antibioticoterapia in età pediatrica · –incremento delle infezioni da c. difficile anche in ......
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Antibioticoterapia in età pediatrica
Stato dell’arte
Dott.ssa Camilla Ajassa
I° Divisione Universitaria Malattie Infettive
Dipartimento di Malattie Infettive e Sanità Pubblica Università “Sapienza” Roma
Consumo di antimicrobici sistemici in Italia 2015rapporto Osmed 2015 AIFA
• La spesa totale per antibiotici (sia a uso
territoriale che ospedaliero) : 898,1 milioni di
euro con incidenza per il 4,1% sulla spesa a carico
del Servizio Sanitario Nazionale.
• Consumo dei soli antibiotici: 22,8 DDD/1000
abitanti/die
• l’Italia paese dell’Unione Europea con il più
elevato consumo di antibiotici in formulazione
iniettabile: 3% del consumo totale di antibiotici
• Impiego inappropriato degli antibiotici > 30% dei
casi, principalmente nelle infezioni acute delle vie
respiratorie: 37,1% dei soggetti con diagnosi di
affezioni virali delle prime vie respiratorie ha
ricevuto una prescrizione di antibiotico
• In Europa, Italia al sesto posto nella graduatoria,
(6,5%), dopo Austria (15,0%), Germania (13,4%),
Francia (11,8%), Belgio (10,8%) e Grecia (6,8%)
• comportamenti disomogenei sull’uso degliantibiotici a livello regionale, con gradienticrescenti di consumi da Nord verso Sud
• categorie antibiotiche principalmenteprescritte:
• associazioni di penicilline (con 9,6 DDD/1000ab. die) seguite da macrolidi e lincosamidi(4,1 DDD/1000 ab. die) e chinoloni (3,5DDD/1000 ab. die).
• Maggior consumo nelle fasce di etàestreme:
• 44,7% primi 4 anni di vita
• 45,6% dopo i 65 anni di vita
In ambito pediatrico:
• Rapporto ARNO 2011: antibiotici utilizzati nel 42%dei bambini di età<12 mesi; nel 66% dei bambini di1 anno; nel 65% tra i 2-5 anni; nel 41% tra i 6-11anni; nel 33% tra i 12 e 13 anni.
• Prescrizione di antibiotici sul territorio italiano inbambini inversamente correlata alla latitudine e alreddito medio della popolazione residente
• spesso prescrizione dell’antibiotico INAPPROPRIATAovverosia, secondo WHO che non sia “lasomministrazione del farmaco indicato per lapatologia, alla giusta dose, per una appropriata viadi somministrazione, per la giusta durata”.
Impiego “generoso”degli antibioticicause
• Difficoltà di distinguere le infezioni viralidalle batteriche con il solo esame clinico
• Scarsa disponibilità di tests per unadiagnosi microbiologica rapida
• Pressioni dei genitori sul pediatra difamiglia
• Timore del pediatra di ripercussionimedico legali
• Scarsa adesione alle linee guida da partedei medici curanti
Principali errori prescrittivi
• Impiego di antibiotici per patologie dinatura non batterica
• Impiego di antibiotici a largo spettro perinfezioni dove sono raccomandati anti-microbici a spettro ristretto
• Uso inopportuno di associazioni diantibiotici
• Errori nella posologia totale giornaliera,nella numero di dosi/die e nella duratadella terapia antibiotica
Confronto della prescrizione ambulatoriale degli antibiotici sistemici a bambini e
adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni, in Danimarca, Italia, Germania, Paesi
Bassi e Regno Unito da gennaio 2005 a dicembre 2008. i soggetti sono stati
suddivisi nei seguenti gruppi di età: ≤ 4; 5-9; 10-14 e 15-18 anni.
L'utilizzo di antibiotici sistemici (Anatomical Therapeutic Chemical –ATC- Codice:
J01) è stato misurato come tasso di prescrizione annuale (rapporto tra il numero
di prescrizioni e 1.000 anni-persona).
