antibiotico_generalidades.pdf

Revista IntegracinISSN: [email protected] Industrial de SantanderColombia

Romero L., Jhoana P.; Ibargen Mondragn, EduardoSobre la resistencia bacteriana hacia antibiticos de accin bactericida y bacteriosttica

Revista Integracin, vol. 32, nm. 1, enero-junio, 2014, pp. 101-116Universidad Industrial de Santander

Bucaramanga, Colombia

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=327031216008

Cmo citar el artculo

Nmero completo

Ms informacin del artculo

Pgina de la revista en redalyc.org

Sistema de Informacin CientficaRed de Revistas Cientficas de Amrica Latina, el Caribe, Espaa y Portugal

Proyecto acadmico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

Revista Integracin

Escuela de Matemticas

Universidad Industrial de Santander

Vol. 32, No. 1, 2014, pg. 101116

Sobre la resistencia bacteriana hacia

antibiticos de accin bactericida y

bacteriosttica

Jhoana P. Romero L. a, , Eduardo Ibargen Mondragn b

a Universidad de Antioquia, Instituto de Matemticas, Medelln, Colombia.

b Universidad de Nario, Departamento de Matemticas y Estadstica, Pasto, Colombia.

Resumen. En este artculo se formula un modelo matemtico simple que descri-be la interaccin entre bacterias sensibles y resistentes a mltiples antibiticosde accin bactericida y bacteriosttica de forma simultnea, en el supuestode que la adquisicin de resistencia bacteriana se da a travs de mutacionesespontneas y adquiridas por la exposicin a diferentes antibiticos. El anlisiscualitativo revela la existencia de un equilibrio libre de bacterias, un equili-brio solo con bacterias resistentes y un equilibrio endmico donde coexistenambas poblaciones de bacterias.Palabras claves: Soluciones de equilibrio, resistencia bacteriana, antibiticos.MSC2010: 34D23, 93D20, 65L05.

On bacterial resistance to bactericidal and

bacteriostatic antibiotics

Abstract. In this work we formulate a simple mathematical model that de-scribes the population dynamics of bacteria exposed simultaneously to mul-tiple bactericidal and bacteriostatic antibiotics, assuming that resistance isacquired through mutations due to antibiotic exposure. Qualitative analysisreveals the existence of a free-bacteria equilibrium, resistant-bacteria equilib-rium and an endemic equilibrium where both bacteria coexist.Keywords: Equilibrium solutions, bacterial resistance, antibiotics.

0Autor para correspondencia: E-mail: [email protected]: 20 de enero de 2014, Aceptado: 26 de marzo de 2014.Para citar este artculo: J. Romero, E. Ibargen, Sobre la resistencia bacteriana hacia antibiticos de accinbactericida y bacteriosttica, Rev. Integr. Temas Mat. 32 (2014), no. 1, 101116.

101

102 J. Romero & E. Ibargen

otro?; es decir, conduce la adquisicin de resistencia bacteriana a la creacin de nuevosantibiticos, o viceversa? Se puede pensar, en un principio, que un factor determinantepara la propagacin de la resistencia bacteriana es el mal manejo que los pacientes hacendel tratamiento antibitico; pero una posible explicacin desde el punto de vista mole-cular puede ser el hecho de que ellas contienen en su estructura complejas agrupacionesde genes ligadas a la resistencia a un tipo especfico de antibitico, y la interaccin entreestas agrupaciones de genes ocasiona tambin la aparicin de resistencia a otros antibiti-cos [12]. Dado que las bacterias poseen la capacidad de asociarse de tal manera que cadaagrupacin de ellas contenga en comn genes mutantes que convierten a la bacteria enresistente a aquellos antibiticos a los cuales ha sido sometida, y que dicha resistenciapuede diseminarse entre poblaciones de bacterias, no necesariamente de la misma es-pecie, se espera que en muy poco tiempo los nuevos medicamentos dejen de ser eficacesen el tratamiento de las enfermedades producidas por ellas. Otro problema importantey de actualidad es la acumulacin de determinantes de resistencia en una misma cepabacteriana; adems, como algunos genes cromosmicos de resistencia a antibiticos setransfieren a los plsmidos para facilitar su diseminacin, se dificulta el tratamiento deinfecciones causadas por este tipo de bacterias. Los mecanismos de resistencia bacterianahasta el momento no se han contrarrestado totalmente, y para contener la progresinde la resistencia, o al menos retardarla, se deben introducir nuevos antibiticos que ob-vien los mecanismos de resistencia ya conocidos; sin embargo, no se puede afirmar queen el futuro cercano se produzcan antibiticos ms eficaces [23]. En trminos generales,la infeccin bacteriana es un proceso complejo en el que tiene un papel importante noslo la bacteria infecciosa, sino tambin el husped. De hecho, parte importante de losproblemas derivados de la infeccin se deben a la respuesta del husped a la misma [17].

