antidepressivos 2007
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ANTIDEPRESSIVOSANTIDEPRESSIVOSProfa. Dra. Veni Maria Andres Felli
QUÍMICA FARMACÊUTICA
FCF /USP
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CINCO MAIORES CAUSAS DE CINCO MAIORES CAUSAS DE AFASTAMENTO DO TRABALHO AFASTAMENTO DO TRABALHO (Brasil)(Brasil)
1 – Depressão
2 – Esquizofrenia
3 - Transtorno bipolar
4 – Abuso de álcool
5 – Episódio de violência (relacionados a várias patologias
Gastos (Brasil) – R$ 2,2 bilhões/anoIncapacitam as pessoas
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DEPRESSÃODEPRESSÃO
Acompanha muitos distúrbios físicos, mentaise emocionais.
ANTIDEPRESSIVOSANTIDEPRESSIVOS
¾ Alivio de sintomas da depressão
• ↓↓ intensidade sintomas
• ↓↓ tendência suicídio
• ↑↑ velocidade de normalização
¾ Uso em outras situações
• ansiedade, transtorno bipolar
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CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS AFETIVOSAFETIVOS¾ Distúrbio bipolar (maníaco, deprimido ou misto)
¾ Depressão maior ou unipolar (depressão maior com melancolia ou depressão endógena)
¾ Distúrbio cíclotímico
¾ Depressão distímica
¾ Depressão atípica
Prognóstico e tratamento diferem entre os vários tipos de distúrbios afetivos
- Primários - Secundários (depressões reativas) – consequência de outro distúrbio
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HiperatividadeHiperatividade límbicalímbica emem pacientespacientescom com transtornotranstorno depressivodepressivo maiormaior
Drevets e cols, Nature 1997
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)$725(6�'(6(1&$'($17(6��(�)$725(6�'(6(1&$'($17(6��(�$*5$9$17(6�'$�'(35(662$*5$9$17(6�'$�'(35(662
• Fatores Biológicos: downregulation de neurotransmissores(serotonina, norepinefrina, dopamina)
• Vida urbana
• Desemprego
• Doença física
• Estress emocional, adolescência
• Histórico familiar
• Medicamentos, drogas, álcool
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Resposta à medicaçãoResposta à medicação
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Resposta ao placeboResposta ao placebo
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CAUSAS BIOQUÍMICAS DOS CAUSAS BIOQUÍMICAS DOS DISTÚRBIOS AFETIVOSDISTÚRBIOS AFETIVOS
� Várias teorias propostas
� Papel fundamental das aminas neurotransmissoras, tais como dopamina, norepinefrina e serotonina
� Distúrbios afetivos resultariam das deficiências genéticas na atividade funcional destes neurotransmissores
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DISTÚRBIOS PSÍQUICOS E DISTÚRBIOS PSÍQUICOS E NEUROTRANSMISSORESNEUROTRANSMISSORES
OH
OH N H2OH
OH
NH2
OH
OH
NH
NH2
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AMINAS AMINAS NEUROTRANSMISSORAS NEUROTRANSMISSORAS
NA FENDA SINÁPTICANA FENDA SINÁPTICA
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HISTÓRICO:HISTÓRICO:Ópio e erva de São João (Hipérico) :�³tônico nervoso”
1950s – isoniazida:�iproniazida (inibidores da MAO)- antipsicóticos (CPZ) :�antidepressivos tricíclicos- sais de lítio
1970 – fluoxetina (inib. seletivo da recaptura de serotonina)“novos antidepressivos”
Outras terapias: Eletroconvulsiva, psicoterapia, acupuntura, eletromagnética
ANTIDEPRESSIVOSANTIDEPRESSIVOS
NATHAN KLINENATHAN KLINE
iproniazida
ROLAND KUHNROLAND KUHN
imipramina
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CLASSES DE ANTIDEPRESSIVOS CLASSES DE ANTIDEPRESSIVOS
• Sais de Lítio
• Inibidores da MAO (IMAO)
• Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (ADT)
• Novos Antidepressivos:
• Inibidores da recaptura de dopanina
• Inibidores da recaptura de norepinefrina
• Inibidores da recaptura de norepinefrina e serotonina
• Inibidores da recaptura de serotonina (ISRS)
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1 1 -- SAIS DE LÍTIOSAIS DE LÍTIO
Li2CO3 Carbolitium®
� acetato, glutamato, citrato e carbonato de lítio
- Administrado sob cuidadosa vigilância médica
- Doses terapêuticas muito próximas das doses tóxicas
- Dosagens sanguíneas periódicas de lítio (toxicidade)
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1 1 -- SAIS DE LÍTIO (cont.)SAIS DE LÍTIO (cont.)