Risultati
• tasso di prescrizione annuale (2008):
– Emilia Romagna : 957 prescrizioni per 1000 anni-persona
– Germania: 561
– Regno Unito: 555
– Danimarca: 481
– Paesi Bassi: 294
Emilia Romagna più di tre volte superiori a quelli dei Paesi Bassi
• Fascia di età: 0-4 anni
In tutti i Paesi analizzati
• principale sottogruppo di antibiotici sistemici prescritti:
– Penicilline ad ampio spettro
– in tutti i paesi analizzati, tranne la Danimarca
– Germania: 23,8%
– Italia: 57,4% in Italia
• Cefalosporine di II° e III° generazione– Prescrizione molto bassa in Danimarca ed
Olanda (0,1%)– Prescrizione elevata In Italia (31,38%) e
Germania (23,6%)
• macrolidi :– Italia: 20,7%– Germania: 20,3% – Paesi Bassi: 16,0% 12,5% nel Regno Unito:
12,5% – Danimarca: 13,5% – 13,5%
Elevata prescrizione di antibiotici negliambulatori pediatrici in Italia:
– Scarsa consapevolezza della resistenzaagli antibiotici e dell’inadeguatezza degliantibiotici nel trattamento delle infezionivirali tra i pazienti italiani.
– i pediatri italiani dichiarano che moltospesso i genitori di bambini con infezionidel tratto respiratorio, aspettano diricevere una prescrizione antibiotica.
Valutazione delle prescrizioni antibiotiche in una giornata di ricovero [1-day point-prevalence survey(PPS)] in 61 reparti di 7 centri ospedalieri italiani dal mese di ottobre 2012 al mese di dicembre 2012 in una popolazione di 899 pazienti (248 neonati e 651 bambini)
Risultati:Neonati: 62.8% ricevevano antibiotici per profilassi ; 37.2% per infezione.Antibiotici maggiormente prescritti: penicilline ed aminoglicosidi. Bambini: 64.4% ricevevano antibiotici per infezione ; 35.5% per profilassi. Cefalosporine di III° generazione e penicilline più inibitori : antibiotici più utilizzati. Principali patologie per cui era prescritto l’antibiotico :Neonati: sepsiBambini: infezioni basse vie respiratorie, febbre, neutropenia febbrile in pazienti oncologiciInfezioni basse vie respiratorie:, 43.3% cefalosporine di III° generazione, 26,9% macrolidi, 16,4% chinolonici (16.4%) , carbapenemici (14.9%) and 50.1% dei casi ricevevano più di un antibioticoNeutopenia febbrile in pz oncologici:penicilline più inhibitori (47.8%), carbapenemici (34.8%), aminoglicosidi (26.1%) e glicopeptidi(26.1%). 60.9% dei pazienti trattati con terapia combinata.
Eccessivo uso di cefalosporine di III° generazione anche nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie non complicateEccessivo uso di carbapenemici e chinolonici anche in infezioni comunitarie (carbapenemici 53,1%; chinolonici 44%) o come trattamento empirico (carbapenemici 62,5% ; chinolonici: 63%)
Uso inappriopiato degli antibioticiconseguenze
Emergenza di patogeni multiresistenti:
– Prolungamento della degenza
– Aumento della mortalità dei pazienti
– Incremento della spesa sanitaria
– Necessità di utilizzare antibiotici attivi suipatogeni MDR, approvati per la popolazioneadulta ma non tutti registrati in età pediatrica
– Uso di farmaci “off label”
– Incremento delle infezioni da C. difficile anche inambito pediatrico
Aumento della probabilità d’insorgenza di effetticollaterali
Antibioticoresistenza in Italia
• tra le più elevate in Europa e quasi sempre al disopra della media europea
• quadriennio 2010-2013:
– trend prevalentemente in aumento nellespecie Gram-negative
– fluorochinoloni, cefalosporine di terzagenerazione e aminoglicosidi in E. coli, K.Pneumoniae;
– piparacillina+tazobactam,ceftazidime,aminoglicosidi in pseudomonas
• Drammatico aumento della resistenza aicarbapenemici in K. pneumoniae :– Aumento da meno dell’1% delle Klebsielle
resistenti nel 2008 al 34% nel 2013.
