156 Vol. 63, Nr. 3, 2014

REFERATE GENERALE

Victor Botnaru1, Doina Rusu1,2, Ion Haidarl2,

Oxana Munteanu1, Alexandru

Corlateanu11. USMF Nicolae Testemianu,

Clinica Pneumologie i Alergologie, Chiinu

2. Institutul de ftiziopneumologie Chiril Draganiuc, Chiinu

Coresponden: Doina Rusu

MD 2025, str. C.Vrnav 13, Chiinu; e-mail: doina.rusu@usmf.md

telefon: 00 373 22 572 319; fax: 00 373 22 572 350

Criptococoza infecie fungic frecvent a

imunocompromisului

Infecia cu Cryptococcus neoformans este printre cele mai frecvente micoze la pacienii imunocompromii HIV-infectai. Deseori criptococoza este primul indicator al SIDA. Aceast infecie, avnd poarta de intrare pulmonar, la o gazd imunocompromis poate duce la implicri multisistemice, cea mai periculoas fiind atingerea cerebral. Criptococoza este una dintre bolile frecvente de pe lista de diagnostic diferenial al leziunilor cu infiltraie pulmonar la gazdele imunocompromise. Scopul acestei lucrri este prezentarea cunotinelor actuale despre managementul i strategiile terapeutice n infecia criptococic.Cuvintecheie: criptococoz pulmonar, meningoencefalit, micoz, imunocompromis.

Abstract Rezumat

Cryptococcosis a common fungal infection in immunosuppressed patientCryptococcus is a leading mycological cause of morbidity among HIV-infected patients. In many patients, cryptococcosis is the first indication of AIDS. The lung is invariably the portal of entry and initial site of infection for C.neoformans. In immunosuppressed patients all areas of the body can be infected, and central nervous sistem involvement is the most severe complication. Cryptococcosis is an important fungal infection that should be considered in the differential diagnosis of the pulmonary infiltrates in the immunosuppressed patient. The purpose of this paper is to review the current knowledge of the management and treatment strategies of cryptococcosis.Keywords: pulmonary cryptococcosis, meningoencephalitis, immunosuppression

Criptococul a fost pentru prima dat izolat de ctre italia-nul Sanfelice n anul 1894 din sucul piersicilor fermentate. Tot n 1894, un anatomopatolog german Busse a izolat levura din tibia unei femei de 31 ani, remarcnd rezistena microorga-nismului la hidroxidul de sodiu. n anul urmtor, un chirurg pe nume Buschke a raportat izolarea aceleai levuri de la aceeai pacient, astfel aprnd eponimul timpuriu de boala Busse-Buschke. Ulterior levura a primit tot felul de nume: Saccharomyces hominis, Cryptococcus hominis, Torula histolytica, Debaryamyces hominis. ntr-un sfrit, confuziile au fost depite i a fost decis numele de Cryptococcus neoformans, astfel c sinonimele mai vechi ale bolii (toruloza, blastomicoza european, boala Busse-Buschke) sunt de evitat1,2,3.

Criptococii sunt fungi monocelulari (levuri) de form rotund/ovoid cu diametrul 5-10 microni, care se reproduc prin nmugurire. Reproducerea sexuat a C.neoformans a fost descris doar n laborator (formarea de hife, care se contopesc la segmentele terminale i, ulterior, n rezultatul mitozei i meiozei, genereaz bazidiospori). Genul Cryptococcus cuprinde peste 50 de specii, doar speciile Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii fiind ageni patogeni importani la om (au fost documentate cazuri foarte rare de infecii umane prin Cryptococcus laurentii i Cryptococcus albidus). n corpul gazdei i pe majoritatea mediilor de cultur celula levuric este ncon-jurat de o capsul groas polizaharidic, care determin rezistena la fagocitoz i este important n identificarea microorganismului. Conform structurii antigenice a poliza-haridelor capsulare se disting 5 serotipuri ale celor dou specii patogene: serotipurile A, D si AD (pentru C.neoformans) i serotipurile B i C (pentru C.gattii)3,4,.

