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Approche numerique pour determiner la possibilited’invasion de populations mutantes
dans un bioreacteur
Coralie FritschIECL & CMAP
Fabien CampilloInria
Otso OvaskainenUniversite de Helsinki
Reseau ModStatSAPAgroParisTech, Paris
14 mars 2017
1/10
Le modele
Une bacterie est caracterisee par
• un parametre c du noyau de division
• sa masse x
et est soumise aux mecanismes suivants :
substrat substrat + biomasse
I division au taux b(x) en 2 individus de masse αx et (1− α)x , ou α ∼ q(c, α) dα
x
↵x
(1 � ↵) x
�
1 � �
norrate b(y, x)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
q(α)
I soutirage au taux D
I croissance en masse des individus
x it = g(St , xit )
I dynamique du substrat
St = D(sin − St)−k
V
Nt∑i=1
g(St , xit )
2/10
Hypotheses
I Population initiale monomorphique de trait cRI Grande population : la population residente est approchee par sa limite
deterministe.
I Mutations rares : le chemostat est dans un voisinage de son equilibre(S∗(cR), p∗(cR , .)) avant la mutation
?
bio
mas
se
population residente (S⇤(cR), p⇤(cR, ·))
population mutante c1M
population mutante c2M
temps
3/10
Modele de croissance-fragmentation-soutirageModele simplifie de la population mutante
I division (sans mutation) au taux b(x) en 2 individus αx et (1− α)x , ouα ∼ q(cM , α) dα
x
↵x
(1 � ↵) x
taux b(s, x)
I soutirage au taux D
I croissance en masse des individus
d
dtx it = g∗(x it )
def= g(S∗res, x
it )
Modele stochastique individu-centre :
ηt = δAt (x0) −x
[0,t]×N∗1{j≤Nu− } δAt−u (Xj
u− )N2(du, dj)
+
∫∫∫∫[0,t]×N∗×[0,1]2
1{j≤Nu− } 1{θ≤b(Xju− )/b}
[−δ
At−u (Xju− )
+ δAt−u (α Xj
u− )+ δ
At−u ((1−α) Xju− )
]N1(du, dj, dα, dθ)
Modele deterministe integro-differentiel :
∂
∂tmt(x) = −
∂
∂x
(g∗(x)mt(x)
)−(b(x) + D
)mt(x) + 2
∫ M
x
b(z)
zq(cM ,
x
z
)mt(z) dz
4/10
Modele de croissance-fragmentation-soutirageModele simplifie de la population mutante
I division (sans mutation) au taux b(x) en 2 individus αx et (1− α)x , ouα ∼ q(cM , α) dα
x
↵x
(1 � ↵) x
taux b(s, x)
I soutirage au taux D
I croissance en masse des individus
d
dtx it = g∗(x it )
def= g(S∗res, x
it )
Modele stochastique individu-centre :
ηt = δAt (x0) −x
[0,t]×N∗1{j≤Nu− } δAt−u (Xj
u− )N2(du, dj)
+
∫∫∫∫[0,t]×N∗×[0,1]2
1{j≤Nu− } 1{θ≤b(Xju− )/b}
[−δ
At−u (Xju− )
+ δAt−u (α Xj
u− )+ δ
At−u ((1−α) Xju− )
]N1(du, dj, dα, dθ)
Modele deterministe integro-differentiel :
∂
∂tmt(x) = −
∂
∂x
(g∗(x)mt(x)
)−(b(x) + D
)mt(x) + 2
∫ M
x
b(z)
zq(cM ,
x
z
)mt(z) dz
4/10
Modele (deterministe) de chemostat vs modele (deterministe) reduit
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000temps
0
1
2
3
4
5
6
biom
asse
résidentmutantmodèle réduit
0 500 1000 1500 2000 2500 3000temps
0.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
biom
asse
mutantmodèle réduit
Modele reduit stochastique
0 200 400 600 800 1000temps (h)
0
50
100
150
200
nom
bre
d'in
div
idus
0 1000 2000 3000 4000 5000temps (h)
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
nom
bre
d'in
div
idus
5/10
Modele (deterministe) de chemostat vs modele (deterministe) reduit
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000temps
0
1
2
3
4
5
6
biom
asse
résidentmutantmodèle réduit
0 500 1000 1500 2000 2500 3000temps
0.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
biom
asse
mutantmodèle réduit
Modele reduit stochastique
0 200 400 600 800 1000temps (h)
0
50
100
150
200
nom
bre
d'in
div
idus
0 1000 2000 3000 4000 5000temps (h)
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
16000
nom
bre
d'in
div
idus
5/10
Fitness d’invasionModele individu-centre : Probabilite de survie de la population
I PS∗resx0
(survie) > 0 : la population peut envahir
I PS∗resx0
(survie) = 0 : la population s’eteint p.s.
Modele integro-differentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗resde la population
I si ΛS∗res> 0 alors la population peut envahir
I si ΛS∗res≤ 0 alors la population ne peut pas envahir
6/10
Fitness d’invasionModele individu-centre : Probabilite de survie de la population
I PS∗resx0
(survie) > 0 : la population peut envahir
I PS∗resx0
(survie) = 0 : la population s’eteint p.s.