Antibioticoresistenza 2
• I dati di resistenza per i patogeni Gram positivitendenzialmente stabili, ma sempre elevati:
• in S.pneumoniae la non sensibilità allapenicillina è del 14% del 2013, mentre la resi-stenza ai macrolidi del 25% .
• in S.aureus la resistenza alla meticillina (36%nel 2013) è sostanzialmente stabile.
• i livelli di resistenza sono più alti al Centro e alSud rispetto al Nord Italia, dato strettamente inrelazione con il maggior consumo di antibioticiregistrato in queste aree geografiche.
In ambito pediatrico fenomeno dell’antibiotico-resistenza ini-zialmente limitato all’ambiente ospeda-liero ed ai pazienti con patologiecroniche, negli ultimi anni esteso anche ibambini con infezioni acquisite incomunità
Stafilococcus aureus
• Infezioni della cute, tessuti molli; polmoniti; sepsi
• EARS-Net 2014 :prevalenza di MRSA superiore al25% in 7 paesi, tra cui l’Italia.
• CA-MRSA: ceppi di stafilococco aureo meticillinoresistenti isolati in ambito comunitario– Produttori di leucocidina di Panton Valentine : azione litica
sui leucociti con gravi lesioni a livello degli epiteliassociata a polmonite necrotizzante severa nei bambini
• nelle infezioni da S.aureus MRSA :– Teicoplanina registrata per l’uso pediatrico in Italia
– Vancomicina registrata per l’uso pediatrico in Italia
– Daptomcina non registrata per l’uso pediatrico in Italia
– Linezolid non registrata per l’uso in età pediatrica in Italia
S. pneumoniae:• otiti, polmoniti, meningiti
Penicillinoresistenza: 15%Alterazione di una o più penicillin-binding proteins (PBP) che causa una diminuitaaffinità per le molecole di penicillina.Processo graduale con diretta correlazione tra il numero di mutazioni ed il livello dipenicillino-resistenza ( sensibile- intermedio-resistente) che può essere superato,nelle otiti e polmoniti dall’impiego di dosi più elevate di amoxicillina (80-90mg/kg/die)
Resistenza ai macrolidi: 25%I macrolidi agiscono legandosi alla subunità ribosomiale 50S che porta all’inibizionedella sintesi proteica; l’acquisizione da parte dello pneumococco di mutazioni neigeni mef o erm che impediscono il legame del macrolide alla subunità ribosomialeconferisce una resistenza assoluta nei confronti di questa classe di antibiotici allopneumococco.Tale resistenza non è superabile dall’aumento della posologia dell’antibiotico.
TB MDR :Antibiotici utilizzati nel trattamento dellatubercolosi MDR nell’adulto, quali il linezolided i chinolonici non sono registrati per l’usopediatrico
• Tubercolosi (TB) una delle 10 cause di morte nel mondo
• Nel 2015, 10.4 milioni di persone si è ammalata di TB and 1.8 milioni sono morti.
• Nel 2015, 1 milione di bambini affetti da TB and 170 000 deceduti(esclusi i bambini HIV infetti).