C.neoformans este un saprofit omniprezent n sol, n zonele cu clima temperat. Adeseori se gsete n dejeciile

psrilor, n special al porumbeilor, unde rmne viabil pn la 2 ani. Dei prezent n concentraii mari n excre-mente, fungul nu infecteaz psrile. C.neoformans de sero-tip A cauzeaz infecii la pacienii imunocompromii, inclusiv la pacienii HIV-infectai. C.gattii pn relativ recent se izola n principal n clima tropical i subtropical (fr asociere cu psrile, nia ecologic principal fiind anumite specii de eucalipt). Din motive necunoscute, C.gattii rareori infecteaz persoanele cu HIV i ali pacieni imunocompromii; pacienii infectai cu C.gattii sunt de obicei imunocompeteni, rspund lent la tratament si com-port risc sporit de dezvoltare a leziunilor intracerebrale de volum (criptococoame). C.gattii a fost izolat n unele cazuri de criptococoz la animale.

Pe medii de cultur solide, la temperatura de 20-37C, C.neoformans formeaz colonii netede, convexe, de culoare galben. Identificarea fungului se face n baza aspectului microscopic i proprietilor biochimice, precum i dup capacitatea de cretere la 37C (majoritatea speciilor nepa-togene de Cryptococcus nu cresc la aceast temperatur). Cele mai multe tulpini de C.neoformans pot utiliza creatini-na ca o surs de azot, ceea ce explic proprietatea de cretere a microorganismului n mediul bogat n creatinin al excre-mentelor aviare. O caracteristic biochimic a C.neoformans, care l difereniaz de tulpinile nepatogene, este capacitatea de a produce melanina3.

EpidemiologieCele mai multe cazuri de criptococoz sunt cauzate de

C.neoformans la persoanele cu imunitate celular deprimat. Bolnavii cu SIDA i beneficiarii de transplant de organe sunt deosebit de sensibili. Unele forme de cancer, sarcoidoza i Re

clam

PN

63(

3)0

106

159Vol. 63, Nr. 3, 2014

PneumologiaREVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

tratamentul prelungit cu corticosteroizi, de asemenea, spo-resc riscul de afeciuni criptococice grave6. Infecia cu C.neoformans este cea mai frecvent micoz la pacienii cu SIDA. Deseori criptococoza este primul indicator al SIDA. n lume, la HIV-infectai incidena criptococozei constituie 4-30%, fiind direct determinat de gradul imunodeficienei. Actualmente terapia antiretroviral eficient a redus incidena bolii. Cazurile de criptococoz cu C.gattii, de obi-cei, apar sporadic, cu toate acestea, n Canada, ntre anii 2001-2002, a fost raportat un focar neobinuit cu 45 de cazuri de boal confirmat la animale i 50 de cazuri la oameni3,7.

Rezultatul unei infecii prin C.neoformans depinde de starea de sntate a gazdei, forma de boal i de tratamen-tul aplicat. Oamenii sntoi sunt expui frecvent la crip-tococi, fr a face boala. Studii serologice sugereaz faptul c muli copii se confrunt cu C.neoformans n copilria timpurie. n plus, granuloame pulmonare, ce conin acest organism, au fost constatate incidental la persoanele care nu au antecedente de criptococoz. Cu privire la incidena bolii diseminate la persoanele imunocompetente exist puine informaii: infeciile, de obicei, rmn limitate la plmni, doar n unele studii s-a constatat afectarea cere-bral la gazde cu criptococoz pulmonar netratat3,8.

La persoanele imunocompetente, cele mai multe cazuri pot fi tratate cu succes dac boala este depistat precoce. Atingerea sistemului nervos central (SNC) i formele dise-minate sunt fatale n lipsa tratamentului. Rata mortalitii n criptococoz este de 12-28%, fiind mai mare la persoa-nele imunodeprimate. La pacienii cu transplant de organe au fost raportate rate de mortalitate de 20-100%. La apro-ximativ 20%-60% dintre pacienii cu SIDA criptococoza poate recidiva, fiind necesar tratamentul de susinere pe termen lung sau pe tot parcursul vieii3,6.