Lo anterior pone en evidencia la necesidad de una colaboracin estrecha entre la industriafarmacutica que investiga en antibiticos y las diferentes reas del conocimiento quepueden aportar en el entendimiento de diferentes aspectos de la resistencia bacteriana.En particular desde la biomatemtica se puede aportar a la solucin del problema. Dehecho, los modelos matemticos han sido utilizados para simular la propagacin de lasbacterias resistentes a los antibiticos (Romero et al., [22]; Bonten et al., [4]; Ibargen yEsteva, [15]), para identificar los factores responsables de la prevalencia de la resistenciabacteriana (Austin y Anderson, [2]), para examinar el comportamiento de las bacteriasante el uso de diferentes tratamientos con antibiticos (Alavez et al., [1]; DAgata et al.,[9]; Bonhoeffer et al., [3]; Sun et al., [24]; Bootsma et al., [5]), para optimizar el usode antibiticos (Massad et al., [19]), para ayudar a disear medidas de control eficaces(Bonten et al., [4]), para modelar la adquisicin de resistencia desde fuentes externas(Hellweger et al., [14]), e inclusive se han combinado modelos matemticos con mtodosestadsticos (Gelder et al., [11]).

En el presente modelo se considera la interaccin de bacterias sensibles y resistentes an antibiticos de accin bactericida y m de accin bacteriosttica, que la adquisicin deresistencia es causada por mutaciones naturales y adquiridas, y adems que la respuestainmune del husped contribuye a la eliminacin de ambas poblaciones de bacterias.

Cabe resaltar que los mecanismos de adquisicin de resistencia, as como la respuestainmune del husped, son modelados va paramtrica.

[Revista Integracin

Sobre la resistencia bacteriana hacia antibiticos de accin bactericida y bacteriosttica 103

2. Formulacin del modelo

En el siguiente modelo se supone que un paciente infectado recibe tratamiento con n an-tibiticos de accin bactericida y m de accin bacteriosttica simultneamente. Se repre-sentan por S(t) y R(t) las poblaciones de bacterias sensibles y resistentes al tratamientocon antibiticos en el tiempo t, respectivamente, y por Ai(t) y Bj(t), con i = 1, . . . , n yj = 1, . . . ,m, las concentraciones de antibiticos de accin bactericida y bacteriostticaen el tiempo t, respectivamente.

Con el propsito de modelar el proceso de competencia entre la poblacin bacterianase supone que las bacterias sensibles presentan crecimiento logstico con capacidad decarga constante K (interpretada como el mximo nmero de bacterias que el pacienteinfectado puede soportar en su organismo), con tasa de reproduccin . Las mutacionesespecficas que ocasionan resistencia a los antibiticos tienen frecuentemente un costobiolgico inherente f , el cual puede ser manifestado a travs de la disminucin de lacapacidad reproductiva o competitiva de la bacteria [1]. En este modelo se interpretardicho costo como la disminucin de la tasa de reproduccin de bacterias resistentes, ypor lo tanto, la tasa de reproduccin de bacterias resistentes ser igual a 1 = f, con0 < f < 1.

La presin selectiva en las bacterias sensibles genera resistencia natural a los antibiti-cos, expresada por qnatS, donde qnat representa una tasa de mutacin natural asociadaa barreras de permeabilidad. Durante el tratamiento, el contacto de las bacterias sen-sibles con el i-simo antibitico de accin bactericida estimula el aumento de bacteriasresistentes debido a las mutaciones; esta situacin se describe mediante el trmino qiAiS,donde qi representa la tasa de mutacin, mientras que una porcin de bacterias sensiblesiAiS, i = 1, 2, . . . , n, es eliminada. Similarmente, los antibiticos de accin bacteriostti-ca producen resistencia a una porcin de bacterias sensibles, mediante el trmino pjBjS,j = 1, 2, . . . ,m.

Finalmente las poblaciones de bacterias sensibles y resistentes son eliminadas por elsistema inmune del husped a una tasa per cpita , y tienen una tasas de muertenatural s y r con r > s, respectivamente.

Para modelar la disolucin del medicamento se usa el modelo de capas de difusin [18] enlos dos tipos de antibiticos, el cual establece que la disolucin de la concentracin del i-simo medicamento Ai(t) a travs del tiempo dAi/dt es proporcional a la diferencia entrela tasa de saturacin Ai y la concentracin existente Ai, con i = 1, 2, . . . , n en cualquierinstante t; anlogamente para el j-simo medicamento de accin bacteriosttica.

