antonio barbadilla group genomics, bioinformatics &...

Integrative Population Genomics

III – JGBEB (16 Junio 2016, Sitges)

ANTONIO BARBADILLA

Group Genomics, Bioinformatics &

Biological Evolution

Institut Biotecnologia i Biomedicina

Departament de Genètica i Microbiologia

UAB, Barcelona

Spain

1


III – JGBEB (16 Junio 2016, Sitges) 2 Antonio Barbadilla

R. C. Lewontin

http://www.librarything.com/work/605029

http://www.librarything.com/work/605029



http://genomica.uab.cat/base/base3.asp?sitio=IIIjgbeb&anar=juegofrases

http://genomica.uab.cat/base/base3.asp?sitio=IIIjgbeb&anar=juegofrases



R. C. Lewontin


III – JGBEB (16 Junio 2016, Sitges) 5

Patrones de variación a lo largo de todo el genoma, dentro y entre especies



Population genomics approach

Gran capacidad exploratoria tanto en el nivel de explicación genómica

como en el nivel multiómico



Population genomics

Importancia relativa de los determinantes genómicos de la variación genética (tasas procesos genéticos fundamentales –rec,mut-, arquitectura genómica)

• Variación genética = f(Δrecombinación, Δmutación, densidad génica, regiones funcionales, composición nucleotídica,

cromosomas, regiones crom)

• Interacción selección - recombinación – mutación – densidad génica

• Interacción selección - recombinación -> Efecto Hill-Robertson

Nivel genómico



• Diversidad genómica y variantes genómicas

+• Anotaciones de genómica funcional

(transcriptómica, epigenómica…)

Una visión global (sistémica) de las causas y efectos evolutivos y funcionales de la variación genómica

Nivel multiómico

Population genomicsIntegración de grandes

conjuntos de datos ómicos



Trudy F. C. Mackay

A Community Resource for the Study of Genotypic and Phenotypic Variation in

model organism

Funded by the US National Human Genome Research Institute



The Drosophila Genetic Reference Panel DGRP



The Drosophila Genetic Reference Panel –DGRP

Sequencing of a D. melanogaster genetic reference panel of 192 wild-type inbred lines sampled from a single natural population (Raleigh, North Carolina, USA)



Raw data: 158 genomes D. melanogaster DGRP project (Freeze 1).205 genomes D. melanogaster DGRP project (Freeze 2).



(a) Implementación de un navegador de genómica de poblaciones para la visualización de las secuencias, anotaciones y estimas de diversidad y selección (PopDrowser)36;

(b) Primera descripción a escala genómica de la variación nucleotídica17 y de indels30,31 en D. melanogaster;

(c) nueva extensión del test de McDonald y Kreitman32 (MKT) de detección de la selección que permite estimar y cuantificar hasta cinco regímenes de selección distintos en datos de polimorfismo y divergencia17,33;

(d) Primer mapa exhaustivo de la selección natural adaptativa y purificadora a lo largo de un genoma17, donde se observa que la selección natural es ubicua en el genoma, y que la importancia de los diferentes regímenes de selección varía en función de las clases de sitios funcionales y las regiones del genoma17,33;

(e) Primer mapa de bloques de selección ligada a lo largo del genoma34,35; (f) Descubrimiento de un valor umbral de recombinación a partir del cual la adaptación

genómica alcanza un máximo34,37; (g) Primera cuantificación del coste del ligamiento o interferencia Hill-Robertson en un

genoma37; (h) Medida de la adaptación y el constreñimiento selectivo a lo largo del ciclo de vida de D.

melanogaster38; (i) Nueva aproximación metodológica para cartografiar la adaptación y el constreñimiento

selectivo sobre la anatomía completa del embrión de D. melanogaster.

