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Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

rticle original

aleur pronostique des sous-types molculaires et du Ki67 pour lesancers du sein indemnes denvahissement ganglionnaire aprsastectomie : exprience de linstitut Curiehpital Ren-Huguenin

t revue de la littrature,

re molecular subtypes and Ki67 expression predictors of locoregional relapse inreast cancer patients with negative lymph nodes after mastectomy: The InstituturieHpital Ren-Huguenin experience and literature review

. Selza,, D. Stevensb, L. Jouanneaub, A. Labiba, R. Le Scodanc

Dpartement doncologie radiothrapie, institut Curie, hpital Ren-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, FranceDpartement de statistiques mdicales, institut Curie, hpital Ren-Huguenin, 35, rue Dailly, 92210 Saint-Cloud, FranceDpartement doncologie radiothrapie, centre hospitalier priv Saint-Grgoire, 6, boulevard de la Boutire, 35760 Saint-Grgoire, France

i n f o a r t i c l e

istorique de larticle :ec u le 21 mai 2012ec u sous la forme rvise

e 28 fevrier 2013ccept le 9 octobre 2013

ots cls :ancer du seinraitement locorgionalrradiation post-mastectomieous-types molculairesi67

r s u m

Objectifs. valuer la valeur pronostique en termes de contrle locorgional des sous-types molculaireset du Ki67 dans les cancers du sein indemnes denvahissement ganglionnaire (pN0) aprs mastectomieet leur valeur prdictive concernant lirradiation adjuvante.Patientes et mthodes. tude rtrospective des dossiers de 699 patientes prises en charge entre 2001 et2008 pour un cancer du sein de stade pN0 aprs mastectomielymphadnectomie axillaire. Ltudeimmuno-histochimique des rcepteurs aux strognes, la progestrone et de HER2 a permis de dfinirquatre sous-types molculaires : luminaux A et B, HER2+ et triple ngatif. Une analyse multifactorielleselon le modle de Cox a t utilise pour dterminer le risque de rechute locorgionale associ au Ki67 etaux diffrents sous-types aprs ajustement sur les facteurs clinicopathologiques classiques.Rsultats. Avec un suivi mdian de 56 mois, 17 patientes ont t atteintes dune rechute locorgionale. cinq ans, les probabilits de survies sans rechute locorgionale et globale dans la population gnraletaient respectivement de 97 % et 94,7 %, sans diffrence significative entre les sous-groupes avec (n = 191)et sans irradiation (n = 508). Aucun sous-type molculaire ntait associ un risque accru de rechutelocorgionale. Un Ki67 de plus de 20 % tait le seul facteur pronostique pjoratif indpendant de surviesans rechute locorgionale (hazard ratio : 418 ; intervalle de confiance 95 % : 1,1115,77 ; p < 0,0215).Aucun sous-groupe de patientes ne semblait bnficier dune irradiation adjuvante.Conclusion. Contrairement aux diffrents sous-types molculaires, un Ki67 de plus de 20 % a permisdidentifier un sous-groupe haut risque de rechute locorgionale parmi les patientes atteintes duncancer du sein de stade pN0 aprs mastectomie. Le bnfice dune irradiation adjuvante dans ces tumeursprolifrantes pourrait faire lobjet dune tude prospective.

2013 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous

droits rservs.

eywords:reast cancerocoregional treatment

a b s t r a c t

Purpose. To evaluate the prognostic value of Ki67 expression, breast cancer molecular subtypes and theimpact of postmastectomy radiotherapy in breast cancer patients with pathologic negative lymph nodes(pN0) after modified radical mastectomy.

Ce travail a fait lobjet dun poster au 22e congrs annuel de la Socit franc aise de radiothrapie oncologique (SFRO) tenu Paris en octobre 2011 et dune prsentationrale la 53e runion annuelle de lAmerican Society of Therapeutic Radiation Oncology (ASTRO), tenue Miami en octobre 2011. La version originale de cet article a t publie en anglais sous la rfrence Selz J, Stevens D, Jouanneau L, Labib A, Le Scodan R. Int J Radiat Oncol Biol Phys012;84:112332; doi : http://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2012.02.047. Auteur correspondant.

Adresse e-mail : chaumontjessica@yahoo.fr (J. Selz).

278-3218/$ see front matter 2013 Socit franaise de radiothrapie oncologique (SFRO). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.10.009

dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.10.009http://www.sciencedirect.com/science/journal/12783218http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.canrad.2013.10.009&domain=pdfhttp://dx.doi.org/10.1016/j.ijrobp.2012.02.047mailto:chaumontjessica@yahoo.frdx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.10.009

36 J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

Postmastectomy radiotherapyMolecular subtypesKi67

Patients and methods. Six hundred and ninety-nine breast cancer patients with pN0 status after modifiedradical mastectomy, treated between 2001 and 2008, were identified from a prospective database in asingle institution. Tumours were classified by intrinsic molecular subtype as luminal A or B, HER2+, andtriple-negative using estrogen, progesterone, and HER2 receptors. Multivariate Cox analysis was usedto determine the risk of locoregional recurrence associated with intrinsic subtypes and Ki67 expression,adjusting for known prognostic factors.Results. At a median follow-up of 56 months, 17 patients developed locoregional recurrence. Five-year locoregional recurrence-free survival and overall survival in the entire population were 97%, and94.7%, respectively, with no difference between the postmastectomy radiotherapy (n = 191) and no-postmastectomy radiotherapy (n = 508) subgroups. No constructed subtype was associated with anincreased risk of locoregional recurrence. A Ki67 above 20% was the only independent prognostic factorassociated with increased locoregional recurrence (hazard ratio, 4.18; 95% CI, 1.11 to 15.77; P < 0.0215).However, postmastectomy radiotherapy was not associated with better locoregional control in patientswith proliferative tumours.Conclusion. Ki67 expression but not molecular subtypes are predictors of locoregional recurrence inbreast cancer patients with negative lymph nodes after modified radical mastectomy. The benefit ofadjuvant radiotherapy in patients with proliferative tumours should be further investigated in prospectivestudies.

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2013 Socit frana

. Introduction

Les recommandations internationales en vigueur ne prco-isent pas dirradiation aprs une mastectomie dans les cancers duein indemnes denvahissement ganglionnaire pathologique (pN0)n dehors des tumeurs de plus de 5 cm (T3) ou tendues auxissus environnants (T4) [13]. Ces recommandations sont essen-iellement fondes sur les rsultats des mta-analyses de lEarlyreast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) rapportantn risque de rcidive locorgionale cinq ans de seulement 6 %hez les patientes atteintes de cancer de stade pN0 aprs mastec-omie et curage axillaire [4]. Si la radiothrapie rduit ce risque

2 %, le bnfice absolu nest que de 4 % et aucun gain en sur-ie na pu tre observ 15 ans. Les mta-analyses de lEBCTCGnt aussi dmontr une rduction proportionnelle du risque deechute locorgionale avec la radiothrapie, indpendamment deenvahissement axillaire, et ont soulign la relation existante entreechute locorgionale et survie (pour quatre rechutes locorgio-ales prvenues, un dcs est vit) [4]. Ainsi, certaines patientestteintes dun cancer de stade pN0 dont le risque de rechuteocorgionale serait suffisamment important pourraient bnficierune radiothrapie aprs la mastectomie en termes de rechute

ocorgionale, voire de survie. Actuellement, seuls des facteurslinicopathologiques classiques, issus pour la plupart dtudestrospectives, sont utiliss pour identifier ces dernires et dis-uter au cas par cas de lindication dune radiothrapie aprs laastectomie (taille tumorale, grade tumoral, emboles vasculaires,arges de rsection, statut pr-mnopausique, ge de moins de

