antibioticos que inhiben la síntesis proteica. antimicóticos
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Antibióticos que inhiben la Antibióticos que inhiben la síntesis proteica.síntesis proteica.
Antimicóticos. Antimicóticos.
Dr. Nicolás F. VinelliMédico Pediatra
Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde
(ex-Casa Cuna)
3ª Cátedra Farmacología Universidad de Buenos Aires
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...
Que actúan sobre la subunidad 30S del ribosoma:Aminoglicósidos: ej. Estreptomicina, Neomicina, Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, AmikacinaTetraciclinas: ej. Doxiciclina, Tetraciclina
Que actúan sobre la unidad 50S del ribosoma:CloranfenicolMacrólidos: ej. Eritromicina, Azitromicina, ClaritromicinaLincosamidas: ej. Clindamicina
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas...
Aminoglucósidos.Aminoglucósidos.
ESTREPTOMICINAGENTAMICINATOBRAMICINANEOMICINAAMIKACINANETILMICINAKANAMICINA
OrígenesOrígenes1939-1943: Streptomyces griseus
(actinomiceto presente en la tierra) producía una sustancia antimicrobiana.
1944: Estreptomicina (-) proliferación del bacilo TBC, y diversos gram (+) y gram (-)
GeneralidadesContienen aminoazúcares ligados
a un anillo de aminociclitol por enlaces glucosídicos.
Mecanismo de acciónMecanismo de acción
Interfieran con la síntesis proteica (subunidad 30s) de las bacterias sensibles...◦Sin embargo son bactericidas
Bactericida rápido, la lisis bacteriana depende de la concentración.
Mecanismo de acciónMecanismo de acciónPresentan efecto postantibiótico,
cuya duración depende de la concentración: ttos. de una sola dosis diaria.
Difunden por canales acuosos formados por porinas y el transporte depende de energia y de oxígeno.
Mecanismos de Mecanismos de resistenciaresistencia
El más frecuente: disminución de la permeabilidad.
Disminución de afinidad del compuesto por el ribosoma.
Inactivación enzimática.Resistencia natural: bacterias
anaerobias estrictas
Actividad antimicrobianaActividad antimicrobianaGentamicinaTobramicinaKanamicinaNetilmicinaAmikacina
Bacilos garm (-) aerobios
Cocos garm (+):
Estreptomicina o gentamicina: en combinación con un compuesto con actividad contra la pared bacteriana como Penicilina o Vancomicina, presentan acción contra Enterococos y Estreptococos (sinergismo de accion).
AbsorciónAbsorción
Son compuestos muy polares, por lo que no se absorben vía oral.
IM: las concentraciones máximas se observan 30 a 90 min luego de su administración. Disminuye en pacientes en shock.
IV
DistribuciónDistribución
De los aminoglucósidos, sólo la estreptomicina se une a la albúmina, y sólo concentran bien en corteza renal y endolinfa y perilinfa del oido interno = ototoxicidad.
La inflamación aumenta la penetración del antibiótico en pericardio y peritoneo.
Los niveles alcanzados en SNC son subterapéuticos.
Atraviesan barrera placentaria.
EliminaciónEliminación
Se eliminan casi totalmente por filtración glomerular.
La mayor parte se excreta en las primeras 24hs.
Vidas medias 2-3 hs (con f(x) renal normal). Pueden prolongarse significativamente en el neonato.
Se eliminan también por diálisis peritoneal o hemodiálisis.
Efectos adversosEfectos adversos
Ototoxicidad: Inicialmente reversible.
Toxicidad vestibular: Nistagmo y desequilibrio posturalTinnitus (1er síntoma coclear)
Nefrotoxicidad: Proteinuria leve con cilindros hialinos y Granulosos, dismunye la FG.Raramente hay NTA ( se vé aumento de Creatininemia)Raramente hay de Ca**, K, P
Es casi siempre REVERSIBLE
Efectos adversos IIEfectos adversos II
Bloqueo neuromuscular: Comienzo agudo Puede llegar a apnea
NO dar con otros bloqueantes neuromuscularesni en pacientes con Miastenia Gravis.
Disfunción del nervio óptico:
Parestesias peribucales
EscotomasAumento del punto ciego
ConsideracionesConsideraciones
Tratar de usar una sola dosis diaria.Ajustar la dosis en pacientes con IRTratar de no usar en embarazadas.No administrar concomitantemente
con: cisplatino, vancomicina, ciclosporina, anfotericina B, cefalotina, furosemida.