Modele integro-differentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗resde la population
I si ΛS∗res> 0 alors la population peut envahir
I si ΛS∗res≤ 0 alors la population ne peut pas envahir
6/10
Fitness d’invasionModele individu-centre : Probabilite de survie de la population
I PS∗resx0
(survie) > 0 : la population peut envahir
I PS∗resx0
(survie) = 0 : la population s’eteint p.s.
PS∗resx0
(survie) = 1− p(x0) ou
p(x0) =
∫ ∞0
D e−∫ t
0 b(Au (x0)) du−D tdt
+
∫ ∞0
b(At(x0)) e−∫ t
0 b(Au (x0)) du−D t∫ 1
0
q(α) p(αAt(x0)
)p(
(1− α) At(x0))dα dt
Modele integro-differentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗resde la population
I si ΛS∗res> 0 alors la population peut envahir
I si ΛS∗res≤ 0 alors la population ne peut pas envahir
6/10
Fitness d’invasionModele individu-centre : Probabilite de survie de la population
I PS∗resx0
(survie) > 0 : la population peut envahir
I PS∗resx0
(survie) = 0 : la population s’eteint p.s.
PS∗resx0
(survie) = 1− p(x0) ou
p(x0) =
∫ ∞0
D e−∫ t
0 b(Au (x0)) du−D tdt
+
∫ ∞0
b(At(x0)) e−∫ t
0 b(Au (x0)) du−D t∫ 1
0
q(α) p(αAt(x0)
)p(
(1− α) At(x0))dα dt
Modele integro-differentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗resde la population
I si ΛS∗res> 0 alors la population peut envahir
I si ΛS∗res≤ 0 alors la population ne peut pas envahir
Gu(x) = ΛS∗resu(x)
G?v(x) = ΛS∗resv(x)
Gmt(x) = − ∂
∂x
(g∗(x) mt(x)
)−(b(x) + D
)mt(x)
+ 2
∫ M
x
b(z)
zq
(x
z
)mt(z) dz
Theoreme (Campillo, Champagnat, Fritsch, J. Math. Biol., 2016)
∀x0, PS∗resx0
(survie) > 0 ⇐⇒ ΛS∗res> 0
6/10
Fitness d’invasionModele individu-centre : Probabilite de survie de la population
I PS∗resx0
(survie) > 0 : la population peut envahir
I PS∗resx0
(survie) = 0 : la population s’eteint p.s.
PS∗resx0
(survie) = 1− p(x0) ou
p(x0) =
∫ ∞0
D e−∫ t
0 b(Au (x0)) du−D tdt
+
∫ ∞0
b(At(x0)) e−∫ t
0 b(Au (x0)) du−D t∫ 1
0
q(α) p(αAt(x0)
)p(
(1− α) At(x0))dα dt
Modele integro-differentiel : Taux de croissance exponentiel ΛS∗resde la population
I si ΛS∗res> 0 alors la population peut envahir
I si ΛS∗res≤ 0 alors la population ne peut pas envahir
Gu(x) = ΛS∗resu(x)
G?v(x) = ΛS∗resv(x)
Gmt(x) = − ∂
∂x
(g∗(x) mt(x)
)−(b(x) + D
)mt(x)
+ 2
∫ M
x
b(z)
zq
(x
z
)mt(z) dz
Theoreme (Campillo, Champagnat, Fritsch, J. Math. Biol., 2016)
∀x0, PS∗resx0
(survie) > 0 ⇐⇒ ΛS∗res> 0
6/10
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
cR
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
c M
0.00032
0.00024
0.00016
0.00008
0.00000
0.00008
0.00016
0.00024
Λ(S
∗ c R,cM
)
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
cR
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
c M
0.0004
0.0003
0.0002
0.0001
0.0000
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
Λ(S
∗ c R,cM
)
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
cR
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
c M
0.00045
0.00030
0.00015
0.00000
0.00015
0.00030
0.00045
Λ(S
∗ c R,cM
)
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
c
0.82
0.84
0.86
0.88
0.90
0.92
0.94
0.96
∫ g(x)uc(x
)dx
4.8
5.0
5.2
5.4
5.6
5.8
6.0
S∗ c
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
c
0.900
0.905
0.910
0.915
0.920
0.925
0.930
∫ g(x)uc(x
)dx
5.02
5.03
5.04
5.05
5.06
5.07
5.08
5.09
5.10
S∗ c
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
c
0.885
0.890
0.895
0.900
0.905
0.910
0.915
∫ g(x)uc(x
)dx
5.14
5.16
5.18
5.20
5.22
5.24
5.26
5.28
5.30
S∗ c
7/10
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
cR
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
c M
0.00032
0.00024
0.00016
0.00008
0.00000
0.00008
0.00016
0.00024
Λ(S
∗ c R,cM
)
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
cR
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
c M
0.0004
0.0003
0.0002
0.0001
0.0000
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
Λ(S
∗ c R,cM
)
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
cR
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
c M