0 ans, multifocalit macroscopique) [5].Il semble de plus en plus clair que le cancer du sein reprsente un

roupe htrogne de maladies. Les profils dexpression gntiquent permis de distinguer au moins quatre sous-types molcu-aires de pronostic diffrent [6,7]. Ltude immuno-histochimiquee lexpression tumorale des rcepteurs hormonaux et deER2 permet de facilement reproduire ces signatures [810].ependant, compare limpact pronostique et thrapeutique desous-types molculaires en termes de traitement systmique, leurmplication sur le plan locorgional est nettement moins bien dfi-ie. Plusieurs tudes rtrospectives rcentes ont valu la valeurronostique locorgionale des sous-types molculaires dans leancer du sein (Tableau 4) [1125]. Si certaines ont retrouv un

isque accru de dune radiothrapie aprs la mastectomie pour lesous-types HER2+ et triple ngatif, les rsultats sont parfois contra-ictoires et peu dauteurs ont tudi et intgr la valeur pronostiqueu Ki67. Le Ki67 est un marqueur de prolifration cellulaire

radiothrapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. Allrights reserved.

principalement retrouv dans le nuclole en interphase ou en pri-phrie des chromosomes pendant la mitose. Cette protine estexprime dans toutes les phases du cycle cellulaire sauf en phaseG0. Aucune tude ne sest spcifiquement intresse limplicationpotentielle des sous-types molculaires et du Ki67 dans les cancersdu sein de stade pN0 aprs mastectomie et curage axillaire.

Les principaux objectifs de ce travail taient dvaluer la valeurpronostique en termes de contrle locorgional des sous-typesmolculaires dfinis selon des critres immuno-histochimiques etdu Ki67 dans les cancers du sein stade pN0 aprs mastectomie etcurage axillaire, leur pertinence compare aux facteurs clinicopa-thologiques classiques, ainsi que leur valeur prdictive concernantlirradiation adjuvante. Nous effectuerons galement une revue dela littrature existante.

2. Patientes et mthodes

2.1. Population tudie

Entre 2001 et 2008, 699 patientes atteintes un cancer du seinet indemnes denvahissement ganglionnaire aprs mastectomie etcurage axillaire ont t traites dans notre institution. Lexistencede mtastases synchrones au moment du diagnostic, un antcdentde cancer et une chimiothrapie no-adjuvante taient des critresdexclusion. Les caractristiques des patientes et des tumeurs, leurstraitements et le devenir des malades ont t enregistr de manireprospective dans la base de donnes Mdicod de lhpital.

2.2. Traitement

Toutes les patientes ont t traites par mastectomie et lym-phadnectomie axillaire limite au(x) ganglion(s) sentinelle(s)(n = 116) ou emportant les deux premiers relais de Berg (n = 583).Les indications dhormonothrapie et autres thrapies systmiquesadjuvantes ont t poses selon les rfrentiels locaux en vigueur.Dans la plupart des cas, la chimiothrapie contenait des anthra-cyclines et/ou des taxanes. Ds lors que le trastuzumab a rec uson autorisation de mise sur le march dans le cancer du seinen situation adjuvante, les patientes dont les tumeurs surexpri-maient HER2 ont pu bnficier dun traitement par trastuzumab,

essentiellement en cas de tumeurs de plus de 1 cm. Pour chaquepatiente, les bnfices et risques potentiels rcidive locorgionaleaprs la mastectomie ont t discuts en runion de concer-tation pluridisciplinaire, la dcision finale revenant au mdecin

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J. Selz et al. / Cancer/Ra

frent et la patiente. Le plus souvent, les facteurs pris enompte pour dfinir le risque de rechute locorgionale taientes facteurs de risque clinicopathologiques classiques tels que :ge de moins de 40 ans, tumeur de stade T3T4, grade tumoralcore de Scarff-Bloom-Richardson (SBR) IIIII, emboles vasculaires,ulticentricit macroscopique. En cas de radiothrapie aprs parastectomie, le protocole local consistait dlivrer 45 50 Gy

n fractions quotidiennes de 1,8 2 Gy dans la paroi thoracique,es aires ganglionnaires sus- et sous-claviculaires et mammairenterne. Classiquement, un faisceau direct de photons tait utilisour les aires ganglionnaires sus- et sous-claviculaires, un faisceauixte de photons et dlectrons pour la chane mammaire interne et

n faisceau direct dlectrons pour la paroi thoracique. Les patientesnt t revues pour la premire fois trois quatre mois aprs lan de la radiothrapie pour un examen clinique complet avec uneammographie du sein controlatral. Par la suite, la surveillance

onsistait en deux examens cliniques par an et une mammographiennuelle du sein controlatral pendant les cinq premires annesuis un examen physique et des mammographies ont t ralissnnuellement vie.

Le recueil des donnes, leur analyse et leur publication ont tpprouvs par le comit dthique local.

.3. Dfinition des sous-types molculaires

Les diffrents sous-types molculaires ont t dfinis enonction de lexpression tumorale des rcepteurs hormonaux ete HER2 en immuno-histochimie. Une tumeur tait considreomme exprimant les rcepteurs hormonaux si le marquageuclaire en immuno-histochimie tait de 10 % ou plus. Le caractreER2+ tait dfini par la surexpression 3+ de HER2 en immuno-istochimie et/ou par une amplification gnique en hybridationuorescente in situ (fluorescent in situ hibridization, FISH). Quatrerincipaux sous-types ont pu tre distingus :

luminal A (rcepteurs aux strognes exprims et/ou rcepteurs la progestrone exprims et HER2 non exprim) ;luminal B (rcepteurs aux strognes exprims et/ou rcepteurs la progestrone exprims et HER2 exprim) ;HER2+ (rcepteurs hormonaux non exprims et HER2 exprim) ;triple ngatif (rcepteurs hormonaux et HER2 non exprims).

La dtermination de lindice Ki67 tait faite par une techniquemmuno-histochimique en comptant le pourcentage de cellulesumorales dont le noyau tait marqu par un anticorps dirig contrea protine nuclolaire reconnue par lanticorps monoclonal Ki67.e seuil de positivit tait fix 20 % [26].

.4. Analyse statistique

Les caractristiques des groupes avec ou sans radiothrapieprs la mastectomie ont t compares en utilisant les tests duhi2 ou de Fisher pour les variables qualitatives et les tests-t oue Wilcoxon pour les variables quantitatives. Lobjectif principale ltude tait la survie sans rechute locorgionale. Une rechute

ocorgionale tait dfinie comme toute rechute intressant laaroi thoracique et/ou les aires ganglionnaires rgionales. Lesurvies sans rechute locorgionale, sans maladie et globale ontt dfinies comme le temps coul entre le diagnostic de canceru sein et la date de dernire visite ou respectivement la date deechute locorgionale, la date de rechute ou de mtastase, ou laate de dcs. Les courbes de survie ont t construites en utilisant

a mthode de Kaplan Meier [27] et compares avec le test duog-rank. Les variables suivantes ont t tudies en analyse mul-ifactorielle selon le modle de Cox pour leur impact sur les surviesans rechute locorgionale, sans maladie et globale : lge au

rapie 18 (2014) 3546 37

moment du diagnostic (moins de 50 ans et 50 ou plus), le stade pT(moins de 20 mm contre 20 mm ou plus et moins de 50 mm contre50 mm ou plus), le grade SBR (III contre III), lindice Ki67 (20 % oumoins contre plus de 20 %), la prsence ou non demboles vascu-laires, le plurifocalit ou non et sous-types molculaires dfinis enimmuno-histochimie. Aprs slection en analyse unifactorielle, lesvariables ont t testes dans un modle multifactoriel. Les diff-rences avec une valeur de p infrieure 0,05 ont t considrescomme statistiquement significatives. Les analyses statistiquesont t ralises avec la version 2.10.1 du logiciel R [28].

