antibiticos betalactmicos

Antibióticos y Quimioterápicos Antibaterianos

Cátedra de Química MedicinalFacultad de Farmacia y Bioquímica

Universidad de Buenos Aires

Tienen como función Inhibir el crecimiento de células, diferentes a las constitutivas del organismo huésped, o virus

Compuestos de origen natural

Compuestos de origen netamente sintético

Antibióticos Quimioterápicos

Antibióticos y Quimioterápicos Antibacterianos

Antibióticos y Quimioterápicos

Clasificación de acuerdo al tipo patógeno que atacan:

Antiprotozoarios. Antivirales. Antineoplásicos.

Antibacterianos. Antifúngicos. Antihelmínticos.

Antimaláricos.

Clasificación de acuerdo a las estructuras o mecanismos que atacan:

Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular. Inhibidores de la síntesis proteica. Inhibidores de la síntesis de ácido tetrahidrofólico. Compuestos que actúan sobre la membrana plasmática. Compuestos que actúan sobre ácidos nucleicos. Compuestos que actúan sobre la replicación. Antimetabolitos de ácidos nucleicos. Otros inhibidores enzimáticos. Inhibidores de la respiración celular. Generadores de radicales libres.


Inhibidores de la síntesis de la pared celular

La pared celular bacteriana

gram negativas gram positivas



El esqueleto de la pared celular bacteriana está constituido por un heteropolímero: Peptidoglicano

El mismo, y las enzimas que intervienen en su síntesis, son una característica general de todas las eubacterias. Las arqueobacterias no poseen peptidoglicano.


Fase 1: Síntesis de precursores: NAM, NAG y peptido

Fase 2: Ensamble y unión al bactoprenol

Fase 3: Translocación del monómero y transglucosidación con la cadena naciente de peptidoglicano

UDP-NAG

PEP

Fosfomicina-


Fase 4: Entrecruzamiento del peptidoglicano. Transpeptidación.


Inhibidores de la síntesis de la pared celular

Antibióticos betalactámicos: Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenems, Monobactamas.

Antibiótico antimetabolito de la D-alanina: Cicloserina.

Antibiótico inhibidor de la reacción de transglucosidación: Vancomicina.

Antibiótico inhibidor de la condensación reductora del UDP-NAG con el PEP para dar UDP-NAM: Fosfomicina.

Antibiótico inhibidor de la reentrada del undecaprenil-P en el ciclo biosintético del PG (bactoprenol): Bacitracina A.

NAG = N-acetilglucosamina, PEP = Fosfoenolpiruvato, NAM = N-acetilmurámico


CH3

O

PHO

HO OCH2

OH

O

OP

O

HO

HO

H2NCH

C

CH3

OH

OH2N

ONH

O

Ácido Fosfoenolpiruvico Fosfomicina

D-Alanina Cicloserina


N

S

OCH3

CH3

NH

COOH

O

HN

O

HN OH

O

O

O

OH

OH

OH

O

NH2

OHO

HNO

H2NO

HN

O

O

HN OHOH

OHNH

OHN

O

HO

ClO

HOO

Cl

NH2N

S

O

NH

O NH

HO

O

O

HN

O

NH

HN

O

H2N

OHN

O

OH

O

NH O

NH

N

NH

O

NH

ONH

OH2N

HNOVancomicina

Penicilina

Bacitracina A

Antibióticos betalactámicos

AztreonámMonobactam

Ácido clavulánicoClavám

MoxalactamOxacefén

TienamicinaCarbapenem

Cefalosporina CCefén

Penicilina GPenámEjemploNúcleo estructural

N

S

O

NHO

N

O

O

NO

NO

S

NO

O


• Todos los antibioticos betalactamicos son bactericidas sobre bacterias en crecimiento.

• Inhiben irreversiblemente el sistema enzimático implicado en la reacción de transpeptidación. (transpeptidasa o PBP)

Procesos que promueven:

• Acumulación de precursores del PG, sin ensamblar.