0.00045
0.00030
0.00015
0.00000
0.00015
0.00030
0.00045
Λ(S
∗ c R,cM
)
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
c
0.82
0.84
0.86
0.88
0.90
0.92
0.94
0.96
∫ g(x)uc(x
)dx
4.8
5.0
5.2
5.4
5.6
5.8
6.0
S∗ c
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
c
0.900
0.905
0.910
0.915
0.920
0.925
0.930
∫ g(x)uc(x
)dx
5.02
5.03
5.04
5.05
5.06
5.07
5.08
5.09
5.10
S∗ c
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
c
0.885
0.890
0.895
0.900
0.905
0.910
0.915
∫ g(x)uc(x
)dx
5.14
5.16
5.18
5.20
5.22
5.24
5.26
5.28
5.30
S∗ c
7/10
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
cR
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
c M
0.00032
0.00024
0.00016
0.00008
0.00000
0.00008
0.00016
0.00024
Λ(S
∗ c R,cM
)
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
cR
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
c M
0.0004
0.0003
0.0002
0.0001
0.0000
0.0001
0.0002
0.0003
0.0004
Λ(S
∗ c R,cM
)
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
cR
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
c M
0.00045
0.00030
0.00015
0.00000
0.00015
0.00030
0.00045
Λ(S
∗ c R,cM
)
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
c
0.82
0.84
0.86
0.88
0.90
0.92
0.94
0.96
∫ g(x)uc(x
)dx
4.8
5.0
5.2
5.4
5.6
5.8
6.0
S∗ c
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
c
0.900
0.905
0.910
0.915
0.920
0.925
0.930
∫ g(x)uc(x
)dx
5.02
5.03
5.04
5.05
5.06
5.07
5.08
5.09
5.10
S∗ c
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
c
0.885
0.890
0.895
0.900
0.905
0.910
0.915
∫ g(x)uc(x
)dx
5.14
5.16
5.18
5.20
5.22
5.24
5.26
5.28
5.30
S∗ c
7/10
Theoreme (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si
1. x 7→ b(x) croissant
2. g(S , x) = µ(S) g(x)
alors ΛS1 < ΛS2 ⇐⇒ µ(S1) < µ(S2), i.e.
invasion possible du mutant⇐⇒ µ(S∗mut) < µ(S∗res)
⇐⇒ S∗mut < S∗res si µ croissant
Theoreme (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si
1. x 7→ b(S , x) croissant ; S 7→ b(S, x) croissant
2. ∀x , S 7→ g(S , x) croissant
3. S 7→ b(S,x)g(S,x)
decroissant
alors S 7→ ΛS est croissant.
8/10
Theoreme (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si
1. x 7→ b(x) croissant
2. g(S , x) = µ(S) g(x)
alors ΛS1 < ΛS2 ⇐⇒ µ(S1) < µ(S2), i.e.
invasion possible du mutant⇐⇒ µ(S∗mut) < µ(S∗res)
⇐⇒ S∗mut < S∗res si µ croissant
Theoreme (Campillo, Champagnat,Fritsch, Comm. Math. Sc., 2017)Si
1. x 7→ b(S , x) croissant ; S 7→ b(S, x) croissant
2. ∀x , S 7→ g(S , x) croissant
3. S 7→ b(S,x)g(S,x)
decroissant
alors S 7→ ΛS est croissant.
8/10
Le modele
Une bacterie est caracterisee par
• un parametre c du noyau de division
• sa masse x
et est soumise aux mecanismes suivants :
substrat substrat + biomasse
I division au taux b(x) en 2 individus de masse αx et (1− α)x , ouα ∼ q(c, α) dα
x
↵x
(1 � ↵) x
�
1 � �
norrate b(y, x)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
q(α)
I soutirage au taux D
I croissance en masse des individus
x it = g(St , xit )
I dynamique du substrat
St = D(sin − St)−k
V
Nt∑i=1
g(St , xit )
9/10
Le modele
Une bacterie est caracterisee par
• un parametre c du noyau de division
• sa masse x
• un parametre xdiv du taux de division
et est soumise aux mecanismes suivants :
substrat substrat + biomasse
I division au taux b(xdiv, x) en 2 individus de masse αx et (1− α)x , ouα ∼ q(c, α) dα
x
↵x
(1 � ↵) x
�
1 � �
norrate b(y, x)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
q(α)
I soutirage au taux D
I croissance en masse des individus
x it = g(St , xit )
I dynamique du substrat
St = D(sin − St)−k
V
Nt∑i=1
g(St , xit )
9/10
Evolution du mecanisme de division (proportion + masse de division)
On etudie l’evolution de (c, xdiv) ouc : la proportion moyenne de la pluspetite bacterie fillexdiv : masse minimale de division.
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0α
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
q(α)
b(x) = 20 1{x≥xdiv}
xdiv
Le minimum est atteint pour
xdiv = 0.00024 c = 0.5
10/10