3. Rsultats

3.1. Caractristiques des patientes et du traitement

Parmi les 699 patientes indemnes denvahissement ganglion-naire aprs mastectomie et curage axillaire, 191 (27 %) ont rec uune irradiation adjuvante et 508 (73 %) nen ont pas eue. Les carac-tristiques des patientes, des tumeurs et des traitements dans lesgroupes avec et sans radiothrapie aprs la mastectomie sont pr-sentes et compares dans les Tableaux 1 et 2. Lge moyen aumoment du diagnostic tait de 61 ans, et 151 (21,6 %) patientesavaient moins de 50 ans au moment du diagnostic. Dans 96,5 %des cas, les tumeurs taient classes pT1T2 (taille tumorale sur lapice opratoire). Toutes les tumeurs taient considres en rsec-tion complte ; nanmoins la mesure des marges de rsection aprsmastectomie na pas t enregistre prospectivement dans notrebase de donnes.

Treize pour cent des patientes avaient taient atteintes detumeur surexprimant HER2 et 79,1 % exprimant les rcepteurs hor-monaux. Les sous-types molculaires taient rpartis comme suit :luminal A 72,6 %, luminal B 6,5 %, HER2+ 6,6 % et triple ngatif 14,3 %,sans diffrence significative entre les groupes avec et sans radioth-rapie aprs la mastectomie. Lindice Ki67 tait de plus de 20 % chez42 % des patientes. Les patientes ayant t irradies aprs la mas-tectomie avaient un indice Ki67 plus lev que celle qui nont past irradies (p = 0,0062) (Tableau 2).

Les patientes qui ont t irradies aprs la mastectomie ont rec uplus souvent une chimiothrapie (p < 0,0001), une hormonothra-pie (p = 0,0104) ou un traitement par trastuzumab (p = 0,0155) quecelles qui nont pas t irradies. Cent soixante-huit patientes ontt irradies la fois dans la paroi thoracique et les aires gan-glionnaires, 22 patientes ont rec u une irradiation de paroi seuleet une patiente na t irradie que dans les aires ganglionnaires(Tableau 2).

3.2. Survie sans rechute locorgionale, survie sans maladie, survieglobale

Le suivi mdian tait de 56 mois (cart, 7114). la date depoint (dcembre 2010), 17 patientes (2,4 %) ont t atteintes dunerechute locorgionales (quatre patientes [2,1 %] irradies aprsla mastectomie et 13 [2,6 %] non irradies, p = 1), 37 patientes(5,3 %) d une volution mtastatique (respectivement 11 [5,8 %] et26 patientes [5,1 %], p = 0,8825) et 34 patientes (4,9 %) sont dcdes(respectivement neuf [4,7 %] et 25 patientes [4,9 %], p = 0,9341).

cinq ans, les taux de survies sans rechute locorgionale, sansmaladie et globale taient respectivement de 97 % (intervalle deconfiance 95 % [IC 95 %] : 95,698,5 %), 92,2 % (89,994,5 %) et94,7 % (92,796,7 %). Dans les groupes respectivement irradis etnon irradis, les taux de survie sans rechute locorgionale cinq

ans taient de 97,7 % (95,2100 %) et 96,8 % (9598,5 %) (p = 0,663),ceux de survie sans maladie cinq ans de 92,5 % (88,297 %) et 92 %(89,394,8 %) (p = 0,8894) et ceux de survie globale cinq ans de93,4 % (89,297,8 %) et 95,2 % (9397,4 %) (p = 0,829).

38 J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

Tableau 1Caractristiques des patientes.Patients characteristics.

Avec irradiationaprs lamastectomie(n = 191)

Sans irradiationaprs lamastectomie(n = 508)

p Total (n = 699)

Nombre de patientes (%) Nombre de patientes (%) Nombre de patientes (%)

ge moyen (annes) 56 63 < 0,0001 61

ge < 0,0001Plus de 50 ans 66 (34,6) 85 (16,7) 151 (21,6)50 ans ou moins 125 (65,4) 423 (83,3) 548 (78,4)

Taille tumorale mdiane clinique en mm (intervalle) 30 (0120) 15 (0100) < 0,0001 20 (0120)

T clinique NC02 153 (85,5) 471 (96,7) 624 (93,7)34 26 (14,5) 16 (3,2) 42 (6,3)Indtermin 12 21 33

Multifocalit clinique 62 (32,5) 119 (23,4) 0,0003 181 (25,9)

Type histologique 0,02318Canalaire 124 (64,9) 359 (70,7) 483 (69,1)Lobulaire 48 (25,1) 82 (16,1) 130 (18,6)Autre 19 (10) 67 (13,2) 86 (12,3)

Multifocalit histologique 0,0004Oui 134 (70,2) 279 (54,9) 413 (59,1)Non 57 (29,8) 229 (45,1) 286 (40,9)

Carcinome canalaire in situ associ 0,0165Oui 139 (72,8) 413 (81,3) 552 (79)Non 52 (27,2) 95 (18,7) 147 (21)

T pathologique < 0,000112 168 (89,4) 497 (99,2) 665 (96,5)3 20 (10,6) 4 (0,8) 24 (3,5)Indtermin 3 7 10

Taille tumorale mdiane histologique en mm (intervalle) 26 (1100) 15 (175) < 0,0001 20 (1100)

Grade histologique < 0,0001SBR I 30 (16) 150 (30,7) 180 (26,6)SBR II 99 (52,7) 233 (47,8) 332 (49,1)SBR III 59 (31,3) 105 (21,5) 164 (24,3)Indtermin 3 20 23

Emboles vasculaires 0,03199Non 140 (73,3) 411 (81,4) 551 (79,2)Oui 50 (26,2) 89 (17,6) 139 (20)Indtermin 1 (0,5) 8 (1) 9 (0,8)

Type de lymphadnectomie axillaire < 0,0001Dissection des niveaux III de Berg 182 (95,3) 401 (78,9) 583 (83,4)Ganglion sentinelle 9 (4,7) 107 (21,1) 116 (16,6)

Nombre mdian de ganglions dans le curage, (intervalle) 11 (132) 9 (133) < 0,0001 10 (133)

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3

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C : non compar ; SBR : score de Scarff-Bloom-Richardson.

.3. Facteurs pronostiques de rcidive locorgionale et de survie

Lanalyse des facteurs pronostiques a t ralise dans le groupeui na pas t irradi aprs la mastectomie. En ce qui concerne laurvie sans rechute locorgionale, une analyse unifactorielle a mon-r que lge, la taille tumorale clinique et pathologique et un indicei67 lev avaient un impact pronostique ngatif tandis quuneormonothrapie ou le sous-type molculaire luminal A taientssocis un pronostic plus favorable (Tableau 3). Nanmoins,n analyse multifactorielle, seul un indice Ki67 de plus de 20 %estait prdictif de rechute locorgionale (hazard ratio : 418 ; IC5 % : 1,1115,77 ; p < 0,0215). Aucun sous-type molculaire ntaitrdictif du risque de rechute locorgionale en analyse multifacto-

ielle (Fig. 1). Lanalyse multifactorielle a permis de distinguer deuxroupes de patientes, celui haut risque de rechute locorgionaleindice Ki67 de plus de 20 %) et celui faible risque (indice Ki67 de0 % ou moins). La radiothrapie ntait pas associe aprs la

mastectomie une diminution du risque de rechute locorgionaledans la population globale ni dans les diffrents sous-groupesdfinis en fonction du sous-type molculaire (Tableau 4, Fig. 2).