• Activación de autolisinas (amidasas, glucosidasas), que hidrilozan el PG maduro.

No letal.Eliminan la D-ala terminal del pentapéptido (maduración PG).

PBP 4, PBP 5, PBP 6

Filamentación y muerte.Formación del septo transversal.PBP 3

La célula se redondea y muere.

Condiciona la forma de la célula.PBP 2

Lisis rápida.Elongación del cilindro celular.PBP 1a y PBP 1b

Acción penicilinaFunciónEnzima


• Las penicilinas tienen la capacidad de ingresar al sitio activo o en un sitio alosterico de las PBP por su similitud con el dipeptido D-ala-D-ala.

• El anillo de betalactama Tiene una reactividad particular como pro-acilante en ciertas condiciones: dentro de la PBP acila irreversiblemente la misma y queda inactivada.

• Las betalactamasas (degradan penicilinas), a diferencia de las transpeptidasas, pueden regenerarse.

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

X Resonancia

impedida por la geometría

R

O R

O


Similitud de una penicilina con el dipeptido D-ala-D-ala comparado por superposición

Penicilina

D-ala-D-ala


Inhibición por reacción en sitio activo

Inhibición por reacción en sitio alostérico


El grupo común a todas las penicilinas es el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA).

Es producida por hongos del género Penicillium principalmente.

Las distintas penicilinas se pueden obtener por dos métodos: Uno de biotecnológico y otro químico.

Método biotecnológico: Consta de agregar en el medio de cultivo los precursores que den productos de acilación adecuados.

Método químico: Se prepara acilando directamente el 6-amino libre del ácido 6-aminopenicilánico. Para eso se requiere del ácido 6-APA:

Vía de fermentación: cultivando el hongo en medio carente de ácidos grasos

Vía química: Partiendo de penicilina G y digiriéndola con amidasas específicas que producen el 6-APA.

N

S

O

CH3

CH3

NH2

COOHCambio de H por un distintos

restos acilos = distintas penicilinas.


Vía biotecnológica

Amidasas

N

S

O

CH3

CH3

H2N

COOH

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOH

CR

O

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOH

CR

O

R-Acilante

6-APA

Vía química

Fermentación

Antibióticos betalactámicos - PENICILINAS

Primer penicilina: Es la penicilina-G (bencilpenicilina), en la que el radical acilo es el grupo fenilacético. Esta penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes:

• Tiene un espectro estrecho (solo Gram +).• Es sensible a ácidos, por lo que no puede ser administrada vía oral.• Es susceptible a b-lactamasas producidas por muchas bacterias.• Se elimina rápidamente por la orina.• En algunos individuos puede provocar respuestas de hipersensibilidad.

Farmacomodulación de PenicilinasSoluciona limitaciones:

1) Químicas2) Farmacocinéticas3) Farmacológicas

N

S

OCH3

CH3

NH

COOH

O

Penicilina G (Bencilpenicilina)

Antibióticos betalactámicos – Limitaciones Químicas

Antibióticos betalactámicos - Farmacomodulación

N

S

OCH3

CH3H2N

COOH

H

Penicilinas resistentes al medio ácido Penicilinas con espectro ampliado Penicilinas resistentes a betalactamasas

Sales de liberación sostenida (parenterales). Sal procaínica con efecto anestésico adicional. Profármacos que mejoran absorción GI.

Anillo de betalactama esencial para la actividad. Debe estar acompañado del anillo de tiazolidina para tener reactividad adecuada.

Grupo amido: determina propiedades farmacodinámicas y de resistencia químicas

Grupo carboxilo requerido para la actividad. Profármacos del carboxilo determina propiedades farmacocinéticas.

Cambio por OCH3 aumenta resistencia a betalactamasas pero reduce su espectro hacia los microorganismos Gram +

Penicilinas resistentes al medio ácido

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

O

RX

X: sustituyente atractor de electrones.