Bajo las hiptesis anteriores se formula el siguiente sistema no lineal ecuaciones diferen-ciales ordinarias:

dS

dt= S

(1

S + R

K

) qnatS

ni=1

(qi + i)AiS mj=1

pjBjS ( + s)S,

dR

dt= 1R

(1

S + R

K

)+ qnatS +

ni=1

qiAiS +mj=1

pjBjS ( + r)R,

dAi

dt= ki(Ai Ai), i = 1, . . . , n,

dBj

dt= lj(Bj Bj), j = 1, . . . , m. (1)

Vol. 32, No. 1, 2014]


Haciendo el cambio de variables

s =S

K, r =

R

K, ai =

AiAi

y bj =BjBj

, (2)

el sistema (1) se reduce a

ds

dt= s [1 (s+ r)] qnats

n

i=1

(qi + i)ais

m

j=1

pjbjs ( + s)s,

dr

dt= 1r [1 (s+ r)] + qnats+

n

i=1

qiais+

m

j=1

pjbjs ( + r)r,

daidt

= ki(1 ai), i = 1, . . . , n,

dbjdt

= lj(1 bj), j = 1, . . . ,m, (3)

dondeqi = qiAi, i = iAi, y pi = piBi.

La regin de inters biolgico del sistema (3) est definida a travs del siguiente conjunto:

= {x Rn+m+2 : 0 s 1, 0 r 1, 0 s+ r 1, 0 ai 1, 0 bj 1}. (4)

Es importante resaltar que a travs del cambio de variables (2) la regin definida en (4)se transforma en R4+, lo cual garantiza el sentido biolgico de las soluciones admisibles.El siguiente lema asegura que el sistema (3) est bien planteado; es decir, soluciones quecomienzan en permanecen all para todo t 0.

Lema 2.1. El conjunto definido en (4) es positivamente invariante para las solucionesdel sistema (3).

Demostracin. A partir de las dos primeras ecuaciones de (3) se obtiene

d(s+ r)

dt= (s+ 1r) [1 (s+ r)]

n

i=1

iais ( + s)s ( + r)r

(s+ 1r) [1 (s+ r)]

c(s+ r) [1 (s+ r)] , (5)

donde

c =

{, si s+ r 1;1, si s+ r > 1.

En consecuencia, del anlisis cualitativo de la desigualdad (5) se concluye ques(t) + r(t) 1 para todo t 0. Por otro lado, la solucin de la tercera ecuacin de(3) es

ai(t) = 1 + (1 + ai(0))ekit, i = 1, . . . , n,

[Revista Integracin


donde la condicin inicial satisface 0 ai(0) 1, lo cual implica que 0 ai(t) 1.Siguiendo un proceso similar se obtiene que 0 bj(t) 1 para j = 1, . . . ,m. Finalmente,se verifica fcilmente que el campo vectorial definido por (3) sobre no apunta haciael exterior de .

2.1. Soluciones de equilibrio

Los estados de equilibrio del sistema (3) se obtienen al resolver el siguiente sistema deecuaciones algebraicas:

s [1 (s+ r)] qnats

n

i=1

(qi + i)ais

m

j=1

pjbjs ( + s)s = 0,

1r [1 (s+ r)] + qnats+

n

i=1

qiais+

m

j=1

pjbjs ( + r)r = 0,

ki(1 ai) = 0,

lj(1 bj) = 0. (6)

De la tercera y cuarta ecuacin del sistema (6) se tiene que ai = 1 y bj = 1, respectiva-mente. Reemplazando estos valores en las dos primeras ecuaciones se obtiene:

s [1 (s+ r)] qnats

n

i=1

(qi + i)s

m

j=1

pjs ( + s)s = 0,

1r [1 (s+ r)] + qnats+

n

i=1

qis+

m

j=1

pjs ( + r)r = 0, (7)

Factorizando s de la primera ecuacin del sistema (7) se tiene que

[ [1 (s+ r)] qnat

n

i=1

(qi + i)

m

j=1

pj ( + s)]s = 0.

De la ecuacin anterior se tiene que s = 0

[1 (s+ r)] qnat

n

i=1

(qi + i)

m

j=1

pj ( + s) = 0. (8)

A continuacin se determinan las soluciones de equilibrio para las cuales el componentede las bacterias sensibles es cero. Para ello, reemplazando s = 0 en la segunda ecuacindel sistema (7) se obtiene la siguiente ecuacin cuadrtica para r:

1r2 + [1 ( + r)]r = 0. (9)

Las soluciones de la ecuacin (9) vienen dadas por r = 0 y

r =Rr 1

Rr, (10)

Vol. 32, No. 1, 2014]


dondeRr =

1 + r

.

