ANTIBIOTICOS CARBAPENEMICOSLuis Alberto Gutiérrez Martínez

INTRODUCCIÓN• Son antibióticos b-lactámicos sintéticos bicíclicos que poseen un núcleo común llamado

carbapenem. Estos antibióticos derivan de la tienamicina que es producida por el hongo Streptomyces cattleya.

• Su estructura difiere de la de las penicilinas en que el átomo de AZUFRE del anillo de tiazolidina, es externalizado y sustituido por un átomo de CARBONO.

• IMIPENEM (N-Formimidoiltienamicina) 1985• MEROPENEM (Dimetilcarbamoil-pirolidinil) • ERTAPENEM (b-metil carbapenem)• DORIPENEM

La CILASTATINA protege al IMIPENEM del metabolismo frente a la DIHIDROPEPTIDASA-I (DHP-I) RENAL

MECANISMO DE ACCIÓNLos derivados de la tienamicina tienen un mecanismo de acción similar al de las penicilinas al interferir en la ultima fase de la síntesis del peptidoglicano de la pared celular al unirse a una transpeptidasa llamada PBP responsable de la producción de enlaces cruzados entre las cadenas de péptidos confiriendo mayor rigidez a la pared celular,(Efecto Bactericida) tanto de Gram positivas como negativas con mayor efecto en estas ultimas.

Estos antibióticos son altamente estables a la acción de la mayor parte de b-lactamasas como las penicilinasas y cefalosporinasas.

Estos antibióticos tienen una estructura molecular pequeña que les permite ingresar fácilmente al espacio periplásmico de los bacilos Gram negativos, pasando a través de las porinas cual si fuesen nutrientes esenciales. Esta capacidad de ingreso, añadida a la alta fijación a las PBP y la estabilidad frente a las betalactamasas, les confiere su amplio espectro antimicrobiano.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los carbapenémicos se fijan a la mayor parte de las proteínas que ligan penicilinas (PBP). Imipenem tiene mayor afinidad por PBP 1 y 2, meropenem a la PBP 2 y 3 de Pseudomona aeruginosa  y ertapenem a la PBP 2 de Escherichia coli.

SE USAN SOLO EN CUADROS CON GRAN RESISTENCIA BACTERIANA Y/O GRAVES

ESPECTRO ANTIBACTERIANOAntibióticos Beta-Lactamicos de mas amplio espectro.

IMIPENEM/CILASTATINA

El Imipenem resiste hidrolisis de la mayoria de las Beta-Lactamasas excepto de las Metalo-Beta-lactamasas

Útil para el tratamiento empírico y provisional y activo frente m.o. gram + y gram– productores de penicilinasa, anaerobios y P. aeruginosa (Han aparecido cepas resistentes)

MEROPENEM

Actividad antibacteriana similar a la del IMIPENEM.

El meropenem es el antibiótico de elección en las complicaciones infecciosas intraabdominales de la pancreatitis.

ERTAPENEM.

Ya no se usa intrahospitalariamente debido a la amplia resistencia bacteriana que ya existe.

Presenta la ventaja de que se puede administrar una sola vez al día en infecciones adquiridas en la comunidad (neumonías e infecciones intraabdominales).

Se reservan como trata miento empírico en infecciones nosocomiales graves provocadas por organismos multirresistentes

ESPECTRO ANTIBACTERIANO

CONSIDERACIONES En relación a la cobertura de P.aeruginosa.Doripenem >que Meropenem > que Imipenem > que Ertapenem. Doripenem tiene mayor actividad Frente a Pseudomona y Acinetobacter.

El meropenem tiene menor actividad que imipenem frente Bacterias Gram positivas.

RESISTENCIA• Algunas bacterias en especial Pseudomona aeruginosa producen

carbapenemasas que inactivan al imipenem, ertapenem y de menor manera a meropenem.

• La bacterias resistentes a los carbapenémicos son:

Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus y Streptococcus epidermidis resistentes a Oxacilina. Corynebacterium spp, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia y Aeromonas.

• El uso de carbapems puede inducir la producción de b-lactamasas

FARMACOCINETICA• Los carbapenemicos se administran vía IV teniendo buena

penetración en los tejidos y líquidos corporales incluyendo el LCR cuando hay inflamación meníngea.

• Excreción: Renal – El Imipenem es metabolizado por una DHP I que se encuentra en el borde en cepillo de los túbulos proximales renales. Genera un metabolito inactivo nefrotoxico. La unión de Imipenem con Cilastatina evita la formación de este y ademas permite su uso para IVUs.

• El Meropenem no se metaboliza.

• EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL SE DEBE AJUSTAR LAS DOSIS DE ESTOS FARMACOS.

USOS CLINICOSSe recomiendan especialmente en infecciones graves que pongan en peligro la vida del enfermo. Se debe reservar su uso a pacientes en quienes se sospecha sean portadores de infecciones por gérmenes multiresistentes.