Ejemplos: NH2, OH, Halógeno, Carboxilo.

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

O

O

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)

Penicilinas resistentes al medio ácido

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

O

H2N

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

O

H2N

OH

Ampicilina Amoxicilina

La introducción del grupo amino en posición alfa al carbonilo de la cadena lateral genera una molécula con carácter anfotérico que como consecuencia se encuentra como zwitterión,

disminuyendo la absorción intestinal. Esto se resuelve enmascarando uno de los dos grupos implicados.

Penicilinas de amplio espectro

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

O

H2N

OHLa presencia del grupo amino en posición alfa, aumenta la hidrofilia de la molecula sin aumentar demasiado el tamaño de la misma permitiendo de esta manera el pasaje del fármaco a traves de los poros hidrofílicos presentes en la membrana externa de los microorganismos Gram – ampliando el espectro.

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

O

HNN

O

HN

O

O

La presencia del grupo ureído en posición alfa, si bien no aumenta mucho la estabilidad en medio ácido, amplia el espectro de acción hacia pseudomonas.

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

O

RC

HO

O

Carboxipenicilinas: Su espectro es similar al de la ampicilina, pero con actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.

Penicilinas resistentes a β-lactamasas

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

R

O

R = Grupos voluminosos.

La introducción de grupos voluminosos en la cadena lateral protegen al anillo de betalactama de la acción de las betalactamasas.

En un caso particular cuando el resto es un isooxazolilo además le confiere estabilidad en medio ácido.

La consecuencia negativa de estos compuestos es disminuir su actividad.

N

S

OCH3

CH3HN

COOH

O

OCH3

S

NaOOC

6α-Metoxipenicilinas: Aumenta la resistencia a las β-lactamasas, Disminuye la actividad frente a gram +.


N

S

O

CH3

CH3

HN

COOHO

ON

Cl

F

CH3

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOHO

H2NN

S

OCH3

CH3HN

COOH

OH3CO

OCH3

Meticilina Naftilpenicilina

Flucloxacilina

Penicilinas: profármacos y sales

N

S

OCH3

CH3HN

O

H2N

OOCH2

OCO

H3C

H3C CH3

Pivampicilina: pivaloil ester de la ampicilina

N

S

OCH3

CH3HN

O

N

COOH

H2C

Metampicilina: formiimida de la ampicilina

Penicilinas: profármacos y sales

N

S

O

CH3

CH3

NHR

O

COO

NH2NH2

2

Penicilina benzatínica

N

S

O

CH3

CH3

HNR

O

COO

O

H2N

O

NH

Penicilina procaínica

Las sales de bases orgánicas de las penicilinas dan compuestos lipófilos que prolongan la duración de acción por liberación sostenida cuando se administra por vía IM.

Las sales de bases inorgánicas de hidrólisis alcalina dan compuestos muy hidrosolubles.

Inhibidores de β-lactamasas - Penem y Clavam

N

S

OCH3

CH3

COOH

OO

Sulbactam (derivado del penem)

N

O

OCOOH

OH

Acido clavulánico (derivado del clavam)

Tienen baja afinidad por las PBP transpeptidasas a cambio de una mayor afinidad por las β-lactamasas.

Inhiben irreversiblemente a la enzima β-lactamasa inactivándola.Se utilizan en combinación con penicilinas sensibles a b-lactamasas.

Inhibidores de β-lactamasas - Penem y Clavam

Antibióticos betalactámicos - Derivados del Cefém

Primer cefalosporina: Cefalosporina C

Desventajas

Baja absorción por vía oral (muy polar)Corta vida mediaMenor potencia

Ventajas

Espectro mas amplio que las penicilinasMenos alergenicidadMayor resistencia al medio ácido y b-lactamasas

Farmacomodulación de cefalosporinas

Soluciona limitaciones.