Transmiterea infecieiInfecia este dobndit prin inhalare. Dei criptococoza

natural apare att la animale, ct i la om, transmiterea pe cale respiratorie nu a fost documentat nici de la animale la om, nici de la persoan la persoan. Perioada de incubare la om nu este cunoscut. Infeciile pulmonare pot preceda afeciunea cerebral cu luni sau ani. Criptococoza poate rezulta, de asemenea, din reactivarea unei infecii latente. A fost documentat transmiterea prin transplantul de orga-ne (grefe infectate).

Riscul de infectare cu criptococ apare la dereglarea imunitii T-celulare: infecia HIV/SIDA, limfoamele, leuce-miile limfocitare cronice, sarcoidoza, transplantul de organe, tratamentele ndelungate cu glucocorticosteroizi i cu imu-nosupresoare, chimioterapia antitumoral. Ali factori predispozani sunt diabetul zaharat, patologia renal i hepa-tic, fumatul. Colonizarea tractului respirator cu Cryptococcus este ntlnit la pacienii cu boli pulmonare preexistente.

Microorganismul inhalat din mediu provoac iniial o infecie pulmonar. Mecanismul principal de aprare a gaz-dei in aceast etap este fagocitoza dependent de comple-ment n macrofage i n neutrofile cu distrugerea levurilor prin mecanisme oxidative i non-oxidative. Celulele natural killer au, de asemenea, capacitatea de a ucide criptococul. Cu

toate acestea, factorul principal al gazdei ce determin limi-tarea replicrii C.neoformans este limfocitul T.

La gazdele imunocompetente, infecia este eradicat sau rmne localizat n plmni, de regul, asimptomatic (levuri cantonate n interiorul granuloamelor subpleurale). Ulterior n condiii de imunodeprimare a gazdei, microor-ganismul se poate reactiva i disemina n alte organe (levu-rile libere sau aflate n interiorul macrofagelor trec n capilare). Ca i n alte infecii cronice fungice i bacteriene, protecia se asociaz cu un rspuns inflamator granuloma-tos activ, implicnd att limfocitele CD4, ct i limfocitele CD8, precum i un pattern de tip Th1 de eliberare a citokinelor.

A fost demonstrat rolul protectiv al factorului necrozei tumorale- (TNF-), interleukinelor 12 i 18 (IL-12, IL-18) i al interferonului- (IFN-). n meningita criptococic exist dovezi de corelare direct a parametrilor sistemului imunitar (n special, TNF-, IFN-, IL-6) n lichidul cefalo-rahidian cu rata supravieuirii i cu viteza de eradicare a infeciei. Se studiaz rolul polimorfismului genelor citoki-nelor proinflamatorii n predispunerea la criptococoz i n determinarea severitii bolii.

Factori de virulen ai C.neoformans sunt capacitatea de cretere la 37C, capsula polizaharidic (fagocitoza eficient necesit opsonizare) i melanina (inhib procesele oxidative din interiorul fagolizozomului, facilitnd supravieuirea criptococului n interiorul celulelor fagocitare). Nivelul redus de anticorpi i de complement n substana cerebral, concentraii sporite de substrat (catecolaminele, -dopa) pentru sistemul enzimatic de sintez a melaninei n crip-tococ favorizeaz supravieuirea microorganismului6.

C.neoformans este agent patogen att extracelular, ct i intracelular, ce poate supravieui i reproduce n mediul acid din interiorul fagolizozomilor macrofagului. Spre deo-sebire de criptococoza neasociat infeciei HIV, la pacienii cu SIDA practic lipsesc granuloamele, este mai frecvent implicarea parenchimului cerebral de rnd cu meningita i levurile sunt prezente ntr-un numr mai mare cu o distribuie mai mult extra- dect intracelular. Astfel, se demonstreaz nc o dat rolul deficienelor imunitii celulare, n special al modificrii funciei macrofagelor i celulelor microgliei, n determinarea patologiei distincte de meningoencefalit criptococic n SIDA6,9.

