Aspergillose pulmonaire invasive.

Patrice BEFORT

DESC réa-med

NICE Juin 2007

Introduction

• Pathogène opportuniste.

• Augmentation du nombre de patients concernés (greffe, hématologie, corticothérapie).

• Devenir catastrophique malgré les progrès thérapeutiques.

• Concerne l’hôte immunodéprimé, sous immunosuppresseurs et/ ou neutropénie.

Mycologie• Taille de quelques micron-mètres, reproduction asexuée,

famille des trichocomacae, proche de la famille des penicillium.

• Description complète de l’organisme en 1856 par Virchow.

• Historiquement la majorité des infections étaient dues à A fumigatus et A flavus (sinusite).

• Plus récemment émergence d’espèces moins communes: A terreus (résistant à Ampho B), A niger.

Plus une vingtaine d’autres espèces ( A caesiellus, A chevalieri…)

Espèces qui se retrouvent dans la nature, les sols, moisissures des végétaux, l’air, les réserves d’eau.

Epidémiologie

• Inhalation conduit à une colonisation ORL et pulmonaire. Réactivation endogène d’une ancienne infection ou colonisation.

• Patient avec une neutropénie profonde ( ≤à 100) et prolongée. Principal critère pronostique+++ (Hématologie)

• Greffe de moelle ou de cellules souches, avec deux pics: un précoce (≤20j) et un tardif (≥100j).

• Wald A et al. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patient undergoing bone marrow transplantation. J infect Dis. 1997.

• Chimiothérapie, VIH, greffe (surtout greffe pulmonaire incidence de 10-15%

• Patterson JE et al. Investigation and control of aspergillosis and other filamentous fungal infections in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis. 2000.),

• immunosuppresseurs tels que corticothérapie au long cours, cas décris avec les anti-TNFα.

• Epidémie en rapport avec des travaux de construction ou d’autres risque environnementaux.

Pathogenicité

Voie habituelle de contamination: inhalation pulmonaire d’aspergillus, puis va donner un aspergillome.

• Par la suite invasion vasculaire au niveau pulmonaire et possible dissémination hématogène de l’infection.

• Cas d’atteinte extra pulmonaire isolée possible mais rare.

• Cas de contamination « atypique » par cathéters ou blessures chirurgicales décrites.

• Durée d’incubation variable, de l’ordre de quelques semaines.

• Hydrocortisone accélère le taux de croissance aspergillaire.

• Contamination extrêmement rare chez l’immunocompétent (rôle des cilles ciliaires, opsionisation par le complément…).

Spectre clinique• Aspergillose broncho-pulmonaire allergique.

• Locale: Aspergillome.

• Atteinte superficielle: otomycose, onychomycose, kératite.

• Atteinte invasive:-Pulmonaire.• -Tracheo-bronchique (transplantation pulmonaire et

VIH).• -Sinusite +/- associé à une atteinte pulmonaire.• -Cérébrale (90% de mortalité (1))• -osseuse à type d’ostéomyélite.

• -Cutanée, érythème nécrotique souvent ulcéré.• -Autres: endocardite, rénale…• -Disséminé, pronostic sombre, 90% mortalité et

réponse thérapeutique à moins de 20% (1).

• 1/ Lin SJ et al. Aspergillosis case- Fatality rate: Systematic review of the litterature. Clin Infect Dis. 2001.

Aspergillome pulmonaire

• Masse se développant au sein de la cavité pulmonaire préexistante (emphysème, abcès, tuberculose…)

• Radio de thorax masse ronde solide au sein d’une cavité.

• Prélèvement pulmonaire et/ou antigénemie Aspergillaire positive.

• Peut se révéler par des hémoptysies massives.

• Rechercher un aspergillome intra-sinusien.

• Possibilité d’évolution vers un aspect de fibrose chronique « aspergillaire ».

Atteinte pulmonaire invasive• Atteinte invasive la plus commune (80%).

• En général après 10-12 jours de neutropénie. (facteur de risque majeur)

• Gerson SL et al. Prolonged granulocytopenia: The major risk factor for invasive pulmonary in patients with acute leukemia. Ann Inter Med. 1984.

• Symptômes: Toux sèche, dyspnée, fièvre résistante aux antibiotiques, douleur pleurétique.

• Aspect de pneumopathie nécrosante prolongée résistante aux antibiotiques.

• La fièvre peut être absente si corticothérapie.

• Autres: hémoptysies, épanchements pleuraux, pneumothorax.

• Signes non spécifiques, mais l’ensemble du tableau doit faire évoquer le diagnostic.

Signes radio

• Lésions nodulaires, cavité préexistante, épanchement pleuraux.

• TDM Signe du « halo »: atténuation au pourtour de la lésion nodulaire. Traduit l’hémorragie péri lésionnelle.

• Patients présentant un signe du halo auraient une meilleure réponse thérapeutique. (survie à 84 jours 71% vs 53%)

• Greene et al. Imaging findings in acute invasive aspergillosis: clinical significance of the halo sign.Clin Infect Dis. 2007.

• Possibilité de transformation des nodules en extravasation aspect de croissant aréique .