NO

HNS

OCOCH3

COOH

O

NH2O

HO

H

H

Posición 7, cambio por distintos restos: Voluminosos y atractores de electrones en posición α a la amida.

Introducción de sustituyentes en 7 α: Cefamicinas

Distintos restos: Normalmente metilos o cloro.

Se obtienen profármacos.

Clasificación de las cefalosporinas

Posición 7 y 3 modificadas. También en α a la función amida se sustituye por una función oximina.

Posición 7 modificada: α a la función amida se sustituye por una función oximina.

Posición 7 y 3 modificadas.

Posición 7 y 3 modificada.

Cambio realizado

CefepimeMayor duración de acción. Mayor efecto antibiótico.

4º

CefotaximaResistentes a b-lactamasas, mayor potencia a gram -

3º

CefaclorActivos a gram + y algunos gram -

2º

Cefalotina, Cefalexina.Solo activos a gram +1º

EjemplosCaracterísticasGeneración

Cefalosporinas, modificadas en posición 7

NO

HN S

OCOCH3

COOH

HO

S

Cefalotina (1º generación)

NO

HN S

OCOCH3

COOH

H

S

O

N

La introducción de grupos voluminosos en posición 7 aumenta la resistencia a b-lactamasas pero disminuye la actividad. La introducción de grupos atractores en posición alfa a la amida aumenta la resistencia al medio ácido.

Cefapirina (1º generación)

Cefalosporinas, modificadas en posición 7 y 3

NO

HN S

CH3

COOH

H

O

NH2

HO

Cefadroxilo (2º generación): Derivados del 3-metilo y 3-cloro aumentan la absorción oral.

NO

HN S

COOH

H

O

NH3CO

N

S

H2N

S

N

NHN

CH3

O

O

Ceftriaxona (3º generación): Uso parenteral.

La posición 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren actividad por vía oral, siempre que encuentren acompañados de un grupos atractor de electrones en posición alfa a la amida.

Cefalosporinas, modificadas en posición 7α

Cefoxitina: Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el espectros hacia gram (-).

NO

HNS

COOH

O

OCH3

O NH2

O

S

La presencia del grupo carbamoiloxi disminuye la velocidad de hidrólisis y por lo tanto la inactivación.

Cefalosporinas, oximino cefalosporinas.

Cefepime (4º generación)

Mayor resistencia a b-lactamasas y amplia el espectros hacia gram (-)

Mayor duración de acción. Mayor efecto antibiótico.

Como poseen carga fija no pueden ser utilizadas por vía oral.

NO

HN S

COOH

H

O

NH3CO

N

S

H2N

NH3C

Antibióticos betalactámicos - Derivados del monobactam

R1: Los mismos requerimientos que para penicilinas.

R2: H, OCH3 dan resistencia a betalactamasas.

R3: Corresponde a un grupo sulfónico. También pueden ser carboxilos.

R4: Pueden ser restos alquilicos. Mono y di-sustituído.

NO

HN

R2

R3

R1 R4

NO

HN

H

SO

O

OH

CH3

O

NOH3C

CH3C

OOH

N S

NH2

Aztreonam

Antibióticos betalactámicos - Derivados del carbapenem

Son análogos de la penicilina.

Baja absorción oral.

Amplio espectro de acción.

Resistente a betalactamasas.

Es inactivado por la ECA (dipeptidasa renal). Se lo administra concomitantemente con un inhibidor de ésta enzima para aumentar el tiempo de vida media: Cilastatina.

Se postula que el mecanismo de acción es distinto al de las otros betalactámicos.

Tienamicina Imipenem Profármaco, con menos toxicidad y

mayor estabilidad.

MeropenemIntroducción del grupo

voluminosos aumenta resistencia a la dipeptidasa renal.

NO

S

COOH

OH

H3CH H

NH2N

O

S

COOH

OH

H3CH H

NH

NH

NO

S

COOH

OH

H3CH H

NH

N

O

CH3

CH3

antibiticos betalactmicos

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