Manifestrile cliniceLa om, spectrul infeciei criptococice variaz de la colo-

nizarea asimptomatic a cilor respiratorii pn la menin-git i alte forme grave, diseminate de boal. C.neoformans este un oportunist, care provoac n principal boala la pacienii imunodeprimai. La ei inflamaia este slab pronunat, iar simptomele pot fi uoare, chiar i n prezena unor afeciuni extinse. Dup infecia pulmonar iniial, C.neoformans se poate rspndi la alte sisteme de organe. Microorganismul poate disemina, chiar dac infecia pulmonar a fost asimptomatic, astfel la muli pacieni prima manifestare a bolii este criptococoza dise-minat. La bolnavii cu SIDA mai frecvent sunt afectate SNC (sistemul nervos central), plmnii, tegumentele, uneori oasele, rinichii, suprarenalele.Re

clam

PN

63(

3)0

107

160 Vol. 63, Nr. 3, 2014

REFERATE GENERALE

Atingerea pulmonar este tradus mai des prin boal respiratorie acut sau doar prin modificri radiologice, ns cele mai multe infecii (att la gazdele imunocompetente, ct i la cei imunocompromii) sunt asimptomatice. La pacienii neinfectai cu HIV, factorul de risc principal pentru criptoco-coza pulmonar este bronhopneumopatia obstructiv cronic. Ali factori de risc importani sunt corticoterapia i transplan-tul de organe solide. Imunocompetenii sunt mai frecvent asimptomatici sau prezint tuse cronic i modificri radiolo-gice: opaciti nodulare solitare sau multiple, mai rar caviti i lichid pleural (cavitaia n ariile de infiltraii se evideniaz n 15-20% cazuri la radiografia toracelui i la tomografia com-puterizat (CT) - n 10-40% cazuri). Pe lng tuse i dureri pleurale se mai pot observa febra nu prea nalt, dispneea, pierderea ponderal i starea de ru general. Cele mai multe infecii simptomatice sunt autolimitante, dei au fost raportate i cazuri rare de infecii cronice i de pneumonie criptococic fatal. Mai des infecia rmne limitat la plmani i, de regu-l, se rezolv spontan, fr tratament10-12.

Figura 1. Radiografia (1A) i CT toracelui (1B, 1C) la un imunocompromis HIV-infectat (nivelul CD4 11 celule/ml) cu criptocococoz generalizat pneumonie, limfadenit intratoracic, meningoencefalit, pielonefrit, prostatit. Pe toat suprafaa pulmonar, preponderent pe stnga, multiple opaciti nodulare i de tip sticl mat, precum i o zon rotund de consolidare n segmente1-2 pe stnga, cu diametrul ~35 mm, contur neregulat, cu bronhogram aeric. Ganglionii limfatici hiperplaziai.

A

B

C

161Vol. 63, Nr. 3, 2014

PneumologiaREVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

La imunocompromii criptococoza pulmonar se poate manifesta prin febr (80%), stare de ru general, tuse (60%), junghi toracic (50%), dispnee (50%), cefalee (50%), scdere ponderal (40%) i, rareori (10%) hemoptizie. La aceste gazde se poate dezvolta sindromul de detres respiratorie acut. n cazurile cu imunosupresie sunt mai frecvente formele diseminate, cu manifestri extrapulmonare afec-tarea SNC, pielii sau tractului urinar. Astfel, diseminarea este remarcat la peste 90% dintre pacienii imunocompromii cu afectare pulmonar. Boala poate decurge acut, subacut i cronic, n funcie de gradul de imunosupresie. Obiectiv aceti pacieni pot prezenta lim-fadenopatie, raluri, tahipnee i splenomegalie9,10.