Dans le groupe haut risque, il y a eu une rechute locorgionalechez les patientes irradies aprs la mastectomie et huit chez cellesqui ne lont pas t (p = 0,4423). Parmi les patientes atteintes de can-cer faible risque de rechute locorgionale, il y a eu trois rechuteslocorgionales dans le groupe non irradi et deux dans celui irra-di (p = 0,1212). Quel que soit le sous-groupe, la survie sans rechutelocorgionale ntait pas allonge par lirradiation (Tableau 4).

Lanalyse unifactorielle de la survie globale est dtaille dans leTableau 3. Seuls un indice Ki67 de plus de 20 %, le sous-type luminalB et un ge de 65 ans ou plus restaient des facteurs pronostiques

indpendants de survie globale en analyse multifactorielle, avecun impact pronostique pjoratif de lindice Ki67 de plus de 20 %(hazard ratio : 318 ; IC 95 % : 1,109,15 ; p = 0,0320). Les patientes haut risque de dcs taient dfinies comme celles atteintes dune

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Tableau 2Caractristiques des patientes et du traitement.Patients and treatment characteristics.

Avec irradiation aprsla mastectomie(n = 191)

Sans irradiation aprsla mastectomie(n = 508)

p Total (n = 699)

Nombre de patientes (%) Nombre de patientes (%) Nombre de patientes (%)

Ki67 mdian en % (extrmes) 18 (190) 15 (1100) 0,0062 15 (1100)

Ki67 20 % 93 (51,4) 272 (60,3) 0,0494 365 (57,7)> 20 % 88 (48,6) 179 (39,7) 267 (42,3)Inconnu 10 57 67

Statut HER2 0,1785Ngatif 143 (83,6) 393 (88,1) 536 (86,9)Positif 28 (16,4) 53 (11,9) 81 (13,1)Indtermin 20 62 82

Statut des rcepteurs hormonaux 0,0743Positif 142 (74,4) 410 (80,9) 552 (79,1)Ngatif 49 (25,6) 97 (19,1) 146 (20,9)Indtermin 0 1 1

Sous-types molculaires (immuno-histochimie) 0,2344Luminal A : RH+ et HER2 114 (66,7) 334 (74,9) 448 (72,6)Luminal B : RH+ et HER2+ 14 (8,2) 26 (5,8) 40 (6,5)HER2+ : RH et HER2+ 14 (8,2) 27 (6,1) 41 (6,6)Triple ngatif HER2 et RH 29 (16,9) 59 (13,2) 88 (14,3)Indtermin 20 62 82

Chimiothrapie < 0,0001Oui 130 (68,1) 104 (20,5) 234 (33,5)Non 61 (31,9) 404 (79,5) 465 (66,5)

Hormonothrapie 0,0104Oui 140 (73,3) 318 (62,6) 458 (65,5)Non 51 (26,7) 190 (37,4) 241 (34,5)

Trastuzumab 0,0155Oui 13 (6,8) 13 (2,6) 26 (3,7)Non 178 (93,2) 495 (97,4) 673 (96,3)

NC : non compar ; RH : rcepteurs hormonaux ; SBR : score de Scarff-Bloom-Richardson ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2.

Tableau 3Analyse unifactorielle selon le modle de Cox de la survie sans rcidive locorgionale et la survie globale.Univariate analysis of locoregional recurrence-free or overall survival.

Analyse unifactorielle pour la surviesans rcidive locorgionale

Analyse unifactoriellepour la survie globale

Hazard ratio (IC 95 %) p Hazard ratio (IC 95 %) p

ge (moins de 50 ans contre 50 et plus) 2,97 (19,08) 0,05 0,39 (0,091,66) 0,1865T clinique 1,03 (1,011,06) 0,0072 1,03 (1,011,05) 0,0008Multifocalit histologique (oui contre non) 0,33 (0,11,07) 0,0515 0,57 (0,261,26) 0,1572Carcinome canalaire in situ associ (oui contre non) 0,39 (0,131,19) 0,0859 0,51 (0,221,17) 0,1054T pathologique 1,06 (1,021,09) 0,001 1,04 (1,021,07) 0,0022

< 20 mm contre 20 mm 3,38 (1,0410,99) 0,0312 2,14 (0,964,76) 0,0566< 50 mm contre 50 mm 16,37 (4,4959,65) < 0,0001 4,23 (117,99) 0,0332

SBR (III contre I/II) 2,66 (0,848,38) 0,0823 2,09 (0,884,92) 0,0863Emboles vasculaires (oui contre non ou indtermin) 1,4 (0,395,09) 0,6076 1,22 (0,463,25) 0,6927Ganglion sentinelle contre dissection des niveaux III de Berg 1,91 (0,596,21) 0,2746 1,06 (0,363,1) 0,9217Ki67

> 20 % contre 20 % 4,18 (1,1115,77) 0,0215 3,01 (1,217,46) 0,0123Statut HER2 (positif contre ngatif) 2,53 (0,699,36) 0,1484 2,25 (0,836,12) 0,1017Statut des rcepteurs hormonaux (positif contre ngatif) 0,36 (0,121,09) 0,0579 0,72 (0,291,81) 0,4846Sous-types molculaires (immuno-histochimie)

Luminal A : RH+ et HER2 0,32 (0,10,99) 0,0376 0,4 (0,170,93) 0,0271Luminal B : RH+ et HER2+ 1,41 (0,1810,9) 0,7423 3,5 (1,210,4) 0,0155HER2+ : RH et HER2+ 3,4 (0,7415,52) 0,0931 0,8 (0,115,96) 0,8275Triple ngatif = RH et HER2 2,3 (0,628,51) 0,1978 1,89 (0,75,13) 0,2038

Traitement systmique (oui contre non)Chimiothrapie 2,45 (0,87,48) 0,1049 0,98 (0,372,62) 0,9724Hormonothrapie 0,24 (0,080,8) 0,0112 0,69 (0,321,53) 0,3645Trastuzumab NC NC NC NC

IC 95 % : intervalle de confiance 95 % ; SBR : score de Scarff-Bloom-Richardson ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; RH : rcepteurs hormonaux ; NC : noncompar.

40 J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

Tableau 4Impact de la radiothrapie aprs la mastectomie sur le risque de rcidive locorgionale.Impact of postmastectomy radiotherapy on the risk of locoregional recurrence.

Pourcentage de survie sansrcidive locorgionale 5 ansavec irradiation (IC 95 %)

Pourcentage de survie sansrcidive locorgionale 5 anssans irradiation (IC 95 %)

p

Population globale 97,7 (95,2100) 96,8 (9598,5) 0,663Luminal A (RH+ et HER2) 92,9 (8799,3) 93,3 (90,196,6) 0,8352Luminal B (RH+ et HER2+) 80 (58,7100) 84,8 (69,6100) 0,7256HER2+ (RH et HER2+) 90 (73,2100) 78,2 (60,1100) 0,3025Triple ngatif 89,4 (78,7100) 86,7 (77,297,4) 0,935Groupe haut risque de rcidive locorgionale (Ki67 > 20 %) 90,7 (84,397,6) 84,9 (7991,2) 0,3512

7100

I ptor 2

tdbi

4

sgltsmdacEnmal

FdeRHLpHa

Groupe bas risque de rcidive locorgionale (Ki67 20 %) 94,6 (88,C 95 % : intervalle de confiance 95 % ; HER2+ : human epidermal growth factor rece

umeur luminal B ou avec un indice Ki67 de plus de 20 %, et gese moins de 65 ans. Quel que soit le groupe risque, la survie glo-ale ne diffrait pas selon que les patientes aient rec u ou non une

rradiation adjuvante.