Usar siempre otras drogas asociadas para tratar tuberculosis.
ESTREPTOMICINAESTREPTOMICINA
Se administra intramuscular profundo o intravenosa.
Cubre bacilos gram (-) aerobios.Se utiliza para tratar la tuberculosis
SIEMPRE asociado con otras drogas.Para endocarditis bacteriana se
asocia con penicilina.Otras indicaciones: tularemia,
peste.
GENTAMICINAGENTAMICINAEs el aminoglucósido de primera
elección para tratar bacilos gram negativos aerobios.
Es de bajo costo.Se usa en neonatos con infecciones
severas.Se da intramuscular, intravenosa o
tópica en crema.En meningitis, peritonitis y sepsis se
asocia a otro antibiótico.
TOBRAMICINATOBRAMICINA
Tiene las mismas vías de administración de la gentamicina, y ademas gotas oftálmicas.
AMIKACINAAMIKACINA
Tiene el espectro más amplio de todo el grupo.
Sirve para cepas resistentes a tobramicina y gentamicina, en especial en infecciones intrahospitalarias por bacilos gram (-)
NETILMICINANETILMICINA
Puede ser activo contra bacterias gentamicina-resistentes.
Es activo contra Enterobacteriaceae.
KANAMICINAKANAMICINASu uso disminuyó en los últimos
tiempos por su espectro limitado y por su mayor toxicidad en comparación con otros de su grupo.
Puede administrarse VO e IM.Se usa para TBC en combinación
con otros fármacos y como coadyuvante en casos de coma hepático.
NEOMICINANEOMICINA
Activa contra E.coli, Klebsiella, Enterobacter y Proteus; entre los gram (+), activa contra S.aureus, E.faecalis y M.tuberculosis.
Se utiliza en forma local y oral. También en solución para lavado vesical o preparación quirúrgica intestinal.
Puede causar malabsorción intestinal (diarrea y esteatorrea).
TetrciclinasTetrciclinasTetraciclinaDemeclociclinaDoxiciclinaMinociclinaMetaciclina
GeneralidadesGeneralidadesActivas contra :Bacterias gram (+) y gram (-),
aerobias y anaerobias. RickettsiasMicoplasmas y clamidias. Micobacterias atípicas.Plasmodios.
Amplio espectro
FarmacodinamiaFarmacodinamiaMecanismo de acción:Inhibición de la síntesis proteica
(subunidad 30s).Ingresan a la célula bacteriana por
difusión pasiva (porinas) y por transporte activo dependiente de energía.
Son bactriostáticas
Resistencia a tetraciclinasResistencia a tetraciclinasMediada por plásmidos:1.Menor acumulación del ATB (menor
permeabilidad o vía de salida dependiente de energía)
2.Menor llegada al ribosoma por presencia de proteínas que lo protegen.
3.Inactivación enzimática.
Principal causa de disminución en su uso
FarmacocinéticaFarmacocinéticaBaja absorción VO. IV. Local
(oftálmica).Amplia distribución, con
acumulación en hígado, bazo, MO, huesos y dientes. Atraviesan barreras hematoencefálica y placentaria.
Eliminación: principalmente renal. También excreción biliar.
IndicacionesIndicacionesLinfogranuloma venéreo.PsitacosisBrucelosisTracomaUretritisRickettsiasisInfecciones por clamidias y
micoplasmas.
Efectos adversosEfectos adversosToxicidad digestivaToxicidad hepáticaToxicidad renalFotosensibilidadPigmentación en dientesHipertensión endocraneanaHipersensibilidadColitis pseudomembranosa.
CloranfenicolCloranfenicol
FarmacodinamiaFarmacodinamiaUnión reversible a subunidad 50S
del ribosoma bacteriano, inhibiendo síntesis proteica.
Penetra a las bacterias por difusión facilitada.
Acciones antimicrobianasAcciones antimicrobianasAmplio espectroGeneralmente bacteriostático.Bactericida: H.influenzae,
S.pneumoniae, N.meningitidis.
Resistencia:Mediada por plásmidos:
acetiltransferasa específica que inactiva el fármaco.
FarmacocinéticaFarmacocinéticaVO (prodroga y droga).IV e IM.Vida media: 4 horas.Metabolismo hepático (ácido
glucurónido), excreción renal.
Espectro.Espectro.
Anaerobios (potente).Cocos gram (+) (Clostridium spp).Bacilos gram (-) (B.fragilis).Bacterias aerobias (H.influenzae,
N.meningitidis, N.gonorrhoeae, S.typhi, Brucella spp, B.pertusis).