Deseori aceti pacieni mai prezint candidoz orofa-ringian, care de fapt traduce un nivel al CD4 sub 200 celule/ml. Mai des, pacienii cu SIDA i criptococoz au un nivel al CD4 sub 100 celule/ml, prezentnd i alte infecii oportuniste concomitente prin Pneumocystis jiroveci, Mycobacterium avium, citomegalovirus. Uneori criptococoza pulmonar apare ca urmare a tratamentului corticosteroi-dian pentru pneumonia prin P.jiroveci.

Manifestrile radiologice ale criptococozei sunt consoli-drile alveolare, limfadenopatia hilar, nodulii pulmonari, mai des multipli (Figura 1). Sunt frecvente cavitile, n peste 50% cazuri (descrise totui mai des la imunocompromiii non-HIV-infectai, la persoanele cu imunosupresie uoar sau moderat, precum ar fi pacienii cu diabet zaharat, ciro-z, tratament corticosteroidian). La pacienii cu SIDA cu imunodeficit sever, sunt remarcate mai des infiltraiile interstiiale, limfadenopatia, astfel aprnd dificulti de difereniere a criptococozei pulmonare de pneumonia pne-umocistic, o alt cauz frecvent de afectare pulmonar n SIDA. La imunocompromiii fr SIDA sunt descrise arii de infiltraie omogen, focare subpleurale cu contururi neclare, opaciti rotunde subleurale n lobii superiori, caviti3,10.

Atingerea SNC este frecvent la imunocompromiii cu infecie criptococic: meningita subacut sau meningoence-falita (70-90%) cu debut lent, sau meningoencefalita cu debut acut la persoanele cu imunodeficit sever. Majoritatea bolnavi-lor prezint cefalee, febr, letargie, com, modificri de perso-nalitate i de memorie n 2-4 sptmni precedente. Uneori pacienii prezint cefalee acut sau intermitent (pe parcursul lunilor). Afectarea focal a SNC este mai rar la pacienii cu SIDA. Meningoencefalita decurge cu implicarea cortexului, cerebelului i trunchiului cerebral (Figura 2). Semnele menin-giene de regul lipsesc. Evoluia bolii poate fi complicat cu hidrocefalee ocluziv. Creterea presiunii intracraniene este cauza inclavrii fatale a trunchiului cerebral. Uneori apar i criptococoame intracerebrale, care adesea se nsoesc de semne neurologice de focar. C.neoformans poate provoca leziuni ocu-lare, inclusiv nevrit optic, corioretinit si endoftalmit (pre-zente la circa 45% dintre pacienii cu meningit)3,9,13 .

Diagnosticul se va suspecta la imunocompromiii ce prezint cefalee. Lichidul cefalorahidian (LCR) are de regul o presiune crescut i un nivel uor crescut al proteinelor. Glicorahia variaz de la foarte joas pn la normal, pleo-citoza este preponderent limfocitar, dei n unele cazuri numrul de celule nu este crescut. n frotiul colorat Gram sau cu cerneal de India se vizualizeaz multiple levuri.

Figura 2. Radiografia toracic (A) la o pacient HIV-infectat (nivelul CD4 74 celule/ml) cu criptocococoz generalizat (pulmonar, a ganglionilor limfatici intratoracici, cerebral): opaciti de tip interstiial, reticulonodulare, bilateral i lrgirea hilurilor. Tomografia cerebral prin RMN (B) prezint date imagistice n favoarea meningoencefalitei: n regiunea frontal pe dreapta i a emisferei cerebeloase stngi arii extinse de edem i infiltraie, lrgirea anurilor corticale i acerebeloase, dilatarea ventriculilor.

Rata de fatalitate este mare: letalitatea n meningoen-cefalita fr tratament este de 100%. La supravieuitori sunt frecvente sechelele neurologice, inclusiv pierderea vederii, scderea funciei mentale, hidrocefalia i paraliziile nervilor cranieni3,13,14 .

Alte manifestriC.neoformans poate provoca variate leziuni cutanate,

inclusiv papule, vezicule, bule, ulcere, purpur, mase sub-cutanate si abcese. Leziunile pot mima alte boli, inclusiv acneea, lipoamele, sifilisul, tuberculoza i bazaliomul.