A partir de (10) se establece que Rr > 1 es una condicin necesaria para que r seapositivo. De esta manera, para s = 0 se obtienen las siguientes soluciones de equilibrio:

P0 = (0, 0, 1, . . . , 1) y P1 =0,Rr 1

Rr, 1, . . . , 1

.

Ahora se van a determinar las soluciones de equilibrio para las cuales s = 0. Obsrveseque la ecuacin (8) es equivalente a

s+ r =S0 1

S0, (11)

donde S0 est definido como

S0 =

qnat +n

i=1(qi + i) +m

j=1 pj + + s. (12)

De la ecuacin (11) se establece que una condicin necesaria para que s y r sean positivoses que S0 > 1. Despejando s de la ecuacin (11) se tiene que

s =S0 1

S0 r. (13)

Observemos que s 1; por otro lado, a partir de (13) se establece que una condicinsuficiente y necesaria para que s definido en (13) sea positivo es que r < r, donde

r =S0 1

S0. (14)

Reemplazando s definido en (13) en la segunda ecuacin del sistema (7), y despejandor = 0 se obtiene

r =(qnat +

ni=1(qi + i) +

mj=1 pj)(S0 1)

S0(n

i=1(qi + i) +m

j=1 pj + + r)Rr( + r). (15)

Por otro lado, reemplazando r definido en (15) en la ecuacin (13) se obtiene

s =S0 1

S0

qnat +

ni=1(qi + i) +

mj=1 pj

(S0 1)

S0

ni=1(qi + i) +

mj=1 pj + + r

Rr( + r)

=S0 1

S0

1qnat +

ni=1(qi + i) +

mj=1 pjn

i=1(qi + i) +m

j=1 pj + + r (Rr/S0)( + r)

=S0 1

S0

( + r)

1 Rr

S0

qnat +n

j=1(qi + i) +m

j=1 pj + ( + r)1 Rr

S0

. (16)

[Revista Integracin


Finalmente se determinarn las condiciones para las cuales s y r satisfacen las condicionesde . En primer lugar, de (15) se observa que r > 0 cuando

S0 > + r

qnat +n

i=1(qi + i) +m

j=1(pj) + + rRr. (17)

Por otro lado, reemplazando r definido en (15) en la desigualdad (14) se verifica que

S0 > Rr. (18)

A partir de (17) y (18) se concluye que una condicion necesaria para la existencia desoluciones de equilibrio no triviales est dada por (18). Adems de (11) y (14) se verificaque r < 1 y que

s+ r =S0 1

S0= 1

1

S0 1. (19)

Los resultados anteriores sobre existencia de soluciones de equilibrio del sistema (3) seresumen en la siguiente proposicin.

Proposicin 2.1. El sistema (3) siempre tiene el equilibrio trivial P0 = (0, 0, 1, . . . , 1). Si

Rr > 1, adems de P0 existe un equilibrio P1 =0, Rr1

Rr, 1, . . . , 1

. Si S0 > 1 y S0 > Rr,

adems de P0 y P1 existe un tercer equilibrio P2 = (s, r, 1, . . . , 1), donde s y r se definenen (16) y (15), respectivamente.

2.2. Anlisis de estabilidad local de las soluciones de equilibrio

En esta seccin se analiza la estabilidad asinttica local de las soluciones de equilibrio delsistema (1). Se empieza con el estudio de la estabilidad local de la solucin de equilibriotrivial P0 = (0, 0, 1, . . . , 1) en la regin , a travs de la linealizacin del sistema (1)alrededor de una solucin de equilibrio P , la cual est dada por X = J(P )X, dondeX = (s, r, a1, . . . , an, b1, . . . , bm)

T y la matriz jacobiana J evaluada en P es

J(P ) =

j11(P ) s j13(P ) j1(n+2)(P ) p1s pmsj21(P ) j22(P ) q1s qns p1s pms

0 0 k1 0 0 0...

......

. . ....

... ...

0 0 0 kn 0 0 00 0 0 0 l1 0 0...

......

......

. . ....

0 0 0 0 0 0 lm

m+n+2

,

(20)

Vol. 32, No. 1, 2014]


donde

j11(P ) = [1 (2s+ r)]

qnat +n

i=1

(qi + i)ai +

m

j=1

pjbj + + s

,

j1(i+2)(P ) = (qi + i)s para i = 1, . . . , n,

j21(P ) = 1r + qnat +

n

i=1

qiai +

m

j=1

pjbj,

j22(P ) = 1 [1 (s+ 2r)] ( + r).