. Discussion et revue de la littrature

notre connaissance, il sagit de la premire tude avoir valupcifiquement limpact pronostique en termes de rcidive locor-ionale et la valeur prdictive des sous-types molculaires et deindice Ki67 dans les cancers du sein de stade pN0 aprs mastec-omie. Notre tude confirme le pronostic favorable des cancers duein indemnes denvahissement ganglionnaire pathologique aprsastectomie et lymphadnectomie axillaire, avec des probabilits

e survie sans rechute locorgionale et de survie globale cinqns respectivement de 97 % et 94,7 % [4]. Aucun sous-type mol-ulaire ntait associ un risque accru de rechute locorgionale.n revanche, un indice Ki67 de plus de 20 % tait associ un pro-ostic pjoratif, non seulement en termes de rechute locorgionale

ais aussi de survie globale. La radiothrapie ne permettait pas

prs une mastectomie damliorer le pronostic locorgional dansa population globale ni dans les diffrents sous-groupes dfinis par

ig. 1. Survie sans rcidive locorgionale en fonction des sous-types molculairesans le groupe sans irradiation aprs la mastectomie (p = 0,1535). HER2 : humanpidermal growth factor receptor 2 ; RH : rcepteurs hormonaux ; TN : triple ngatifH et HER2 ; sous-type luminal A : RH+ et HER2 ; sous-type luminal B : RH+ etER2+ ; sous-type HER2+ : RH et HER2+.

ocoregional recurrence-free survival according to molecular subtypes in the no-ostmastectomy radiotherapy group. HER2: human epidermal growth factor receptor 2;R: hormonal receptors; TN: triple-negative HR and HER2; luminal A subtype: HR+nd HER2; luminal B subtype: HR+ and HER2+; HER2+ subtype: HR and HER2+.

) 97,4 (95,199,7) 0,1836

; RH : rcepteurs hormonaux.

les diffrents sous-types molculaires ou en fonction du risque derechute locorgionale.

4.1. Valeur pronostique locorgionale et valeur prdictive dessous-types molculaires dans le cancer du sein

Des tudes rtrospectives rcentes se sont intress aux valeurspronostique locorgionale et prdictive des sous-types molcu-laires dans le cancer du sein [1125] (Tableau 5). Malgr desrsultats contradictoires, un certain nombre suggrent un risqueaccru de rechute locorgionale pour les sous-types HER2+, triplengatif (et plus particulirement basal-like, cest--dire exprimantles marqueurs basaux tels que les cytokratines 5 et 6 [CK5/6] etlepidermal growth factor receptor [EGFR]) et luminal B. La quasi-totalit des tudes saccordent sur le pronostic trs favorable descancers luminaux A. Ces diffrentes sries ont t reprises dans unercente revue de la littrature qui confirme ces tendances [29].

4.1.1. Aprs traitement conservateurDans une analyse rtrospective portant sur 793 patientes,

Nguyen et al. ont tudi limpact pronostique des sous-types mol-

culaires dfinis selon lexpression des rcepteurs hormonaux et deHER2 [21]. En analyse multifactorielle, ils ont rapport un risqueaccru de rechute locale pour les sous-types HER2+ et basal-like com-parativement aux tumeurs luminales A. Voduc et al. ont examin

0 2 4 6 8

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Temps (annes)

Risque avec PMRT Risque sans PMRT

Risque + avec PMRT Risque + san s PMRT S

urv

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an

s r

cid

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lo

co

rg

iona

le

Fig. 2. Survie sans rcidive locorgionale selon la radiothrapie et les groupes risques (p = 0,08338). PMRT : radiothrapie aprs la mastectomie ; Risque+ : groupe haut risque de rcidive locorgionale (Ki67 > 20 %) ; Risque : groupe bas risquede rcidive locorgionale (Ki67 20 %).Locoregional recurrence-free survival in risk+ and risk groups according to whether ornot they received postmastectomy radiotherapy. PMRT: postmastectomy radiotherapy;Risk+: high locoregional recurrence risk group (Ki67 > 20%); Risk: low locoregionalrecurrence risk group (Ki67 20%).

J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546 41

Tableau 5Risque de rcidive locorgionale et sous-types molculaires : donnes de la littrature.Risk of locoregional recurrence and molecular subtypes: literature analysis.

tude Priode de traitement,nombre de patientes,population tudie et suivimdian

Taux de rcidive locale et/ourgionale

Facteurs pronostiquesindpendants du risque de rcidivelocale et/ou rgionale en analysemultifactorielle

Haffty et al., 2006 [16] 19802003482 patientesTumorectomie/75 % detumeurs NSuivi mdian : 7,9 ans

Rcidive locale 10 ans : 22 %Rcidive locale 5 ans : 17 %chez les triple ngatifs commepour les autres sous-types

NC

Nguyen et al., 2008 [21] 19982001793 patientesTumorectomie/62 % detumeurs NSuivi mdian : 70 mois

Rcidive locale 5 ansPopulation globale : 1,8 %Luminal Aa : 0,8 %Luminal Bb : 1,5 %HER2+c : 8,4 %Basal (triple ngatif) : 7,1 %

Sous-type HER2+c (p = 0,012)Sous-type basal (triple ngatif)(p = 0,009)

Millar et al., 2009 [20] 498 patientesTumorectomie/70 % detumeurs NSuivi mdian : 84 mois

Rcidive locorgionale 5 ansPopulation globale : 4,2 %Luminal Aa : 2 %Luminal Bb : 4,3 %HER2+c : 15,3 %Basald : 14,8 %Inclassables : 12,6 %

Tumeurs de grade 3 (p = 0,001)Tumeurs N+ (p = 0,047)Carcinome canalaire in situextensif (p = 0,007)

Voduc et al., 2010 [24] 198619921461 patientesTumorectomie/68 % detumeurs NSuivi mdian : 12 ans

Rcidive locale et rcidivergionale 10 ansLuminal Ae : 8 %/3 %Luminal Bg : 10 %/8 %Luminal-HER2i : 9 %/5 %HER2 enrichedc : 21 %/16 %Basal-liked : 14 %/14Triple ngatif non basal :8 %/7 %

Facteurs pronostiquesindpendants du risque de rcidivelocalege (p = 0,050)Sous-type HER2+ enrichedc

(p = 0,019)Facteurs pronostiquesindpendants du risque de rcidivergionalege (p = 0,035) 4 N+ (p = 0,025)Sous-type HER2+ enrichedc

(p < 0,001)Sous-type basald (p = 0,009)

Sanpaolo et al., 2011 [22] 20002008774 patientesTumorectomie/69 % detumeurs NSuivi mdian : 59 mois

Rcidive locale 5 ansPopulation globale 4,4 %Luminal Aa : 3,6 %Luminal Bb : 9,1 %HER2+c : 2,2 %Basal (triple ngatif) : 4,8 %

ge (p = 0,003)Taille tumorale (p = 0,0001)Marges limites ou positives(p = 0,00001)Tumeurs de grade 3 (p = 0,049)

Arvold et al., 2011 [12] 199720061434 patientesTumorectomie/67,2 % detumeurs NSuivi mdian : 85 mois

Rcidive locale 5 ansPopulation globale : 2,1 %Luminal Af : 0,8 %Luminal Bh : 2,3 %Luminal-HER2i : 1,1 %HER2+c : 10,8 %Triple ngatif : 6,7 %

ge (p = 0,009)Sous-type HER2+c (p = 0,003)Sous-type triple ngatif (p = 0,001)