• Se recomiendan en :

• Bacteremia: toda infección grave que provoque invasión hematógena por bacterias como en sepsis de foco desconocido, infecciones intrahospitalarias por gérmenes multiresistentes.

• Neumonía: se recomiendan en neumonías comunitarias severas y en neumonía nosocomial asociada al uso de ventilador.

• Infecciones urinarias complicadas: en pielonefritis o abscesos renales causados por bacterias multiresistentes.

• Neutropenia febril: como tratamiento empírico previo a los hallazgos microbiológicos.

• Infecciones intrabdominales: en infecciones polimicrobianas causadas por gérmenes aerobios y anaerobios.

• Osteomielitis: luego de la identificación de gérmenes intrahospitalarios sensibles al carbapenémico.

• Meningitis: causada por patógenos resistentes. precaución con imipenem/cilastatina.

• Infecciones de piel y tejidos blandos graves: causadas por flora polimicrobiana.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

DOSIS IMIPENEM CON FUNCIÓN RENAL NORMAL.

NiñosPediátricos > 3 meses de edad, la dosis recomendada para las infecciones que no sean del sistema nervioso central son de 15-25 mg/kg administradas cada seis horas. La dosis máxima diaria para el tratamiento de las infecciones debidas a organismos susceptibles es de 2,0 g por día, y en el caso de infecciones por organismos moderadamente susceptibles (principalmente algunas cepas de P. aeruginosa ) es de 4,0 g/día. Las dosis más altas (hasta 90 mg/kg/ día en niños mayores) se han utilizado en pacientes con fibrosis quística.Pediátricos < 3 meses de edad (con un peso > 1.500 g), la pauta de dosificación recomendada para las infecciones que no afecten al SNC es la siguiente:

<1 semana de edad: 25 mg / kg cada 12 horas 1-4 semanas de edad: 25 mg / kg cada 8 horas 4 semanas, 3 meses. de edad: 25 mg / kg cada 6 horas.

Las dosis inferiores o iguales a 500 mg deben ser administradas por infusión intravenosa durante 15 a 30 minutos. Las dosis mayores de 500 mg debe ser administradas por infusión intravenosa durante 40 a 60 minutos. El imipenem/cilastatina no se recomienda en pediátricos con infecciones del sistema nervioso central, debido al riesgo de convulsiones.

MEROPENEM

• Perfusión IV durante 15-30 min (o bolo IV de 5 min para dosis ≤ 1 g en adultos, adolescentes y niños con > 50 kg o para dosis 20 mg/kg en niños 3 meses-11 años con ≤ 50 kg).

• Dosis recomendadas:

- Neumonía (incluyendo la adquirida en la comunidad y la nosocomial), infección complicada del tracto urinario, complicada intra-abdominal, complicada de piel y tejidos blandos. • Adultos, adolescentes y niños con > 50 kg: 500 mg ó 1 g/8 h; • niños 3 meses-11 años con ≤ 50 kg: 10 ó 20 mg/kg/8 h.

- Infección intra- y post-parto. • Adultos. y adolescentes: 500 mg ó 1 g/8 h.

- Infección broncopulmonar en fibrosis quística y meningitis bacteriana aguda. • Adultos, adolescentes y niños con > 50 kg: 2 g/8 h.• Niños 3 meses-11 años y con ≤ 50 kg: 40 mg/kg/8 h.

- Pacientes con neutropenia febril que se sospecha por infección bacteriana. • Adultos, adolescentes y niños con > 50 kg: 1 g/8 h; • Niños 3 meses-11 años y con ≤ 50 kg: 20 mg/kg/8 h.

-Infecciones nosocomiales por Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter spp.• Pueden requerir hasta 2 g/8 h en adultos y adolescentes, y hasta 40 mg/kg/8 h en niños.

Niños < 3 meses: seguridad/eficacia no establecidas, datos limitados sugieren 20 mg/kg/8 h.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS• Los carbapenémicos tiene acción sinérgica con los aminoglucósidos,

glucopéptidos y rifampicina.

• No se recomienda la combinación con otros b-lactámicos ya que estos son inductores de b-lactamasas.

• El probenecid puede aumentar los niveles séricos delos carbapenémicos.

CONTRAINDICACIONES

• Pacientes con alergia a carbapenemicos.• Insuficiencia Renal (Ajuste de dosis ó Hemodiálisis)

EFECTOS ADVERSOS• IMIPENEM/CILASTATINA (I/C) – Nauseas, vómitos y diarreas.

• Aumento transitorio de ALT, AST y FA

• Eosinofilia y Neutropenia menos frecuente que con otros Beta-Lactamicos.• Concentraciones plasmáticas elevadas de I/C pueden producir

convulsiones. Efecto adverso menos visto con el Meropenem. • La presencia de trastornos convulsivos se ha reportado con el uso de

imipenem/cilastatina del 1 al 10% de los pacientes, con dosis de 0,5 a 1g IV q6h respectivamente.