• Nel 2015, 480 000 persone affette da TB MDR
Antibiotici contro i germi MDR ed impiego in età pediatrica
• Registrazione effettuata solo perl’impiego nel soggetto adulto, per ilquale esistono adeguati studi difarmacocinetica e farmacodinamica
• Complessità degli studi di farma-cocinetica e farmacodinamica in etàpediatrica per le profonde differenzenella funzionalità dei vari organi edapparati e quindi della cinetica deifarmaci nelle diverse fasi di sviluppo
• Bambino non è “target commerciale”ideale (bambini relativamente pochirispetto agli adulti ed anziani)
antibiotici “off label”
• Difficoltà di utilizzo di molti antibiotici inpediatria per la mancata registrazione ufficiale
• uso “off label” al di fuori delle regole restrittiveimposte dall’autorità regolatorie
• Assunzione di responsabilità da parte del medico
• Consenso informato dei genitori
• Autorizzazione commissione farmaci dell’ospe-dale
• Rischio di errori posologici
• Conseguente mancato effetto terapeutico
• Aumentata probabilità di insorgenza di eventiavversi
• Auspicabile avvio di un maggior numero disperimentazioni controllate rivolte al bambino
linezolid• Capostipite della famiglia degli
oxadolinononi
• Spettro d’azione:
• GRAM positivi aerobi ed anaerobi
• S. aureus, S epidermidis, S haemoliticusanche meticillino e vancomicina resistenti
• S pneumoniae anche penicillinoresistenti
• E. faecalis, faecium vancomicina resistente
• M.tubercolosis (ceppi multiresistenti) emicobatteri atipici (MAC, M xenopi,gordonae)
• Azione batteriostatica
• Buona distribuzione tessutale soprattuttoossea, polmonare e meningea
• Biodisponibilità equivalente dopo lasomministrazione orale o endovenosa
• Approvato da FDA per l’uso pediatrico nel2002
• Indicazioni:
• Polmonite acquisite in ospedale ed incomunità da MRSA ePRSP
• infezioni enterococciche vancomi-cinoresistenti,
• Infezioni complicate della cute e deitessuti molli causate da MRSA
• Nella maggior parte dei paesi europeiItalia compresa : off label nellapopolazione pediatrica
• 10 mg/kg 3 volte al giorno nei pazienti da0-10 anni
• 10 mg/kg ogni 12 ore nei pazienti dietà>10 anni
• Disturbi gastrointestinali
• mielotossicità
Daptomicina
• Lipopeptide
• Spettro d’azione:
– Gram positivi
– Stafilococchi meticillino e glico-peptide resistenti
– Enterococchivancomicinoresistenti
– Pneumococchipenicillinoresistenti
• Rapida attività battericida
• Propietà immunomodulatorie:
– Soppressione dell’espressione di citochine dopo la stimolazione del sistema immune dell’ospite patogeno-mediata
• Interazione con il surfactante polmonare che ini-bisce attività antibatterica e riduce efficacia nel trattamento delle polmoniti
• effetti collaterali:
– Elevazione del CPK
• Posologia:
– Nell’adulto:
– 4-6 mg/kg ev in monosomministrazionegiornaliera
– Nel bambino:
– 4-6 mg/kg nei bambini di età > 12 aa
– 7 mg/kg nei bambini di età 7-11 aa
– 8-10 mg/kg nei bambini di età 2-6aa
– nei neonati e nei bambini più piccoli : ancora non stabilito
• Sicurezza e tollerabilità nei bambini non ancora ben definita
Chinolonici
Ampio spettro d’azione:
– cocchi GRAM+
– batteri GRAM-
– anaerobi, clamidie e micoplasmi
– Micobatteri: M. tuberculosis, M.avium,
M. fortuitum, M.kansaii
Attività battericida
Elevata penetrazione tessutale e cellulare
Buona biodisonibilità orale
Impiego licenziato nella popolazione adulta
in molteplici infezioni batteriche compresi i
casi di TB MDR
Effetti collaterali: artropatie, tendiniti e
rotture tendinee, allungamento del tratto
QT, disturbi neurologici
Dati contoversi in letteratura su tossicità dei
chinoloni sulle cartilagini di accrescimento e
le articolazioni nel bambino
• Impiego «off label» per la maggior parte dei chinoloni in età pediatrica
– FDA (US Food and Drugsadministrtion):
– ciprofloxacina indicata in:– inalazione da antrace– Infezioni urinarie complicate,
pielonefriti– Levofloxacina indicata in:– Inalazione da antrace
– EMA (european MedicinesAgency)
– Ciprofloxacina indicata in:– Broncopolmoniti da P. aeruginosa
in FC– Infezioni vie urinarie complicate e
pielonefriti– Inalazione di antrace (profilassi
postesposizione e terapia)
L’utilizzo giudizioso della terapia antibiotica in età evolutivaConsensus Conference della Pediatria delle Cure Primarie 2016 FIMP
• Documento di facile fruibilità per il Pediatra di Famiglia realizzato attraverso larevisione delle maggiori evidenze in tema di prescrizione antibiotica in etàevolutiva contenute nelle più autorevoli e validate LG nazionali e internazionali incollaborazione con esperti di settore nell’ambito della epidemiologia, dellafarmacologia e della metodologia della ricerca clinica,
Destinatari:Pediatri di Famiglia operanti sul territorio nazionale italiano.