Rickettsias, chlamydias, mycoplasmas, espiroquetas.
Usos.Usos.
Fiebre tidoidea.Infecciones SNC.Infecciones por anaerobios.Rickketsiasis.
Efectos adversosEfectos adversos
Anemia, leucopenia, trombocitopenia: por acción tóxica dependiente de la dosis.
Anemia aplásica: semanas a meses postratamiento, no relacionado a dosis.
Sindrome del niño gris: En neonatos. Distensión abdominal, vómitos, cianosis progresiva, respiración irregular, flacidez, colapso circulatorio.
Hipersensibilidad (raro).
MacrólidosMacrólidos
EritromicinaClaritromicinaAzitromicina
Eritromicina: mecanismo de Eritromicina: mecanismo de acciónacciónBacteriostáticoInhibición de síntesis proteicaUnión reversible al dominio del ARN
ribosómico de la subunidad 50S.Determina bloqueo de la
translocación durante la elongación de la cadena polipeptídica.
Interfiere con la unión del cloranfenicol al sitio de acción.
ESPECTRO de los ESPECTRO de los Macrólidos.Macrólidos.
Cocos Gram positivos: Streptococcus, Staphylococcus
Gram negativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., H.influenzae.
Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp. , etc
La mayoria de los bgn son resistentes, muchas veces por impermeabilidad de la pared.
Farmacocinética.Farmacocinética.Absorción incompleta. Se retrasa por la presencia de
alimentos. Azitromicina: absorción más rápida.Claritromicina: Efecto primer paso a nivel hepático.Distribución: amplia. Unión a proteínas: +- 70%.
Azitromicina: secuestro en varios tejidos.Excreción/eliminación biliar.Claritromicina 30% eliminación urinaria.Vidas medias: Eritromicina: 1,6 h. Claritromicina: 3-
7hs (droga + metabolito activo). Azitromicina: 68 hs
MECANISMOS DE RESISTENCIA MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDOS A MACROLIDOSADQUIRIDOS A MACROLIDOS
ALTERACION SITIO BLANCO
EFLUJO ACTIVO
INACTIVACIONANTIBIOTICA
Usos terapéuticosUsos terapéuticosInfecciones por Mycoplasma pneumoniaeEnfermedad de los legionarios.Infecciones por Chlamydia: genitourinairas
y respiratorias.DifteriaCoquelucheInfecciones por estreptococos: faringitis,
escarlatina, erisipela, neumonías. Habitualmente en alérgicos a penicilina.
Micobacterias atípicas. Tétanos.
Efectos adversosEfectos adversosHepatitis colestásica.Intolerancia digestiva.Arritmias.Hipoacusia.
Interacciones: potencian a astemizol, carbamazepina, corticoides, ciclosporina, digoxina, valproato, warfarina.
EspectinomicinaEspectinomicina
EspectinomicinaEspectinomicinaEs un aminociclitol Inhibe la síntesis proteica por
unión a la subunidad 30s.Rápida absorción IM.Eliminación por orina (Vida media
1-2 días).Usos: N.gonorroeae en individuos
con contraindicaciones para otros fármacos.
ClindamicinaClindamicina
Mecanismo Acción.Mecanismo Acción.
Inhibe síntesis proteica uniéndose a la subunidad 50s ribosomal.
Mismo sitio de acción que cloranfenicol (antagonistas)
FarmacocinéticaFarmacocinética
Vida media: 2,7 horasAmplia distribución (excepto LCR).
Acumulación en PMN, macrófagos alveolares, abscesos.
Metabolismo hepático. Excreción urinaria.
Circulación enterohepática
Espectro.Espectro.
Anaerobios.Cocos y bacilos gram (+)
(Actinomyces spp, Propionibacterium spp, neumococo, S.viridans, S.aureus meticilina-sensibles, clostrium excepto C. difficile).
Bacilos gram (-) (Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium excepto F. varium).
Usos.Usos.
Infecciones pélvicas e intraabdominales
Infecciones pulmonares por anaerobios.
Alternativa en alérgicos o no respondedores a penicilina
Pie diabético, úlceras decúbito.Vaginosis bacteriana (crema).Acné, rosacea (tópico).
Efectos adversosEfectos adversos
Diarrea por C.difficile (aún en uso tópico).
Otros trastornos gastrointestinales.Hipersensibilidad: fiebre, eosinofilia,
anafilaxis.Neutropenia, trombocitopenia (raros).Depresión de la contractilidad
muscular.