Main achievements of the two previous projects



Primera descripción a escala genómica de

la variación nucleotídica y de indels en

D. melanogaster

TFC Mackay et al. Nature 482, 173-178 (2012) doi:10.1038/nature10811

Polymorphism / divergence / recombination

and the rate of recombination

Site class Spearman’s ρ

Prob

rec < 2 cM/Mb 0.471 p < 2.2 e-16

rec ≥ 2 cM/Mb -0.0044 p = 0.987

Recombination data: Fiston-Lavier, et al. Drosophila melanogaster recombination rate calculator. 2010. Gene. doi:10.1016/j.gene.2010.04.015



rumbral



Primer mapa exhaustivo de la selección

natural adaptativa y purificadora a lo largo

de un genoma

TFC Mackay et al. Nature 482, 173-178 (2012) doi:10.1038/nature10811

25,2% diferencias fijadas son adaptativas

α = 1- [(π0-fold/π4-fold) / (k4-fold/k0-fold)]


III – JGBEB (16 Junio 2016, Sitges)Coste del ligamiento (Extraído de la tesis doctoral de M. Barrón 2015, UAB)

The Hill-Robertson interference, (HRi) 1966The efficiency of selection acting simultaneously at linked sites can be considerably reduced in

regions of low recombination.

+

-

0

No recombination Free recombination

2 or more adaptive mutations

Adaptive+

deleterious mutations



ropt



Relación entre recombinación y adaptación en el genoma de D. melanogaster. La tasa de

adaptación de una región genómica incrementa con la tasa de recombinación hasta llegar a un valor

umbral de recombinación (2 cM/Mb) en el que la tasa de adaptación alcanza un techo. El área rayada

representa la reducción adaptativa del genoma debida al coste del ligamiento, cuyo valor se ha

estimado por primera vez y es del 27%.

Primera cuantificación del coste del

ligamiento o interferencia Hill-

Robertson en un genoma



Primer mapa de bloques de selección

ligada a lo largo del genoma

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ropt•ropt define un techo óptimo de recombinación para la tasa de adaptación de un genoma

•El coste del ligamiento, la iHR, es substancial -> 27% en D. melanogaster



Dos nuevos parámetros ropt y la iHR

ropt y la iHR definen el potencial adaptativo de un genoma y deberían formar parte del conjunto de parámetros básicos que se estiman en un análisis genómico futuro

• ¿los valores de ropt y la iHR estimados representan una propiedad genómica de la especie en su conjunto o por el contrario los valores son sensibles a la historia demográfica?

• ¿reflejan quizás una depresión genómica asociada a la colonización de la población analizada?



Dos nuevos parámetros ropt y la iHR

Recurso genómico poblacional formidable

• 623 genomas completos • espectro geográfico de distribución actual

de D. melanogaster• 300 individuos de una población de

Zambia (la supuesta región ancestral de la especie).

• Todas las secuencias ensambladas con el genoma de referencia de la especie

Estudio comparativo para estimar ropt y la iHR en distintas poblaciones y especies.

The Drosophila Genome Nexus: A Population Genomic Resource of 623 Drosophila melanogaster Genomes, Including 197 from a Single Ancestral RangePopulation. Justin B. Lack, Charis M. Cardeno, Marc W. Crepeau, William Taylor, Russell B. Corbett-Detig, Kristian A. Stevens, Charles H. Langley, John E. PoolGENETICS Early online January 27, 2015; DOI: 10.1534/genetics.115.174664



The Drosophila Genome Nexus Project: .

• The Nexus data is a formidable

resource for population genomic

studies, comprising more than 600

worldwide wild-derived Drosophila

melanogaster genome sequences

from 36 populations out of 17

countries.



Nueva aproximación metodológica

para cartografiar la adaptación y el

constreñimiento selectivo sobre la

anatomía completa del embrión de D. melanogaster.



• GP: Inventario de los genes o regiones de un genoma

sobre los que se han estimado los parámetros que capturan sus propiedades evolutivas (polimorfismo, pi; divergencia, K; fracción de fijaciones adaptativas, α; tasa local recombinación, r; tasa mutación, mu; …)

• Anotaciones multiómicas (niveles de transcripción, estados epigenéticos...)

• Regiones anatómicas y/o etapas del ciclo vital

Un salto cualitativo en los estudios fenotípicos de la adaptación -> medida de la selección sobre la completa morfología en t y s

“multiómica de poblaciones”Integración de grandes conjuntos

de datos ómicos

+

+



Objetivo 1:

Genómica de poblaciones comparada entre poblaciones geográficas de D. melanogaster y entre las especies D. melanogaster y D. simulans

Objetivo 2:

Mapa de la adaptación y el constreñimiento selectivo en el embrión y la larva de D. melanogaster y en el cerebro humano

Objetivo 3.