Freedman et al., 2009 [14] 19902006753 patientesTumorectomie/70 % detumeurs NSuivi mdian : 45 mois

Rcidive locorgionale 5 ansTumeurs RH+ : 2,1 %HER2+c : 4,6 %Triple ngatif : 3,2 %

NC

Solin et al., 2009 [23] 19902003519 patientesTumorectomie/75 % detumeurs NSuivi mdian : 3,9 ans

Rcidive locale 5 ansTriple ngatif : 8 %Autres : 2 %

NC

Albert et al., 2010 [11] 19972002756 patientesTumeurs NSuivi mdian : 6 ans

Rcidive locorgionale 8 ansPopulation globale : 5,9Luminal Aa : 3,5 %Luminal Bb : 13,4 %HER2+c : 29,2 %Basal (triple ngatif) : 5,8 %

Tumeurs HER2+ (p = 0,016)Marges limites ou positives(p = 0,001)Tumeurs RH (HR = 2,37)(p = 0,046)Formes lobulaires (p = 0,004)

Dent et al., 2007 [13] 198719971601 patientes50 % de tumeurs NSuivi mdian : 97 mois

Rcidive locale : 12 % chez lestriple ngatif et 13 % dans lesautres sous-types

NC

42 J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546

Tableau 5 (Suite )

tude Priode de traitement,nombre de patientes,population tudie et suivimdian

Taux de rcidive locale et/ourgionale

Facteurs pronostiquesindpendants du risque de rcidivelocale et/ou rgionale en analysemultifactorielle

Ihemelandu et al., 2008[17]

19982005372 patientes (noires)60 % de tumeurs NSuivi mdian (maximum) :8 ans

Rcidive locorgionale 5 ans(mastectomie/tumorectomie)Luminal Aa : 3,2/4,5 %Luminal Bb : 11,8/5,6 %HER2+c : 0/7,8 %Basal (TN) : 8,6/10,7 %

Taille tumorale (p = 0,03)Tranches de section atteintes(p = 0,03)

Gabos et al., 2010 [15] 19982003618 patientes50 % de tumeurs NSuivi mdian : 4,8 ans

Rcidive locorgionalePopulation globale : 7,5 %Luminal Aa : 3,4 %Luminal Bb : 8,5 %HER2+c : 14,7Triple ngatif : 11 %

Facteurs pronostiquesindpendants du risque de rcidivelocorgionale dans la populationglobaleTaille tumorale (p = 0,0048)Tumeurs N+ (p < 0,0034)Sous-type triple ngatif (p = 0,023)Facteurs pronostiquesindpendants du risque de rcidivelocorgionale dans le groupetumorectomieTumeurs N+ (p = 0,0048)Sous-type HER2+c (p = 0,0007)Facteurs pronostiquesindpendants du risque de rcidivelocorgionale dans le groupemastectomieTumeurs N+ (p = 0,0047)Sous-type triple ngatif (p < 0,0069)

Voduc et al., 2010 [24] 198619922000 patientesMastectomie/50 % detumeurs NSuivi mdian : 12 ans

Rcidives locale et rgionale 10 ansLuminal Ae : 8 %/4 %Luminal Bg : 16 %/12 %Luminal-HER2i : 20 %/20 %HER2 enrichedc : 17 %/12 %Basal-liked : 19 %/20 %Triple ngatif non basal :13 %/7 %

Facteurs pronostiquesindpendants du risque de rcidivelocaleTaille tumorale (p = 0,0024)Tumeurs de grade 3 (p = 0,027)Tumeurs N+ (p < 0,001)Sous-type luminal Bg (p = 0,0059)Sous-type luminal-HER2i

(p = 0,014)Sous-type HER2+ enrichedc

(p = 0,047)Sous-type basal-liked (p = 0,018)Facteurs pronostiquesindpendants du risque de rcidivergionalege (p < 0,001)Tumeurs de grade 3 (p = 0,0051)Emboles (p = 0,015)Tumeurs N+ (p = 0,013)Sous-type luminal Bg (p < 0,001)Sous-type luminal-HER2i

(p = 0,004)Sous-type HER2+ enrichedc

(p = 0,003)Sous-type basal-liked (p < 0,001)

Kyndi et al., 2008 [18] 198219901000 patientesMastectomie/6 % detumeurs NSuivi mdian : 17 ans

Rcidive locorgionaleLuminal Aa : 12 %Luminal Bb : 14 %HER2+c : 16 %Triple ngatif : 18 %

Les sous-types triple ngatif etHER2+c sont des facteurspronostiques indpendants dercidive locorgionale dans lapopulation globaleLe sous-type triple ngatif estassoci un risque accru dercidive locorgionale dans les brasirradiation (p = 0,004) et sansirradiation post-mastectomie(p = 0,01)Le sous-type HER2+c est associ un risque accru de rcidivelocorgionale dans le bras avecirradiation (p < 0,001) mais pasdans le bras sans irradiationpost-mastectomie

Wang et al., 2010 [25] 20002004835 patientesMastectomie/tumeurs N+Suivi mdian : 47 mois

Rcidive locorgionale 5 ansLuminal Aa : 6,4 %Luminal Bb : 14,8 %HER2+c : 13 %Triple ngatif : 12,4 %

Sous-type luminal Aa (p = 0,000)

J. Selz et al. / Cancer/Radiothrapie 18 (2014) 3546 43

Tableau 5 (Suite )

tude Priode de traitement,nombre de patientes,population tudie et suivimdian

Taux de rcidive locale et/ourgionale

Facteurs pronostiquesindpendants du risque de rcidivelocale et/ou rgionale en analysemultifactorielle

Mersin et al., 2011 [19] 200420081195 patientesMastectomie/40 % detumeurs NSuivi mdian : 44 mois

Rcidive locorgionalePopulation globale : 1,6 %Luminal Aa : 0,6 %Luminal Bb : 1,6 %HER2+c : 4,8 %Basal (triple ngatif) : 3,7 %

Rupture capsulaire (p = 0,003)Tumeurs RO (p = 0,0001)

Prsente tude 20012008699 patientesMastectomie/tumeurs NSuivi mdian : 56 mois

Rcidive locorgionale 5 ans(groupe sans irradiationpost-mastectomie)Luminal Aa : 6,7 %Luminal Bb : 15,2 %HER2+c : 21,8 %Triple ngatif : 13,3 %

Ki67 > 20 % (p < 0,0215)

CK 5/6 : cytokratines 5 et 6 ; EGFR : epidermal growth factor receptor ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; RH : rcepteurs hormonaux ; RO : rcepteurs auxestrognes ; RP : rcepteurs la progestrone ; N+ : avec envahissement ganglionnaire ; N : sans envahissement ganglionnaire ; HR : hazard ratio ; NC : non compar ;Sous-type triple ngatif : HER 2 et RH.

a Sous-type luminal A : RH+ et HER2.b Sous-type luminal B : RH+ et HER2+.c Sous-type HER2+ : RH et HER2+.d Sous-type basal : RH et HER2 et CK 5/6+ et/ou EGFR+.e RH+ et HER2 et Ki67 < 14 %.f RH+ et HER2 et grade 1 ou 2.

ltdKnafdrptoHha

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4

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g RH+ et HER2 et Ki67 14 %.h RH+ et HER2 et grade 3.i HR+ et HER2+.

e risque de rechute locale et/ou rgionale en fonction des sous-ypes molculaires dfinis partir de six biomarqueurs (rcepteurses estrognes, rcepteurs de la progestrone, HER2, EGFR, CK5/6,i67) dans une srie de 1461 patientes [24]. Si les tumeurs lumi-ales A (exprimant des rcepteurs hormonaux mais non HER2 etvec un indice Ki67 de moins de 14 %) avaient un pronostic trsavorable, les sous-types HER2+ taient associs un risque accrue rechute locorgionale et les cancers basaux (exprimant ni lescepteurs hormonaux ni HER2 mais CK5/6 et/ou EGFR) rechutaientlus rgionalement. Les sous-types luminal B (exprimant les rcep-eurs hormonaux mais non HER2 et avec un indice KI67 de 14 %u plus), luminal-HER2 (exprimant les rcepteurs hormonaux etER2), ou triple ngatif non basal (exprimant ni les rcepteursormonaux ni HER2 ni CK5/6 ni EGFR) ntaient quant eux passsocis un risque accru de rechute locorgionale.