Obsrvese que los valores propios de J(P ) estn dados por k1, . . . ,kn, l1, . . . ,lm,y los valores propios de la matriz

J22(P ) =

j11(P ) sj21(P ) j22(P )

. (21)

En consecuencia, para determinar la estabilidad de los equilibrios P0, P1 y P2 se utilizarJ22(P ) definido en (21).

Evaluando J22 en P0 = (0, 0, 1, . . . , 1) se obtiene

J22(P0) =

j11(P0) 0j21(P0) j22(P0)

,

donde

j11(P0) =

qnat +n

i=1

(qi + i) +m

j=1

pj + + s

(S0 1),

j21(P0) = qnat +n

i=1

qi +m

j=1

pj ,

j22(P0) = ( + r)(Rr 1).

Dado que j11(P0) y j22(P0) son negativos cuando S0 < 1 y Rr < 1, respectivamente, en-tonces P0 es localmente asintticamente estable. Este resultado se resume en la siguienteproposicin.

Proposicin 2.2. Si S0 < 1 y Rr < 1, la solucin de equilibrio trivial E0 es localmenteasintticamente estable en . Si S0 > 1 o Rr > 1, E0 es inestable.

Para Rr > 1 aparece el equilibrio P1 =0, Rr1

Rr, 1, . . . , 1

en ; en este caso se tiene

J22(P1) =

j11(P1) 0j21(P1) j22(P1)

,

[Revista Integracin


donde

j11(P1) =

qnat +n

i=1

(qi + i) +

m

j=1

pj + + s

S0Rr 1

,

j21(P1) = 1

Rr 1

Rr

+ qnat +

n

i=1

qi +

m

j=1

pj ,

j22(P1) = ( + r)(1Rr).

Los valores propios de la matriz J22(P1) estn dados por j11(P1) y j22(P1), lo cual implicael resultado resumido en la siguiente proposicin.

Proposicin 2.3. Si Rr > 1 y S0 < Rr, la solucin de equilibrio P1 es localmenteasintticamente estable en .

Finalmente, J22 evaluado en P2 est dado por

J22(P ) =

j11(P2) sj21(P2) j22(P2)

.

A partir de (8) se sigue que

j11(P2) = [1 (2s+ r)]

qnat +n

i=1

(qi + i) +

m

j=1

pj + + s

= s,

y de la segunda ecuacin de (7) se sigue

j22(P2) = 1 [1 (s+ 2r)] ( + r)

=

1r +

qnat +n

i=1

qi +m

j=1

pj

sr

.

Dado que

Traza(J22(P2)) =

s+ 1r +

qnat +n

i=1

qi +

m

j=1

pj

sr

< 0

y

det(J22(P2)) = j11(P2)j22(P2) + sj21(P2)

= s

qnat +n

i=1

qi +

m

j=1

pj

1 +

s

r

> 0,

los valores propios de J22(P2) tienen parte real negativa. El resultado anterior se resumeen la siguiente proposicin.

Proposicin 2.4. Bajo sus condiciones de existencia, la solucin de equilibrio P2 eslocalmente asintticamente estable en . Si S0 < 1 o S0 < Rr, P2 es inestable.

Vol. 32, No. 1, 2014]


2.3. Anlisis de estabilidad global de las soluciones de equilibrio

En esta seccin se prueba la estabilidad asinttica global de las soluciones de equilibrioen . Obsrvese que las ltimas n + m ecuaciones del sistema (3) son desacopladasy sus nicas soluciones de equilibrio son ai = 1 para i = 1, . . . , n y bj = 1 paraj = 1, . . . ,m. Reemplazando estos valores en las dos primeras ecuaciones de (3) se ob-tiene un sistema planar asintticamente equivalente [7] en la regin = {(s, r) R2 :0 s 1, 0 r 1, 0 s+ r 1}, dado por

ds

dt= s [1 (s+ r)] qnats

n

i=1

(qi + i)s

m

j=1

pjs ( + s)s,

dr

dt= 1r [1 (s+ r)] + qnats+

n

i=1

qis+

m

j=1

pjs ( + r)r. (22)

La estabilidad global de las soluciones de equilibrio de (22) pueden ser probadas usan-do dos resultados fundamentales de sistemas planares: el Criterio de Dulac y el Teo-rema de Poincar-Bendixon (ver [21]). El criterio de Dulac afirma que si existe unafuncin (s, r) real y continuamente diferenciable tal que [(s, r)X(s, r)], dondeX(s, r) = (f1(s, r), f2(s, r)) es el lado derecho del sistema (22), entonces no existenrbitas peridicas contenidas enteramente en . Sea

