antiarrhythmika
Molekulare Struktur von K+-, Na+- und Ca2+-Kanälen
Pharmaka mit Wirkung auf
Na+- Kanäle Ca2+-Kanäle K+-Kanäle (meist kombiniert mit
anderen Wirkungen)
Lidocain Katecholamine Amiodaron
Chinidin Verapamil Sotalol
(Propranolol) Diltiazem Adenosin
(Phenytoin)
Aktivierungszyklus eines spannungsabhängigen Na+ (Ca2+) Kanals
R O
I
IP
O PR P
S p an n u n g s ab h ä n g ig e Ä n d eru n g d er Zu s tan d s formu n d d er P h arm ak on affin itä t v on N a+- u n d C a2 +-K an ä len
k 1 k 2
k 3
l ei ten d
R = ru hen dO = offenI = in a k ti v i ert ('refra k tä r')P = P ha rm a k onk 1 -3 = P ha rm a k on -B in d u n g sk on sta n ten
‚Use-dependence‘ der Wirkung von Na+-Kanal Blockern
Antiar-rhythmikum
Na
Kanäle
K
Kanäle
Ca
Kanäle
Beta-
Rezeptoren
Adenosin-
rezeptoren
Muskarin-rezeptoren
Na/K
ATPase
Chinidin
Lidocain
Mexiletin
Amiodaron
Sotalol
Verapamil
Propranolol
Adenosin
Atropin
Digoxin
Einteilung der Antiarrhythmika nach ihrem Angriffsort
Wirkung von Antiarrhythmika der Klasse I
Wirkung von Antiarrhythmika der Klasse III
EKG mit Torsades de pointes
Entwicklung von frühen Nachdepolarisationen
Pharmaka-induzierte ‚long QT’
Symptomatik
Substanzgruppe Beispiele
Antiarrhythmika
Klasse Ia:Chinidin Klasse III: Sotalol
Antibiotika
Erythromycin Ketoconazol
Antihistaminika
Terfenadin
Antidepressiva Antipsychotika
Imipramin
Haloperidol
Anticholinergika
Organophosphate
Membranwirkungen antiarrhytmisch wirkender Substanzen
Klasse I
Blockade von Na+-Kanälen
Klasse II
Sympatholytische Wirkung
Klasse III
Verlängerung der Refraktärphase
Klasse IV
Blockade von Ca2+-Kanälen
Wirkung auf Schrittmacher-aktivität
Pharmakon Normale Zellen
Depol. Zellen
Normale Zellen
Depol. Zellen
Adenosin
0
0
+
0
0
0
0
Amiodaron
+
+++
+
+
Chinidin
+
++
+
0
Lidocain
(Mexiletin)
0
+++
0
0
Propranolol
0
+
+++
0
Sotalol
0
0
++
0
Verapamil
0
+
+
0
+++
Nebenwirkungen gebräuchlicher Antiarrhythmika
Pharmakon Extrakardiale UAW Kardiale UAW
Adenosin Gesichtsrötung, Atemnot, Kopfschmerz, Hypotension Arrhythmien
Amiodaron Gewebeablagerung (Hornhauttrübungen),Photodermatitis Schilddrüsenfunktionsstörung, Parästhesien, Tremor, Ataxie,
Verstopfung, Leberzellnekrose, Lungenfibrose
Bradykardie, Leitungsblock
Chinidin Gastrointestinal, Cinchoismus, Hypotension, Thrombocytopenie, Agranulocytose, Allerg. Reaktionen, Zunahme Digitalisblutspiegel
antimusk.
Arrhythmien (TdP)
Diltiazem Hypotension wie Verapamil
Lidocain (Mexiletin)
Schwindel, Ataxie, Paraesthesien, Tremor, Krampfanfall Arrhythmien (rel. selten)
Propranolol Bronchospasmus, Sedation, Hypoglykämie neg. inotrop
Sotalol wie Propranolol neg. inotrop, TdP
Verapamil Verstopfung, prätibiale Ödeme, Hypotension neg. inotrop, Leitungsblock
Therapeutische Anwendung und Halbwertszeit von Antiarrhythmika
Nützlich bei Arrhythmien
Pharmakon Supra-ventrikulär
Ventrikulär
Halbwertszeit
Adenosin ++++ ? <10 sec
Amiodaron +++ +++ (Weeks)
Chinidin + +++ 6 h
Diltiazem +++ - 4-8 h
Lidocain - +++ 1-2 h
Mexiletin - +++ 12
Propranolol + + 8 h
Sotalol +++ +++ 7 h
Verapamil +++ - 7 h
Nichtpharmakologische Therapie kardialer Arrhythmien
Zerstörung arrhythmogener Herde mit intrakardialen Kathedern
Herzchirurgische Massnahmen
Implantierbare Defibrillatoren
Herzschrittmacher
Zusammenfassung Antiarrhythmika Antiarrhthmika kommen vor allem bei tachykarden kardialen Rhythmusstörungen zum Einsatz,
die zu einer bedeutsamen Symptomatik führen (z.B. signifikante Einschränkung der Kreislaufleistung).
Die in der antiarrhythmischen Therapie verwendeten Pharmaka werden nach mechanistischen
und/oder phänomenologischen Kriterien in 4 Klassen eingeteilt (Na+-Kanal Blocker, Beta-Blocker, Substanzen mit Wirkung auf die Refraktärperiode, Ca2+-Kanal Blocker). Daneben sind Pharmaka mit Wirkungen auf die K- Leitfähigkeit von Bedeutung.
Die meisten Substanzen können nur kurzfristig eingesetzt werden und eignen sich nicht für die
Dauertherapie oder Prophylaxe von Rhythmusstörungen (wichtige Ausnahme: Amiodaron). Alle Antiarrhythmika haben sowohl kardiale wie extrakardiale Nebenwirkungen. Besonders
ungünstig sind negativ inotrope Wirkungen, Überleitungsstörungen, Blutdruckabfall und Induktion eines ‚long QT’ Syndroms.
Neben der medikamentösen Therapie werden zunehmend interventionelle Therapien eingesetzt,
die als einzige auch kurativ wirksam sein können.