B

A

162 Vol. 63, Nr. 3, 2014

Pacienii cu SIDA pot avea papule umbilicate, care se aseamn cu molluscum contagiosum. Celulita este frecvent la pacienii cu transplant de organe. Afectarea cutanat poate aprea i la persoane sntoase, dar la pacienii imunodeprimai ea sugereaz boala diseminat. Mai rare sunt osteomielita, artrita septic, miocardita, hepatita, peritonita, abcesele renale, prostatita, miozita i gastroen-terita. La pacienii cu SIDA, invazia glandelor suprarenale poate provoca insuficien suprarenalian. n afectarea glandei prostatice simptomele de regul lipsesc, ns levu-rile se pot evidenia n urin i n snge dup procedurile urologice. Importana infeciei genitourinare este determi-nat i de faptul c prostata reprezint un sanctuar pro-tejat pentru criptococi pe parcursul tratamentului. Dup tratament, C.neoformans care persist n prostat poate provoca recidive la brbaii infectai HIV3.

DiagnosticCriptococoza este de obicei diagnosticat prin detecta-

rea microorganismului n esuturi (Figura 3) sau n fluide. Un diagnostic definitiv este dat de cultura pozitiv, obinut din snge, LCR, sput, lavaj bronhoalveolar sau urin, materialul din leziunile cutanate, precum i n alte fluide sau esuturi care par a fi infectate. Dei C.neoformans crete pe mai multe medii de cultur, cele mai bune rezul-tate se obin pe medii speciale pentru fungi, precum ar fi agar-agar de dextroz Sabaraud fr cicloheximid. Coloniile apar de obicei n decurs de 2-5 zile, dar creterea poate fi mai ntrziat, n probele cu organisme puine. Microorganismul este identificat prin aspectul su, capaci-tatea de a crete la 37C i teste biochimice.

C.neoformans uneori se poate detecta n prelevatele clinice prin microscopie direct, prin vizualizarea capsulei. Levurile rotunde/ovale apar nconjurate de o capsul, care se coloreaz intens cu mucicarmin (metoda Mayer), n culoare tranda-firie. ntr-un frotiu colorat cu tu (cerneal de India) celulele levurice apar nconjurate de un halou clar (capsula groas), cu excepia celulelor cu nmugurire. Organismele pot fi con-fundate cu picturi de grasime sau alte artefacte. Alte coloraii utile includ alcian albastru, Gomori metenamin argint, acid periodic Schiff-(PAS) i Masson-Fontan argint. n esutul biopsat se vd levurile ncapsulate cu dimensiunile 5-10 microni. n esuturi C.neoformans se mai poate identifica i prin imunofluorescen.

Un test de aglutinare sau ELISA poate detecta antigenele capsulare ale C.neoformans n snge, n LCR sau n urin. Acest test nu poate fi pozitiv n formele localizate ale bolii (de exemplu, la nivel pulmonar). Reacii fals-pozitive se pot observa n infeciile cu alte microorganisme, cum ar fi Trichosporon beigelii sau n caz de prezen a factorului reu-matoid. Metodele serologice nu sunt utile, deoarece anti-corpii sunt adesea detectai la sntoi.

TratamentLa majoritatea persoanelor imunocompetente infecia

rmne limitat la plmni i, de regul, se rezolv spontan, fr tratament. Astfel, n cazul pacienilor asimptomatici (sau cu simptome uoare, fr semne de diseminare extra-pulmonar) cu pneumonie criptococic se recomand doar

supravegherea, riscul de pneumonie progresiv sau de dise-minare fiind foarte redus, iar riscul reaciilor adverse de la tratamentul antifungic empiric fiind semnificativ.

La imunocompromii criptococoza necesit terapie anti-fungic sistemic ndelungat. Criptococoza poate fi tratat cu amfotericin B deoxicolat (AmBd), formele lipidice ale amfotericinei, flucitozin, azoli (fluconazol, itraconazol, voriconazol i posaconazol). Dup tratamentul iniial, la pacienii cu SIDA poate fi necesar tratamentul de susinere pe termen ndelungat sau pe tot parcursul vieii. Infecia cu C.gattii adeseori rspunde lent la tratament15.