(s, r) =1

srpara s > 0 y r > 0;

entonces

[(s, r)X(s, r)] =(f1)

s+

(f2)

r

=

s

{s [1 (s+ r)] qnats

ni=1

(qi + i)sm

j=1pjs ( + s)s

sr

}

+

r

{1r [1 (s+ r)] + qnats+

ni=1

qis+m

j=1pjs ( + r)r

sr

}

=1

r

s

{ [1 (s+ r)] qnat

ni=1

(qi + i)

mj=1

pj ( + s)

}

+1

s

r

{1r [1 (s+ r)] +

(qnat +

ni=1

qi +mj=1

pj

)s

r ( + r)

}

=

(

r+

1s

+qnat +

ni=1

qi +m

j=1pj

r2

)< 0, para todo s > 0 y r > 0.

Lo anterior implica que el sistema (22) no posee rbitas peridicas en . Por otro lado,el Teorema de Poincar-Bendixon establece que un conjunto omega lmite (p) es unpunto crtico del sistema (22) o una rbita peridica. Dado que este sistema no poseerbitas cerradas, entonces (p) es un punto crtico. A partir del anlisis de estabilidadlocal para las soluciones de equilibrio, se verifica que P0 es la nica solucin de equilibriolocalmente asintticamente estable cuando S0 < 1 y Rr < 1, lo cual implica que P0

[Revista Integracin


pertenece a un conjunto omega lmite, y por lo tanto P0 es globalmente asintticamenteestable cuando S0 < 1 y Rr < 1. Argumentando de manera similar se prueba que P1 yP2 son globalmente asintticamente estables bajo las mismas condiciones de estabilidadlocal. Este resultado se resume en la siguiente proposicin.

Proposicin 2.5. Las soluciones de equilibrio del sistema (3) satisfacen:

1. Si S0 < 1 y Rr < 1, entonces la solucin de equilibrio trivial P0 es asintticamenteestable globalmente.

2. Si S0 < Rr y Rr > 1, entonces la solucin de equilibrio P1 es asintticamenteestable globalmente.

3. Si S0 > Rr y S0 > 1, entonces la solucin de equilibrio P2 es asintticamenteestable globalmente.

La siguiente tabla resume el comportamiento dinmico del sistema (3).

Equilibrio Existencia Estabilidad

P0 Siempre existe Rr < 1 y S0 < 1

P1 Rr > 1 S0 < Rr

P2 S0 > Rr y S0 > 1 S0 > Rr y S0 > 1

Tabla 1. Condiciones de existencia y estabilidad de los estados de equilibrio del sistema (3).

3. Soluciones numricas

En esta seccin se presentan grficas de simulaciones numricas realizadas con datos dela Tuberculosis (TB). La TB es una enfermedad infecciosa cuyo agente etiolgico es elMicobacterium tuberculosis (Mtb). En 2012 fue considerada por la Organizacin Mun-dial de la Salud (OMS), sobre el SIDA, como la enfermedad infecciosa ms peligrosa [26].El tratamiento para la TB debe incluir diversos frmacos asociados, ya que las muta-ciones cromosmicas espontneas pueden dar lugar a resistencia hacia los medicamentos.El fenotipo multirresistente se debe a la adquisicin secuencial de mutaciones [8]. Lasmicobacterias son naturalmente resistentes a muchos agentes antibacterianos. Entre losregmenes de tratamiento recomendados por la OMS se encuentra el tratamiento es-tablecido por los antibiticos de accin bactericida: isoniazida (INH), rifampicina (RIF)y pirazinamida (PZA) los primeros dos meses; despus, INH y el antibitico de accinbacteriosttica etambutol (ETB), hasta completar seis meses de tratamiento [8].

En las simulaciones numricas se supone que el invididuo no tiene bacterias resistentesal inicio del tratamiento. Las Figuras 1 y 2 ilustran el crecimiento de la densidad pobla-cional de micobacterias sensibles y resistentes al tratamiento. Las grficas de la Figura 1fueron realizadas con los datos de la Tabla 2; en este caso Rr = 1,54, S0 = 0,21 yS0 < Rr, lo cual implica progresin bacteriana pero solo con bacterias resistentes. En la

Vol. 32, No. 1, 2014]


Parmetro Descripcin Valor Referencia

tasa de crec. de Mtb sensible 0.8/da [13]

1 tasa de crec. de Mtb resistente 0.48/da [1]

f costo relarivo (fitnes) 0.6 [1]

qnat mutaciones naturales 107 [15]

q1 tasa de mut. de Isoniacida (INH) 106 mut/gen [8]

q2 tasa de mut. de Rifampicina (RIF) 108 mut/gen [8]

q3 tasa de mut. de Pirazinamida (PZA) 103 mut/gen [16]

p1 tasa de mut. de Etambutol (ETB) 106 mut/gen [16]