AntimicóticosAntimicóticos
Micosis sistémicas:
Anfotericina BFluconazolFlucitosinaItraconazolKetoconazol
Micosis superficiales:
ClotrimazolEconazolGriseofulvinaMiconazolNistatinaKetoconazol
AZOLES AZOLES IMIDAZOLES:
◦Ketoconazol, clotrimazol, miconazol
TRIAZOLES:◦Itraconazol, fluconazol y voriconazol◦Metabolismo más lento◦Menos afinidad por esteroles de
células humanas (menos efectos secundarios e interacciones)
AZOLES AZOLES MECANISMO DE ACCIÓN:
◦Inhibición del sistema CYP450 del hongo el cual es usado para la síntesis del ergosterol para la membrana lo que inhibe el crecimiento del hongo
RESISTENCIA:◦Alteraciones en la CYP450 del hongo
AZOLES AZOLES KETOCONAZOL:
◦Buenas concentraciones en piel, y fluido vaginal y 1% en el LCR
◦Metabolismo hepático◦Tratamiento de las micosis
profundas◦Pobre efectividad en pacientes
inmunocomprometidos y meningitis
AZOLES AZOLES KETOCONAZOL:
◦EFECTOS SECUNDARIOS (uso sistémico) Náuseas, anorexia, vómito (40% pacientes) Rash y prurito (4%) Inhibición de esteroidogénesis de hormonas
sexuales (ginecomastia, impotencia, atrofia testicular, disminución de la libido, irregularidades menstruales)
Hepatotoxicidad (10%) Teratogénico
AZOLES AZOLES KETOCONAZOL:
◦EFECTOS SECUNDARIOS (uso tópico) Eritema, irritación local, prurito, ardor
◦GERMENES SENSIBLES: Dermatofitos (epidermophyton,
microsporum, trichophyton), Candida albicans, Pytirosporum ovale y orbiculare
AZOLES AZOLES ITRACONAZOL:
◦Actualmente ha reemplazado al ketoconazol en la mayoría de sus indicaciones
◦Uso oral e IV
AZOLES AZOLES ITRACONAZOL:
◦EFECTOS SECUNDARIOS: Gastrointestinales Hepatotoxicidad Rash y prurito
AZOLES AZOLES ITRACONAZOL:
◦ESPECTRO DE ACCIÓN: Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitides Aspergillus fumigatus Coccidioides inmitis Paracoccidioides braziliensis Criptococo neoformans Sporothrix schenckii Candida spp. Dermatofitos
AZOLES AZOLES ITRACONAZOL:
◦USOS: Infecciones por Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitides, Sporothrix schenckii
Candidiasis orofaríngea y esofágica. Onicomicosis. Dermatofitosis.
AZOLES AZOLES FLUCONAZOL:
◦Excelente absorción VO, independiente del pH o de los alimentos
◦Excreción renal 90%◦Vida media de 24 horas◦Mínimo efecto sobre las enzimas
hepáticas, con mejor perfil de seguridad, menos interacciones
AZOLES AZOLES FLUCONAZOL:
◦Muy buena biodisponibilidad, excelente ingreso a SNC
AZOLES AZOLES FLUCONAZOL:
◦USOS: Infecciones sistémicas por Criptococo
neoformans, Coccidioides inmitis. Infecciones sistémicas por Cándida Candidiasis vulvovaginal, orofaríngea,
esofágica. Dermatomicosis. Pitiriasis versicolor. Onicomicosis.
AZOLES AZOLES AZOLES PARA USO TOPICO
◦CLOTRIMAZOL◦BIFONAZOL◦ISOCONAZOL◦MICONAZOL◦TIOCONAZOL
AZOLES AZOLES AZOLES PARA USO TOPICO
USOS Tiña corporis Tiña pedis Tiña cruris Tiña versicolor Candidiasis cutánea y vaginal
Candidiasis oral
Candida vulvovaginalBalanitis por candida
Pitiriasis versicolor
Tiña capitis
Tiña corporis
Tiña facial
Tiña unguium
Tiña pedis
Tiña cruris
Dermatitis seborreica
ANFOTERICINA BANFOTERICINA BMolécula anfipáticaDerivada del hongo
Streptomyces nodosum (río Orinoco)
Hidrosoluble
Liposoluble
ANFOTERICINA BANFOTERICINA BMECANISMO DE ACCIÓN:
◦Unión al ergosterol, facilitando la formación de poros, que permiten la entrada y salida de iones y macromoléculas, llevando a la muerte celular.