• UsoControle do ânimo em transtorno bipolar
• AçãoImpedem oscilações do humor, independentementeda etiologia
• Efeitos adversosEnjôo, tremores = efeitos colaterais mais comuns
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MECANISMO DE AÇÃO DO LÍTIO (hipóteses):
1 - Modulação do balanço entre atividades excitatórias e inibitórias – neuroproteção
2 – Redução da concentração do neurotransmissorcatecolamíminco, provavelmente mediada pelo efeito do íon lítio sobre a Na+K+ATPase para melhorar o transporte do íon sódio através da membrana transneuronal.
3 – O lítio pode diminuir a concentração do ATP cíclico, o que resultaria em sensibilidade diminuída dos receptores da adenilciclase hormônio-sensíveis
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2 2 -- INIBIDORES DA MAOINIBIDORES DA MAO• Ação: Inibem a enzima monoamino oxidase (MAO), que
metaboliza neurotransmissores
• Podem ser: - irreversíveis ou- reversíveis (recentes) – IMAO A mais seguros
• REA Geralmente derivados hidrazínicos e hidrazídicos –reativos
• Uso: Última opção em tratamento de depressão
• Efeitos adversos - Inibem catabolismo: - de aminas da dieta – hipertensão- de diversos medicamentos
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2 2 -- INIBIDORES DA MAO (cont.)INIBIDORES DA MAO (cont.)
isocarboxazida
fenelzina
iproniazida
Moclobemida Aurorix®benzamida, antidepressivoInib. reversível MAO-A, 3a geração
TranilciprominaStelapar®Antidepressivo e antipânico
2
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INTERAINTERAÇÃÇÃO COM ALIMENTOSO COM ALIMENTOS� Ocorre na ingestão de alimentos contendo
tiramina junto com IMAO
� Resultado: hipertensão aguda, levando a uma cefaléia latejante grave, podendo chegar a hemorragia intracraniana potencialmente fatal
RESTRIÇÕES MEDICAMENTOSASRESTRIÇÕES MEDICAMENTOSAS� Descongestionantes nasais
(simpatomiméticos de ação indireta)
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Efeitos Farmacológicos dos IMAOEfeitos Farmacológicos dos IMAO
� ↑5-HT, NA > DA
� tratamento crônico: ↓ receptores β e 5-HT2
� LATENCIAÇÃO DE AÇÃO: 2-3 SEMANAS
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MECANISMO DE AÇÃO DOS MECANISMO DE AÇÃO DOS INIBIDORES DA MAOINIBIDORES DA MAO
¾ Mecanismo de ação indefinido
¾ Inibem tanto MAO-A quanto MAO-B
¾ MAO-A desamina preferencialmente a norepinefrina e a serotonina, elevando transitoriamente as concentrações citoplasmaticas e vesiculares destas aminas biógenas.
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3 3 -- COMPOSTOS TRICÍCLICOSCOMPOSTOS TRICÍCLICOS
clorpromazina(antipsicótico)
- Antidepressivos mais utilizados- Reduzem peocupação mórbida em 60 a 70 %- Tratamento inicial – 4 a 8 semanas- Cuidado – mascaram mania (suicídio)
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOSANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
REA1. Anel tricíclico de 7 ou 8 átomos
2. Cadeia lateral de 2 ou 3 carbonos
3. Amina 3ária(antidepressivo)
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3 3 -- COMPOSTOS TRICÍCLICOSCOMPOSTOS TRICÍCLICOS• Quimicamente semelhantes aos
antipsicóticos fenotiazínicos
• Inibem recaptura de NOR, DO e SER
clorpromazina
L
N 3ário Não muito seletivosquanto aoneurotransmissor
Não seletivos
REA – anel tricíclico– cadeia com 3C - amina 3ária
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3 3 -- COMPOSTOS TRICÍCLICOSCOMPOSTOS TRICÍCLICOS
Mais seletivos para inibição de recaptura de NOR
seletivos
Produtos de biotransformação de outros fármacos
Der. Amitriptilina Imipramina
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4 4 -- COMPOSTOS TETRACÍCLICOSCOMPOSTOS TETRACÍCLICOS
mirtazapina (Remeron) maprotilina (Ludiomil)
(exceção: mirtazapina)
- Tricíclicos e heterocíclicos
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MECANISMO DE AÇÃO DOS MECANISMO DE AÇÃO DOS ADTsADTs
� Bloqueio da recaptação das aminas (NA e 5-HT) competindo pelo transportador de membrana
- aminas terciárias: sistema 5-HT- aminas secundárias: sistema NA
� Propriedade comum: latência de ação de 2-3 semanas
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MAPROTILINAMAPROTILINA
Bloqueio da captação neuronal da NE mais do que 5-HT
MIANSERINAMIANSERINA
Bloqueio seletivo dos receptores .2-adrenérgicospré-sinápticos
MIRTAZINAMIRTAZINA
Mistura racêmica dos enantiômeros R e S
Bloqueio de receptores .2 adrenérgicos e 5-HT
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Efeitos colaterais dos ADT Efeitos colaterais dos ADT (H1)(H1)
bloqueio de receptores H1
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Efeitos colaterais dos ADT Efeitos colaterais dos ADT (M1)(M1)