Descripción de los patrones de variabilidad genómica y epigenómica en la especie humana y determinación de la influencia del estado cromatínicosobre la evolución del genoma

Objetivo 4.

Estudio de los efectos de la conservación epigenómica sobre la eficacia de la selección natural en las regiones reguladoras distales (cis-regulatorymodules

Objetivo 5.

Mantenimiento, actualización, ampliación, integración y creación de recursos bioinformáticos

Genómica y epigenómica de poblaciones en Drosophila y la especie humana



Genómica de poblaciones en Drosophila y la especie humana

• Estimar en más poblaciones y especies la magnitud del coste del ligamiento (iHR) de un genoma y el valor de recombinación óptima en el que dicho coste desaparece.

Objetivo 1:


• Aplicar la nueva metodología que hemos desarrollado para cartografiar la selección que actúa en la morfología completa del embrión de D. melanogaster y del cerebro humano

Objetivo 2:


• Creación y mantenimiento de recursos bioinformáticos

Objetivo 5.

Actualización y ampliación del pipeline y del navegador de genómica de poblaciones (PopFly)



Genómica de poblaciones en Drosophila y la especie humana

• Estimar en más poblaciones y especies la magnitud del coste del ligamiento (iHR) de un genoma y el valor de recombinación óptima en el que dicho coste desaparece.

Objetivo 1:


Genómica de poblaciones comparada para definir el potencial adaptativo de un genoma

• Distintas poblaciones de D. melanogaster

• Entre las especies D. melanogaster y D. simulans.

• Para cada población y especie

• Valor iHR

• Umbral de recombinación

• Importancia de la historia demográfica de las poblaciones sobre los parámetros medidos y

determinar cómo estos valores difieren entre especies próximas.

Paquete en R que automatice la estimación de iHR y umbral de recombinación

Variación descompuesta en la parte debida a la recombinación, la mutación y la densidad génica.





Objetivo 2:


(a) Mapa de la adaptación y el

constreñimiento selectivo en el embrión y

la larva de D. melanogaster

(b) Mapa de la adaptación y el

constreñimiento selectivo en el cerebro

humano





Objetivo 2:


(a) Mapa de la adaptación y el constreñimiento

selectivo en el embrión y la larva de D. melanogaster

• Completar este mapa expresión espacial de 1199 genes de la base

de datos FlyExpress a más de 8000 genes datos recientemente

publicados

• Visión más detallada de cuándo y dónde ocurre la adaptación en el

desarrollo

• Desde el inicio del período embrionario hasta el tercer período

larvario

• Planteamos probar la hipótesis que los estados más activos y con

un contacto directo con el ambiente, como el larvario, muestran

mayor evidencia de selección adaptativa.

Metodología





Objetivo 2:


(b) Mapa de la adaptación y el constreñimiento

selectivo en el cerebro humano

Trazar un mapa de la selección natural del cerebro

humano para describir la adaptación y el constreñimiento

(aproximación del objetivo 2ª).

Hawrylycz et al. cartografía el transcriptoma completo del

cerebro adulto humano (> 20.000 genes)

Gran resolución diferentes estructuras anatómicas (aprox.

900 subdivisiones neuroanatómicas).

Datos GP: Divergencia (nuevo ensamblaje de la secuencia genómica del gorila) y versión hg19 del genoma humano de referencia. Polimorfismo: Alineamientos del proyecto 1000GP.



1. Se ha cuantificado el valor de recombinación óptima y coste al ligamiento de un genoma en una población de D. melanogaster, y se quiere saber como estos parámetros fundamentales varían entre poblaciones y especies.

2. Hemos ideado una nueva aproximación para cartografiar la selección en una unidad anatómica o morfológica, como por ejemplo un embrión, una larva o un órgano, y queremos poner a prueba esta metodología en dos fenotipos estelares de la biología evolutiva: el embrión de D. melanogaster y el cerebro humano.

Conclusiones Conclusiones



The future of

Population

Genomics isbright

Conclusiones



Bioinformatics of Genome DiversityGenomics, Bioinformatics and Evolution

Research group

Maite Barrón

David Castellano

Miquel Ràmia

Sònia Casillas

Raquel Egea

Montse Torres

Carles Monterrubio

antonio barbadilla group genomics, bioinformatics &...

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