◦Unión a algunas membranas celulares humanas produciendo toxicidad.
ANFOTERICINA BANFOTERICINA BRESISTENCIA:
◦Daño a la molécula de anfotericina.◦Disminución en la cantidad de
ergosterol de la membrana del hongo.
ANFOTERICINA BANFOTERICINA BFARMACOCINÉTICA:
◦Pobre absorción del TGI◦Alto ingreso y fijación a los tejidos
(hígado, bazo, pleura, peritoneo inflamados, y muy pobre al SNC)
◦Vida media de +/- 15 días
ANFOTERICINA BANFOTERICINA BEFECTOS SECUNDARIOS:
◦Fiebre, escalofrío, broncoespasmo (infusión)
◦Nefrotoxicidad Dosis dependiente 80% de los pacientes Transitoria o definitiva Uso concomitante de otros nefrotóxicos
◦Anemia, hipokalemia
ANFOTERICINA BANFOTERICINA BUSOS:
◦Infecciones micóticas que amenazan la vida, por gérmenes susceptibles, como terapia inicial, luego se continua con azoles.
◦Neutropenia febril.
ANFOTERICINAS LIPIDICASANFOTERICINAS LIPIDICAS
Todas causan menos nefrotoxicidad. Menos reacciones febriles.
No consenso definitivo en su utilización como tratamiento de primera línea.
Indicaciones (FDA):◦ Creatinina > 2,5 mg/dL◦ Toxicidad grave o persistente refractaria a la
premedicación.◦ Progresión de la enfermedad después de la
administración de 500 mg de deoxicolato.
FLUCITOSINAFLUCITOSINAAnálogo de citosinaEs fosforilado por enzima del
hongo (citosina deaminasa), e incorporado al RNA y DNA, pero bloqueando la timidilato sintasa
Solo actúa en células del hongoSinergismo con anfotericina B
FLUCITOSINAFLUCITOSINAEFECTOS SECUNDARIOS:
Aumento de transaminasas Alergias Efectos teratogénicos en el embarazo
◦Uso asociado con anfotericina B Leucopenia, trombocitopenia, anemia Náuseas, vomito, diarrea Nefrotoxicidad
GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA MECANISMO DE ACCIÓN:
◦Inhibición de los microtúbulos, impidiendo la mitosis del hongo
◦Se deposita en las células precursoras de la queratina, y permanece en ellas cuando se diferencian impidiendo la unión del hongo
GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA ESPECTRO DE ACTIVIDAD:
◦Epidermophyton◦Tricophyton ◦Microsporum◦Inefectivo contra cándida y
pytirosporum y hongos oportunistasVida media de 1 día
GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA EFECTOS SECUNDARIOS:
◦Náuseas, vomito y dolor abdominal◦Fotosensibilidad◦Anemia, granulocitopenia,
hepatotoxicidad (control mensual de pruebas hepáticas y hematológicos)
◦CI en embarazo, hombres deben esperar 6 meses y mujeres 1 mes para la concepción luego de recibir el fármaco
GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA INTERACCIONES:
◦Efecto disulfiram◦Disminuye niveles de warfarina◦Reacción alérgica cruzada en
alérgicos a la penicilina
GRISEOFULVINA GRISEOFULVINA USOS: Dermatofitosis
◦De elección para el tratamiento de tiña capitis en niños y adultos 1 mes de tratamiento
◦Onicomicosis
TERBINAFINA TERBINAFINA Inhibe la síntesis del ergosterol
alterando la síntesis de la pared del hongo
Activo contra dermatofitos, no para cándida
Vida media de 12 horasAlcanza la uña luego de una
semana de tratamiento
TERBINAFINA TERBINAFINA EFECTOS SECUNDARIOS:
◦Necrólisis epidérmica tóxica◦Steven Johnson◦Fotosensibilidad ◦Hepatotoxicidad ◦Anemia y granulocitopenia (control
mensual de pruebas hepáticas y hematológicos)
TERBINAFINA TERBINAFINA Se acumula en piel, uñas y grasaMetabolismo hepático y
excreción renalIndicada para el tratamiento de
las dermatomicosis y onicomicosis
NISTATINA NISTATINA Familiar de la anfotericina BIgual mecanismo de acciónSolo para uso tópico (oral,
vagina)Mínima absorción sistémicaSolo activo contra cándida
GraciasGracias