Dans leur tude portant sur 1434 patientes, Arvold et al. rappor-aient un risque accru de rechute locorgionale pour les sous-typesER2+ et triple ngatif comparativement aux tumeurs luminales

(exprimant les rcepteurs hormonaux mais non HER et de grade2) [12]. Pour les tumeurs luminales B (exprimant les rcepteursormonaux mais non HER et de grade 3), il existait une tendance

un risque accru mais non significatif de rechute locorgionale,armi les 519 patientes tudies, Solin et al. ont mis en vidence unisque de rechute locale plus lev dans les tumeurs triple ngativesomparativement aux tumeurs exprimant les rcepteurs hormo-aux et/ou HER2 [23].

Plusieurs tudes quant elles nont pas montr de corrlationntre les phnotypes triple ngatif et HER2+, et le risque de rechuteocorgionale [14,16,20,22].

.1.2. Aprs mastectomieLtude de Kyndi et al., est lune des rares avoir tudi non

eulement la valeur pronostique mais aussi la valeur prdictivees sous-types molculaires chez 1000 patientes considres

omme atteintes dun cancer haut risque de rechute (atteignantes ganglions et/ou de stade pT3T4) traites dans le cadre desssais danois dirradiation aprs mastectomie 82b et 82c [18].n analyse multifactorielle, les sous-types molculaires HER2+

et triple ngatif taient associs un risque accru de rechutelocorgionale. Les auteurs ont rapport galement un bnficede la radiothrapie aprs la mastectomie proportionnellementmoins important pour ces tumeurs comparativement au sous-typeluminal A, suggrant une potentielle radiorsistance en particulierpour les tumeurs HER2+. Dans ltude de Voduc et al., parmi les2000 patientes traites par mastectomie avec ou sans irradiation,tous les sous-types exceptes les tumeurs triple ngatives nonbasales et les tumeurs luminales A, taient associs un risqueaccru de rechute locorgionale [24]. Les tumeurs luminales A repr-sentaient l encore le sous-groupe de pronostic le plus favorable.Wang et al. ont rapport un risque accru de rechute locorgionaleaprs mastectomie dans les cancers du sein de type triple ngatifou surexprimant HER2, avec envahissement ganglionnaire [25].En analyse multifactorielle, le sous-type luminal A tait associ une meilleure probabilit de survie sans rechute locorgionale.

Dans ltude de Mersin et al., aucun des sous-types mol-culaires ntaient prdictif de risque de rechute locorgional enanalyse multifactionelle [19]. Dans cette srie rcente portant sur1195 patientes atteintes majoritairement de tumeur T1c ou T2 avecdans 60 % des cas un envahissement ganglionnaire, le taux derechute locorgionale ntait que de 1,6 %. On notera que 61 % despatientes avaient t irradies et que le traitement systmique cor-respondait aux pratiques cliniques actuelles.

4.1.3. Aprs traitement conservateur ou mastectomieAlbert et al. se sont spcifiquement intress aux cancers du

sein de stade T1a, bN0 et ont rapport, mme pour ces petitestumeurs, un risque accru de rechute locorgionale quand la tumeurnexprimait pas les rcepteurs hormonaux ou exprimait HER2 [11].Dans ltude de Gabos et al. portant sur une srie de 618 patientes,seul le sous-type triple ngatif tait associ un risque accru derechute locorgionale en analyse multifactorielle [15]. De fac onintressante, les auteurs ont rapport les rsultats de lanalyse

multifactorielle en fonction du type de traitement local. Dans legroupe de patientes traites de manire conservatrice, seuls lesous-type HER2+ et la prsence dun envahissement ganglionnairetaient associs un risque accru de rechute locorgionale. Dans le

4 dioth

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4 J. Selz et al. / Cancer/Ra

roupe de patientes traites par mastectomie, seules les tumeursriple ngatives et l encore lexistence dun envahissement gan-lionnaire taient prdictifs du risque de rechute locorgionale. Onotera que parmi les 273 patientes atteintes dune tumeur surex-rimant HER2, seules 30 ont rec u un traitement par trastuzumab etue parmi les 369 patientes traites par mastectomie, environ 60 %nt bnfici dune irradiation.

Dent et al. nont pas retrouv dassociation significative entree sous-type triple ngatif et le risque de rcidive locale dans leurrie de 1601 patientes [13]. Ltude dIhemelandu et al. tait elleussi ngative [17].

La nature rtrospective de ces sries, lhtrognit en termese population tudie, de dfinition des diffrents sous-typesolculaires, de traitement systmique avec le plus souvent une

ous-utilisation des inhibiteurs de laromatase, du trastuzumabt des taxanes rendent difficile linterprtation et lutilisatione ces donnes ce jour, en particulier chez les patientes

ndemnes denvahissement ganglionnaire aprs la mastectomie. Ilxiste actuellement un certain nombre de donnes sur limpactocorgional du trastuzumab et des tudes de laboratoire sug-rent la possibilit de renverser la potentielle radiorsistancees tumeurs surexprimant HER2 grce aux thrapies anti-HER23032]. Aujourdhui, les thrapies anti-HER2 sont de plus en plustilises, surtout depuis que la publication de donnes suggrantn impact pronostic de HER2, mme dans les tumeurs de moins de

cm et de stade pN0, et lintrt du trastuzumab adjuvant pour cesumeurs de petite taille [33]. Ainsi, limpact pronostic et la valeurrdictive potentielle des sous-types molculaires prcdemmentuggrs pourraient tre moindres de nos jours et doivent trerifis avec les thrapies actuelles. Par ailleurs, dans les tudesvaluant limpact des sous-types molculaires aprs mastectomie,a proportion variable des patientes ayant bnfici dune irradia-ion aprs la mastectomie peut gner linterprtation des rsultats.

Outre la nature rtrospective de notre tude et le fait queeuls 26 des 81 patientes atteintes dune tumeur HER2+ aientec u du trastuzumab, dautres biais potentiels peuvent greverinterprtation de nos rsultats. En particulier, un nombre plusmportant de patientes permettant dacqurir une puissance statis-ique suprieure pourrait permettre de mettre en vidence, si ellexiste, une diffrence significative en termes de contrle locorgio-al en fonction du sous-type molculaire ou de la ralisation ou nonune irradiation adjuvante. Par ailleurs, un suivi plus long sembleussi ncessaire pour valuer au mieux le risque de rechute loco-gionale et le taux de survie globale. En effet, certains auteurs ontontr que pour les sous-types HER2+ et triple ngatif il existait un

isque de rechute locorgionale essentiellement pendant les troisremires annes alors que pour les autres sous-types, le risque deechute locorgionale restait constant avec le temps [13,25].