Strategiile de tratament sunt diferite la pacienii imunocompromii HIV-infectai i alte grupuri de imunocompromii fa de persoanele fr imunosupresie. Tratamentul este divizat n terapie primar (de inducie i de consolidare) i tratament de susinere sau profilactic.

Pentru terapia primar la pacienii HIV-infectai cu meningoencefalit criptococic i/sau forme pulmonare severe, diseminate se recomand urmtoarele regimuri: AmBd (0,7-1,0 mg/kg pe zi IV) plus flucitozin (100 mg/kg pe zi, per os) pentru cel puin 2 sptmni, urmat de flu-conazol (400 mg [6 mg/kg] pe zi) timp de minimum 8 sp-tmni; AmBd (0,7-1,0 mg/kg pe zi IV) pentru 4-6 sptmni; AmBd (0,7 mg/kg pe zi IV) plus fluconazol (800 mg pe zi) timp de 2 sptmni, urmat de fluconazol (800 mg pe zi) pentru un minim de 8 sptmni; fluconazol (800 mg pe zi) plus flucitozin (100 mg/kg pe zi) pentru 6 sptmni; fluconazol (800-2000 mg/zi) pentru 10-12 sptmni; itraconazol (200 mg de dou ori pe zi) pentru 10-12 sptmni (utilizarea itraconazolului este descurajat!).

Pentru tratamentul de susinere i terapie profilactic se recomand: fluconazol (200 mg/zi), sau itraconazol (200 mg de dou ori pe zi, cu monitorizarea strict a nivelului seric al medicamentului), sau AmBd (1 mg/kg pe sptmn IV). Tratamentul cu AmBd este mai puin eficient versus terapia cu azoli i se poate complica cu infecii legate de cateterul IV, se utilizeaz n special pentru persoanele cu intoleran la azoli.

Iniierea tratamentului antiretroviral (HAART highly active antiretroviral therapy) este recomandat peste 2-10 sptmni de tratament antimicotic. ntreruperea trata-mentului antifungic se va lua n considerare la pacienii cu HAART, cu un numr CD4 >100 celule/ml i un nivel nede-tectabil sau foarte sczut al ARN-HIV, meninute timp de 3 luni (astfel durata tratamentului antifungic este de minim 12 luni). Tratamentul de susinere se va relua dac nivelul CD4 scade sub 100 celule/ml. Persistena n ser a titrurilor pozitive de antigen criptococic nu este un criteriu pentru continuarea terapiei.

La pacienii imunodeprimai cu criptococcoz pulmo-nar, precum i la pacienii asimptomatici cu antigenemie trebuie exclus meningita (prin puncie lombar) i prele-vate hemoculturi. Dac meningoencefalita nu se confirm, se recomand tratamentul cu fluconazol (400 mg/zi) pn la reconstituirea imun. La gazdele fr imunodeficit, cu nodul pulmonar asimptomatic sau forme infiltrative pul-monare, fr simptome neurologice i cu antigenul seric negativ sau foarte redus puncia lombar poate fi evitat.

REFERATE GENERALE

163Vol. 63, Nr. 3, 2014

PneumologiaREVISTA SOCIETII ROMNE DE PNEUMOLOGIE

La persoanele imunocompromise, non-HIV-infectate i fr transplant, fr implicarea sistemului nervos central se recomand AmBd cu flucitozin, timp de cel puin 4 sptmni pentru terapia de inducie. La pacienii cu complicaii neurologice terapia de inducie se va prelungi pentru 6 sptmni, dup care va urma terapia de consoli-dare cu fluconazol (400 mg/zi), timp de 8 sptmni.

Figura 3. Criptococul evideniat n esuturi (coloraie hematoxilin eozin). Meningele infiltrat leucocitar i colonii fungice (A); abcese fungic n ganglion limfatic (B) i n creier (C). Criptococii sunt levuri rotunde/ovoide cu o capsul groas (se remarc aria clar n jurul microorganismului).