Setting di riferimento:studio del Pediatra di Famiglia su tutto il territorio nazionale.
Popolazione di riferimento:popolazione pediatrica di età compresa fra 1 mese e 16 anni.
Sono esclusi:• i bambini di età < 1 mese, in quanto i percorsi clinici e assistenziali sonospecifici in questa età, particolarmente a rischio per infezioni a decorsograve e per il trattamento delle quali è spesso indicato il ricoveroospedaliero;• i bambini affetti da patologie croniche di seguito elencate:immunodeficienze congenite od acquisite, neoplasie, fibrosi cistica, asma,insufficienza renale, patologie sindromiche o malformative complesse.
• motivo più frequente di consultazione nell’ambito delle cure primarie.
• infezioni generalmente autolimitate e prevalentemente di origine virale.
• causa principale di prescrizione di terapia antibiotica in età pediatrica.
• fonte di disagio e apprensione per le famiglie.
Le infezioni delle vie respiratorie 1
Faringotonsillite streptococcica• processo infiammatorio che coinvolge faringe, tonsille e
rinofaringe. • numero delle visite mediche dovuto a faringotonsillite :tra il
5 e il 15% di tutte le visite ambulatoriali• eziologia è prevalentemente virale• Streptococco beta emolitico di gruppo A :circa il 30% dei casi,
altri Streptococchi beta emolitici (gruppo C o G) , Mycoplasma pneumoniae e Clamidie.
• causa principale di prescrizione di antibiotici in ambito delle cure primarie
• circa il 75% delle faringotonsilliti trattate con antibiotico inmodo inappropriato sia in riferimento all’eziologia, sia per ilmancato rispetto degli altri criteri (tempo, scelta
dell’antibiotico o via di somministrazione).Gli score clinici sono utili per la diagnosi?
Costa G. et al. Antibiotici in pediatria: un progetto per promuovere l’alleanza terapeutica con i genitori. Quaderni acp www.quaderniacp.it 2 [2016]
Costa G. et al. Antibiotici in pediatria: un progetto per promuovere l’alleanza terapeutica con i genitori. Quaderni acp www.quaderniacp.it 2 [2016]
Antibioticoterapia in età pediatrica
Problematiche
• Uso inappropiato degli antibiotici– Cause:
– incertezza diagnositica
– Scarsa applicazione delle linee guida
– Adeguamento alle aspettative dei genitori
– Medicina difensiva
– Conseguenze:
– Incremento dell’antibioticoresistenza
– Aumento della spesa sanitaria
– Maggiore probabilità d’incidenza di effetti collaterali
– Italia tra le nazioni a maggior consumo di antibiotici pervia sistemica e con maggior proporzione di isolatibatterici resistenti agli antibiotici, inclusi i multiresistenti
– Diffusione di infezioni da MDR inizialmente confinate inambito ospedaliero anche fra i bambini con infezioniacquisite in comunità
– Maggior parte degli antibiotici indicati nelle infezioni daMDR non registrati per l’età pediatrica
– Impiego di antibiotici «off label»
Soluzioni• Antimicrobial stewardship
– Team multidisciplinare specificatamente destinatoalla gestione della terapia antinfettiva
– Rieducazione/formazione dei medici
– Messa a punto di protocolli basati su revisionedelle linee guida nazionali ed internazionali difacile fruibilità per il pediatra curante
– Atteggiamento più attendista e meno aggressivorispetto al passato sull’uso immediato degliantibiotici (atteggiamento di vigile attesa indicatodalle LG nella terapia dell’OMA in alcune condizioniparticolari)
– Campagne di informazione e di educazione rivolteai genitori
– Conoscenza dei patterns locali di antibio-ticoresistenza
– Superamento dell’uso di antibiotici off label inpediatria con l’avvio di un maggior numero disperimentazioni cliniche controllate rivolte aibambini