bloqueio de receptores M1constipação
boca seca tontura
visão turva
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Efeitos colaterais dos ADT Efeitos colaterais dos ADT (alfa(alfa--1)1)
bloqueio dereceptores alfa-1
tonturadiminuição da pressão
arterial
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INIBIDORES SELETIVOS DA INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE SEROTONINA (RECAPTURA DE SEROTONINA (SSRIsSSRIs))
¾ geração mais nova de antidepressivos¾ estruturas heterogêneas
� fluoxetina� paroxetina� sertralina� citalopram
Início da resposta geralmente de 3 a 8 semanas
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Vantagens sobre os Vantagens sobre os ADTsADTs e e IMAOsIMAOs
� menos efeitos colaterais
� menor de efeito nos receptores colinérgicos, histaminérgicos e α-adrenérgico
� baixa toxicidade aguda - mais seguros emsuperdosagem
� não apresentam reações com alimentos como IMAOs
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Desvantagens dos ISRSDesvantagens dos ISRS
� custo elevado
� naúsea, anorexia e insônia
� + IMAO - síndrome 5-HT: tremor, hipertermia e colapso cardiovascular -maioria dos casos: morte
� ↑ agressividade, violência, relatos de aumento da taxa de suicídio
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INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA
DE SEROTONINA (DE SEROTONINA (SSRIsSSRIs))
Aumento da concentração da serotonina na fenda sinápticaintensificando a transmissão serotoninérgica
![Page 35: Antidepressivos 2007](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013118/5571f2c449795947648d056b/html5/thumbnails/35.jpg)
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA
DE SEROTONINA (DE SEROTONINA (SSRIsSSRIs))
¾ Uso em depressão, TOC, ansiedade, distúrbios alimentares
¾ Vantagem em relação aos compostos tricíclicos = dose tóxica alta (mais seguros), menos efeitos colaterais.
¾ Uso de serotonina – não atravessa a BHE utiliza-se suplementos alimentares de triptofanoe 5HTP (precurssores da serotonina)
¾ Não causam tolerância ou dependência. Porém podeocorrer síndrome de abstinência.
¾ Uso com inibidores da MAO �� VVÞÞQGQGUURRPPHH VVHHUURRWWRQRQLLQQÚÚUUJJLLFFDD
![Page 36: Antidepressivos 2007](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013118/5571f2c449795947648d056b/html5/thumbnails/36.jpg)
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE
SEROTONINA (SEROTONINA (SSRIsSSRIs))
menor incidência de efeitos colaterais
![Page 37: Antidepressivos 2007](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013118/5571f2c449795947648d056b/html5/thumbnails/37.jpg)
INIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR/DOINIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR/DO
• Inibidor seletivo de catecolaminas (norepinefrina e dopamina)
bupropiona
(Zyban®, Wellbutrin®)
![Page 38: Antidepressivos 2007](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013118/5571f2c449795947648d056b/html5/thumbnails/38.jpg)
INIBIDORES DA RECAPTURA DE SER/NORINIBIDORES DA RECAPTURA DE SER/NOR
• Inibição da recaptura de norepinefrina parece ser efetiva na dor neuropática
• Eficácia e tolerabilidade melhores que os SSRIs.
duloxetina(Cymbalta®)
venlafaxina
![Page 39: Antidepressivos 2007](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022013118/5571f2c449795947648d056b/html5/thumbnails/39.jpg)
INIBIDORES DA RECAPTURA DE NORINIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR
• Inibição seletiva da recaptura de norepinefrina - dorneuropática
• Não apresenta os efeitos colaterais típicos dos tricíclicos
atomoxetina (Strattera®)
Uso em TDAH
reboxetina(Edronax®)
Prolift®
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AGENTES SEROTONINÉRGICOSAGENTES SEROTONINÉRGICOS
• Receptores envolvidos na depressão: 5HT1A (pré- e pós- sinápticos) e 5HT2
• Não apresenta os efeitos colaterais típicos dos tricíclicos
• Arilpiperazinas de cadeia longa
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AGENTES SEROTONINÉRGICOS AGENTES SEROTONINÉRGICOS agonistasagonistas
N
NN NR-(CH2)4
R
N
O
O
CH3
CH3N
O
O
N
O
O
buspirona
gempirona
ipsapirona
• Agonistas de 5HT1A pré-sinápticos e agonistasparciais de 5HT1A pós-sinápticos.
• Uso como ansiolíticos(pirimidinil-butilpiperazinas)
• Também apresentamatividade antidepressiva
(Vol. Espac. Piper. Aril)
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OS ANTIDEPRESSIVOS NÃOSÃO “PÍLULAS PARA INDUZIR ALEGRIA” E NÃO DEVEM SER PRESCRITOS DE FORMA INDISCRIMINADA!!! (mas sim com base num diagnóstico sindrômico)
ApesarApesar dada eficáciaeficácia antidepressivaantidepressiva dos dos psicofármacospsicofármacos, é, é preciso cautelapreciso cautela!!