La majorit des patientes de notre tude (96,5 %) taienttteintes dune tumeur classe pT1 ou pT2 en labsence de chimio-hrapie no-adjuvante. Malgr une petite taille histologique, cesatientes ont toutes bnfici dune mastectomie. En effet, dans3,4 % 32,5 % des cas, il existait une multifocalit clinique justifiantn traitement radical, avec dans 54,9 % 70,2 % une multifoca-

it histologique confortant lindication de mastectomie chez cesatientes. Les autres raisons ayant pu justifier un traitement radi-al taient les suivantes : souhait de la patiente, difficult dobtenirn rsultat esthtique satisfaisant compte tenu de la localisationumorale et/ou de la taille du sein, et plus rarement ncessitobtenir des marges ngatives.

.2. Traitement locorgional et sous-types molculaires

Peu dtudes ont valu limpact des sous-types molculairesur la stratgie thrapeutique locorgionale. Malgr un risque accrue rechute locorgionale et une potentielle radiorsistance, aucune

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donne ne permet ce jour dexclure une attitude conservatricedans les tumeurs surexprimant HER2 ou triple ngatives. Il nexistepas non plus dargument formel pour poser lindication dune irra-diation aprs la mastectomie sur la seule nature HER2+ ou triplengative de la maladie. Dans leur revue de la littrature, Loweryet al. ont rapport le risque de rechute locorgionale en fonction dutype de traitement local [29]. Le traitement conservateur tait asso-ci un moins bon contrle locorgional pour les sous-types HER2+.Nanmoins, trs peu de patientes ont pu bnficier dun traite-ment anti-HER2. Aucune diffrence significative ntait retrouveen termes de contrle locorgional en fonction du type de traite-ment local pour le sous-type triple ngatif, sachant que 44 % despatientes ont t irradies aprs la mastectomie.

Dans leur tude, Abdulkarim et al. ont retrouv un risque accrude rechute locorgionale dans les cancers du sein triple ngatifsclasss T1T2N0 traits par mastectomie sans radiothrapie compa-rativement ceux ayant bnfici dun traitement conservateur, etsuggraient un bnfice potentiel dune irradiation aprs la mas-tectomie dans les cancers du sein triple ngatifs [34]. Nanmoins,ils nont pas tudi directement le risque de rechute locorgio-nale aprs mastectomie en fonction que les patientes avaient tirradies ou non aprs la mastectomie. Wang et al. ont tudi pros-pectivement limpact de la radiothrapie aprs la mastectomie dansles cancers du sein triple ngatifs de stade III chez des patients quiont aussi rec u une chimiothrapie adjuvante [35]. Ladjonction dela radiothrapie amliorait les probabilits de survie sans rechuteet de survie globale, les donnes concernant spcifiquement lesrechutes locorgionales nayant pas t rapportes.

4.3. Valeur pronostique locorgionale et valeur prdictive duKi67 dans le cancer du sein

Quelques tudes ont rapport un impact pronostique pjoratifdu grade histologique tumoral sur le risque de rechute locor-gionale [36,37]. Peu dtudes ont explor la valeur pronostiquelocorgionale des marqueurs de prolifration et la valeur pronos-tique des sous-types molculaires, dfinis en immuno-histochimie,a rarement t tudie en tenant compte de ces marqueurs.Mamounas et al. ont rapport une association significative entre leRecurrence Score et le risque de rechute locorgionale, cinq gnesde prolifration, dont le Ki67, prenant une part importante dansla formule de calcul [38,39]. Voduc et al. ont galement rapportun impact pronostique locorgional ngatif du sous-type luminalB, dfini comme exprimant les rcepteurs des estrognes et/ou dela progestrone et avec in indice Ki67 de plus de 14 %, aprs mas-tectomie avec un risque de rcidive locale dix ans de 22 % dansles cancers du sein luminaux B de grade III classs T1-2N0-1 enlabsence de radiothrapie aprs mastectomie [24]. Enfin, plusieurstudes ont retrouv un risque accru de rechute locorgionale dansles cancers du sein triple ngatif ou basal-like et pour les sous-typesHER2+ connus pour tre des maladies prolifrantes.

ce jour, un certains nombre de donnes dans la littratureplaident en faveur non seulement de la valeur pronostique maisaussi de la valeur prdictive du Ki67 en termes de sensibilit auxtraitements systmiques [40].

4.4. Existe-t-il une dfinition immuno-histochimiqueconsensuelle des sous-types molculaires ?

Des donnes de plus en plus nombreuses dans la littraturesaccordent sur le fait que le cancer du sein est une maladie trshtrogne, avec non pas un mais des cancers du sein dont lhistoire

naturelle, le pronostic en termes de survie globale et la sensi-bilit aux traitements systmique sont trs diffrents. Au moinsquatre sous-types molculaires distincts, ont pu tre individualissen fonction de leur profil dexpression gnique [6]. Pour pouvoir

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J. Selz et al. / Cancer/Ra

xploiter ces donnes grande chelle et dans le cadre dtudestrospectives, une approximation immuno-histochimique baseur ltude de lexpression tumorale des rcepteur hormonaux ete HER2 peut tre utilise. Nanmoins, mme si de nombreusestudes ont montr la fiabilit de cette approximation immuno-istochimique, la gntique reste le gold standard [8]. Il nexisteas de consensus concernant la meilleure dfinition immuno-istochimique adopter pour dfinir les sous-types molculaires et

utilisation dune approximation immuno-histochimique consti-ue un biais incontournable. Carey et al. ont montr que seulement0 50 % des tumeurs luminales B taient exprimaient HER2 [8]. Parilleurs, la corrlation entre tumeurs triples ngatives en immuno-istochimie et cancers basal-like selon leur profil dexpressionntique nest pas parfaite. Cheang et al. ont montr que le pro-ostic des cancers du sein basal-like dfinis par cinq biomarqueursrcepteurs des estrognes, rcepteurs de la progestrone, HER2,K5/6, EGFR) tait meilleur que celui des tumeurs triple ngativest que le pronostic pjoratif des tumeurs triples ngatives taitssentiellement li celles exprimant les marqueurs basaux [10].

Bien que Cheang et al. et Voduc et al. aient montr la perti-ence de lindice Ki67 pour distinguer les sous-types luminaux At B, nous avons choisi de ne pas intgrer lindice Ki67 dans notrefinition des sous-types molculaires [9,24]. En effet, le seuil uti-

iser pour dfinir une tumeur comme prolifrante ou non est sujet controverses dans la littrature, si certains utilisent un seuil de0 %, dautres le fixent 20 % et dautres encore utilisent la valeurdiane ou la moyenne. Par ailleurs, la meilleure mthode pour

velopper un seuil permettant de distinguer un marqueur tumoralositif de ngatif ou lev de faible est trs discute. Actuellement, ilexiste pas de consensus sur le seuil utiliser en pratique couranteour lindice Ki67 et la socit amricaine de cancrologie cliniquea pas rpertori lindice Ki67 dans les marqueurs tumoraux ra-

iser en routine [41]. Dans notre tude, nous avons fix le seuil deositivit 20 %, comme cela a t rapport par Penault-LLorca et al.26].

. Conclusion

Les diffrents sous-types molculaires de cancer du sein neemblent pas associs un risque accru de rechute locorgionaleans les cancers du sein indemnes denvahissement ganglionnaireprs mastectomie. En revanche, un indice Ki67 de plus de 20 %emble individualiser un sous-groupe de patientes haut risquee rechute locorgionale et de dcs. Le bnfice dune irradia-ion adjuvante pour ces patientes atteintes de cancer haut risqueevrait tre tudi prospectivement.

claration dintrts

Les auteurs dclarent ne pas avoir de conflits dintrts en rela-ion avec cet article.

frences

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