1 tasa de elim. de Mtb sen. debido a INH 0,0039/da [27]

2 tasa de elim. de Mtb sen. debido a RIF 0,00375/da [10]

3 tasa de elim. de Mtb sen. debido a PZA 0,0001625/da [1]

tasa de elim. de Mtb por resp. inm. 0,3/da [6]

s tasa de muerte nat. de Mtb sen. 0,012/da [27]

r tasa de muerte nat. de Mtb rest. 0,012/da [20]

k1 constante de prop. de INH 0,48 Est. [25]

k2 constante de prop. de RIF 0,96 Est. [25]

k3 constante de prop. de PZA 3,2 Est. [25]

l1 constante de prop. de ETB 0,088 Est. [25]

A1 tasa de saturacin de INH 300 mg/kg/dia [25]

A2 tasa de saturacin de RIF 600 mg/kg/dia [25]

A3 tasa de saturacin de PZA 2000 mg/kg/dia [25]

B1 tasa de saturacin de ETB 55 mg/kg/dia [25]

Tabla 2. Las constantes de difusin de los antibitico se estimaron utilizando la formula k = DA/V ,donde D es el coeficiente de difusin de la sustancia, es la capa lmite efectiva de difusin del espesoradyacente a la superficie de disolucin, A es el rea superficial especfica y V es el volumen del medio dedisolucin. Estos parmetros se obtuvieron del Vademecum [25].

Conclusiones

En este artculo se formula un modelo matemtico simple sobre resistencia bacterianahacia antibiticos, tanto de accin bactericida como bacteriosttica, considerando loscambios especficos en la secuencia del ADN bacteriano (mutaciones naturales y espon-tneas) como los nicos mecanismos de adquisicin de la resistencia bacteriana, con elfin de evaluar la eficacia de los tratamientos con antibiticos y el sistema inmune conrespeto a los mecanismos anteriores. Los resultados del modelo sugieren en trminos delos parmetros S0 y Rr los siguientes escenarios:

Vol. 32, No. 1, 2014]


Cuando S0 < 1 y Rr < 1, la progresin bacteriana es controlada y eliminada.

Cuando Rr > 1 y S0 < Rr, la progresin bacteriana se presenta nicamente concepas resistentes.

Cuando S0 > 1 y S0 > Rr, la progresin bacteriana se presenta tanto con cepassensibles como resistentes.

El parmetro S0 se interpreta como el nmero de bacterias generadas por la fraccinde bacterias sensibles que sobreviven a la respuesta inmune, a la accin de los antibiti-cosos y al efecto de las mutaciones. Anlogamente, Rr representa el nmero de bacteriasgeneradas por la fraccin de bacterias resistentes que sobreviven sistema inmune.

En la seccin 5 se realizaron simulaciones numricas con dos tratamientos distintos parala Tuberculosis multirresistente. Aunque la dnmica en ambos tratamientos es similar,las Figuras 1 y 2 muestran una leve ventaja del tratamiento que combina antibiticosbactericidas y bacteristaticos con respecto al tratamiento que solo considera antibiticosbactericidas.

4. Agradecimientos

Expresamos nuestros agradecimientos a los evaluadores annimos por sus valiosas su-gerencias y comentarios, los cuales contribuyeron a mejorar el artculo. J. Romeroagradece a la Direccin de Regionalizacin de la Universidad de Antioquia, en espe-cial a su Seccional en Bajo Cauca; E. Ibargen agradece el apoyo del proyecto aprobadopor la VIPRI-UDENAR bajo el Acuerdo No 121 del 27 de agosto de 2012.

Referencias

[1] Alavez J., Avenda R., Esteva L., Fuente J., Garcia G. and Gmez G., Withinhostpopulation dynamics of antibiotic-resistant M. tuberculosis, Math. Med. Biol. 24(2006), 3556.

[2] Austin D. and Anderson R., Studies of antibiotic resistance within the patient,hospitals and the community using simple mathematical models, Phil. Trans. R.Soc. Lond. B. 354 (1999), 721738.

[3] Bonhoeffer S., Lipsitch M. and Levin B.R., Evaluating treatment protocols to pre-vent antibiotic resistance, Proc. Natl. Acad. Sci. 94 (1997), 1106.

[4] Bonten M., Austin J., Daren J. and Lipsitch M., Understanding the spread ofantibiotic resistant pathogens in hospitals: mathematical models as tools for control,Math. Med. Biol. 24 (2007), 3556.