C

B

A

Terapia de susinere cu fluconazol (200 mg [3 mg/kg]) dureaz 6-12 luni. Pentru formele pulmonare uoare, mode-rate se va administra fluconazol (400 mg [6 mg/kg] pe zi) pentru 6-12 luni. Itraconazolul (200 mg de dou ori pe zi), voriconazolul (200 mg de dou ori pe zi) i posaconazolul (400 mg de dou ori pe zi) sunt alternative acceptabile dac fluconazolul nu este disponibil sau este contraindicat.

n cazurile de persistena i recdere a criptococozei trebuie luate n consideraie rezistena fungului. n cazurile refractare la tratamentul antifungic se recomand asocierea tratamentului imunologic cu interferon recombinant (IFN-g). Uneori se recurge la terapia de salvare cu fluco-nazol, voriconazol sau posaconazol pentru 10-12 sptmni.

n cazurile cu afectare a SNC se recomand determi-narea presiunii LCR la momentul iniierii tratamentului. Dac sunt semne neurologice de focar, de afectare pon-tin puncia lombar se va amna pn la obinerea rezultatelor CT sau RMN. n cazurile complicate cu ten-siune intracranian crescut se recomand reducerea acesteia prin puncie lombar, drenare temporar per-cutanat lombar sau ventriculostomie. Din tratamen-tele adjuvante recomandate sunt corticosteroizii i metodele de ndeprtare chirurgical a leziunilor mari cu efect de mas, accesibile operator. Tratamentul chi-rurgical n afectarea pulmonar ar fi indicat pentru cazu-rile ce nu rspund la terapia antifungic15. n

1. Sanfelice F. Contributo alla morfologia e biologia dei blastomicetiche si sviluppano nei succhi di alcuni frutti. Ann Igien 1894;4:463495.

2. Busse O. U ber parasitare zelleinschlusse und ihre zuchtung. Zentralbl.Bakteriol. 1894;16:175180.

3. Mitchell TG, Perfect JR. Cryptococcosis in the era of AIDS--100 years after the discovery of Cryptococcus neoformans. Clin Microbiol Rev 1995;8(4):515-548.

4. Horowitz ID, Blumberg EA, Krevolin L. Cryptococcus albidus and mucormycosis empyema in a patient receiving hemodialysis. Southern Med J 1993;86:10701072.

5. Lynch JP, Schaberg DR, Kissner DG, Kauffman CA. Cryptococcus laurentii lung abscess. Am Rev Respir Dis 1981;123:135138.

6. Voelz K, May RC. Cryptococcal interactions with the host immune system. Eukaryotic Cell 2010;9(6):835-846.

7. Kidd SE, Hagen F, Tscharke RL etc. A rare genotype of Cryptococcus gattii caused the cryptococcosis outbreak on Vancouver Island (British Columbia, Canada). Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:1725817263.

8. Aberg JA, Mundy LM, Powderly WG. Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection. Chest 1999;115:734740.

9. Chuck SL, Sande MA. Infections with Cryptococcus neoformans in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1989; 321:794799.

10. Chang WC, Tzao C, Hsu HH, etc. Pulmonary cryptococcosis: comparison of clinical and radiographic characteristics in immunocompetent and immunocompromised patients. Chest 2006;129;333-340.

11. Lindell RM, Hartman TE, Nadrous HF, Ryu JH. Pulmonary cryptococcosis: CT findings in immunocompetent patients. Radiology 2005; 236(1):326-331.

12. Nadrous HF, Antonios VS, Terrell CL and Ryu JH. Pulmonary cryptococcosis in nonimmunocompromised patients. Chest 2003;124;2143-2147.

13. Powderly WG. Cryptococcal meningitis and AIDS. Clin Infect Dis 1993;17:837842.

14. Stansell JD. Pulmonary fungal infections in HIV-infected persons. Semin Respir Infect 1993;8:116123.

15. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F etc. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010; 50:291322.

Bib

liogr

afie