[5] Bootsma M.C.J., Van Der Horrst M.A., Guryeva T., Ter Kuile B. and DiekmannO., Modeling non-inherited antibiotic resistance, Bull. Math. Biol. 74 (2012), 16911705.

[Revista Integracin


[6] Carvalho R.V., Kleijn J., Meijer A.H. and Verbeek F.J., Modeling innate immuneresponse to early mycobacterium infection, Comput. Math. Methods Med. 12 (2012),112.

[7] Castillo-Chvez C. and Thieme T., Asymptotically autonomous epidemic models,mathematical population dynamics: Analysis of Heterogeneity,Theory of Epidemics1 (1995), 3350.

[8] Coll P., Frmacos con actividad frente a mycobacterium tuberculosis, Enferm.Infecc. Microbiol. Clin. 27 (2009), 474480.

[9] DAgata E., Magal P., Olivier D., Ruan S. and Webb G.F., Modeling antibioticresistance in hospitals: the impact of minimizing treatment duration, J. Theoret.Biol. 249 (2007), 487499.

[10] Dye Ch. and Espinal M.A., Will tuberculosis become resistant to all antibiotics?,Proc. R. Soc. Lond. B. 268 (2001), 4552.

[11] Gelder L., Ponciano J.M., Abdo Z., Paul J., Larry J.F. and Eva M.T., Combiningmathematical models and statistical methods to understand and predict the dy-namics of antibiotic-sensitive mutants in a population of resistant bacteria duringexperimental evolution, Genet. 168 (2004), 11311144.

[12] Guilfoile P.G., Deadly Diseases and Epidemics: Antibiotic-Resistant Bacteria,Chelsea House Publishers, London, 2007.

[13] Gumbo T., Louie A., Deziel M.R., Parsons L.M., Salfinger M. and Drusano G.L.,Selection of a moxifloxacin dose that suppresses drug resistance in Mycobacteriumtuberculosis, by use of an in vitro pharmacodynamic infection model and mathe-matical modeling, J. Infectious Diseases, 190 (2004), 16421651.

[14] Hellweger F., Ruan X. and Snchez S., A Simple Model of Tetracycline AntibioticResistance in the Aquatic Environment (with Application to the Poudre River),Int. J. Environ. Res. 8 (2011), 480497.

[15] Ibargen-Mondragn E. and Esteva L., On the interactions of sensitive and resistantMycobacterium tuberculosis to antibiotics, Math. Biosci., 246 (2013), 8493.

[16] Inggraham J., Wheelis M., Painte P. and Stanier R., Microbiologa, New Jersey, Vol.II, Revert, 1992.

[17] Linares J. and Martnez J., Resistencia a los antimicrobianos y virulencia bacte-riana, Enferm. Infecc. Microbiol. Clin., 23 (2005), 8693.

[18] Macheras P. and Iliadis A., Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, andPharmacodynamics: Homogeneous and Heterogeneous Approaches, Springer, NewYork, 2006.

[19] Massad E., Nascimiento M. and Bezerr F., An optimization model for antibioticuse, Appl. Math. Comput. 201 (2008), 161167.

Vol. 32, No. 1, 2014]


[20] Ozcaglar C., Shabbeer A., Vandenberg S.L., Yener B., Bennett K.P., Zhang Y.,Dhandayuthapani S. and Deretic V., Epidemiological models of Mycobacteriumtuberculosis complex infections, Math. Biosci. 236 (2012), 7796.

[21] Perko L., Differential Equations and Dynamical Systems, Springer-Verla, ed 3, NewYork, 2000.

[22] Romero J., Ibargen E. and Esteva L., Un modelo matemtico sobre bacteriassensibles y resistentes a antibiticos, Mat. Ense. Univ. 20 (2011), 5573.

[23] Solrzano F. and Novales G., Resistencia a bacterias respiratorias y entricas aantibiticos, Revista Salud Pblica, 30 (1998), 481483.

[24] Sun H.R., Lu X. and Ruan S., Qualitative analysis of models with different treat-ment protocols to prevent antibiotic resistance, Math. Biosci. 227 (2010), 5667.

[25] PLM-Colombia, Diccionario de Especialidades Farmacuticas, PLM, ed 39, 2011.www.vademecum.com/co/.

[26] World Health Organization, The evolving threat of antimicrobial resistance. Opcionsfor action, WHO. 2012.

[27] Zhang Y., Dhandayuthapani Y. and Deretic S., Molecular basis for the exquisitesensitivity of Mycobacterium tuberculosis to isoniazid, Proc. Natl. Acad. Sci. 93(1996), 1321213216.

[Revista Integracin

antibiotico_generalidades.pdf

Documents