Diagnostic• Diagnostic de certitude repose sur biopsie tissulaire avec invasion

des tissus par filaments myceliens et culture positive. Ou culture positive dans un milieu normalement stérile (LCR, HAA mais rarement positif).

• Culture positive d’un LBA sur un terrain à risque = diagnostic probable. (rendement faible).

• Multiplier les prélèvements pour améliorer le rendement, corrélation avec la clinique et la radio améliore la valeur prédictive positive des prélèvements.

• Horvath JA et al. The use of respiratory-tract cultures in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Am J Med. 1996.

• Autres cas à interpréter avec précaution compte tenu du portage pulmonaire possible.

• • Signe du halo au TDM est considéré par certains auteurs comme un

signe fort permettant de débuter le traitement antifongique.

• Réalisation d’un anti-fongigramme.

Aide au diagnostique

• Détection d’anticorps monoclonaux aspergillaires par test d’agglutination au latex, mais sensibilité et reproductibilité limitée.

• Méthode diagnostique par PCR sang, LBA, autres (non standardisé en cours d’étude).

• Antigénemie Aspergillaire par méthode ELISA. Bonne Sensibilité 90% et bonne spécificité de 95%.+++.Dosage répétés;

• Maertens J et al. Screenig for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for invasive aspergillosisin prolonged neutropenic patients and stem cell transplantation recipients: A prospective validation. Blood. 2001.

• Antigénemie dans le LBA.

• Faux positif rapportés chez des patients ayant reçus piperacilline-tazobactam, amoxicilline- ac clavulanique.

• Plusieurs questions restent ouvertes sur son usage en routine (fréquence des dosages, faux positif, impact d’un traitement antifongique antérieur, corrélation pronostique).

Devenir

• En transplantation de moelle, facteurs de mauvais pronostics: • -âge de 12-35 ans.• -Aspergilloses invasives disséminée.• -Epanchement pleural.• -≤120 monocytes.• Corticoïdes depuis plus de 2 mois.• GVH.• Cordonnier C et al. Prognostic factors for death due to invasive aspergillosis

after hematopoietic stem cell transplantation: a 1-year retrospective study of consecutive patients at french transplantation centers. Clin Infect Dis. 2006.

Thérapeutique• La réponse thérapeutique à l’antifongique dépend du statut

immunitaire du patient et de l’extension de l’infection au moment du diagnostic (90% mortalité chez transplantés de moelle).

• Chirurgie exérèse: lobectomie, pneumectomie. EFR en pré-op.• Intérêt chez les patients ayant une hémoptysie ou lésion près d’un

vaisseaux hilaire.• Ou avant intensification de l’immunosuppression.

• Devenir favorable à long terme (72.6% à 10 ans) chez 24 patients. • Okubo K et al. Favorable acute and long-term outcomes after the resection of

pulmonary aspergillomas. Thorac Cardiovasc Surg. 2007.

• Intérêt des facteurs de croissance des globules blanc? ou transfusion de granulocytes?

• Intérêt d’un traitement probabiliste précoce sur le devenir en cas de suspicion. Prompt et agressif. Forme IV initialement.

• Stevens DA et al. Practices guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2001.

A/ AMPHOTERICINE B.

• « gold standard » pendant près de 40 ans, plusieurs études ont documentées son efficacité limitée et sa toxicité, notamment rénale.

• Taux de réponse de moins de 25%.• Herbrecht R et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive

aspergillosis. N Engl J Med. 2002.

• Toxicité rénale chez près de 30% des patients (212/707 admissions), associée à une augmentation de la mortalité (54% vs 16%) et à une augmentation des coûts.

• Bates DW et al. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis. 2001.

Formes liposomales (Ambisome)• Pour diminuer la toxicité et pouvoir augmenter les doses.• 3 à 5 mg/kg/J.

B/ VORICONAZOLE• Thérapie de première intention dans les aspergilloses invasives

documentées.• Steinbach WJ et al. Review of newer antifungal and immunomodulatory strategies for

invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2003.

• Activité fongicide sur la majorité des souches, notamment A. terreus. Forme orale ou IV. (6mg/kg×2/j pdt 24h puis 3g/kg×2/j)

• Efficacité montrée par essai clinique randomisé.• Succès chez 53% des patients versus 31% ampho B, notamment

supériorité chez patients à haut risque, greffe de moelle, abcès cérébraux. Survie à 12 semaines 70.8% vs 57.9%.

• Denning DW et al. Efficacity and safety of voriconazole in the treatement of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2002.

• Bien toléré et profil pharmacocinétique favorable.variabilité individuelle.1/2 dose dans les cirrhoses.

• Interactions avec les immunosuppresseurs augmentent leurs taux (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus). Inducteur rifampicine, inhibiteur oméprazole.

• Effet secondaire: perturbation visuelle réversible (30%).

Autres

• Itraconazole : intérêt pour thérapeutique de sauvetage. Voie orale avec problème d’absorption et interactions. Voie IV 15 jours max.

• Posaconazole: voie orale uniquement.

Echinocandines: nouvelle classe, voie IV, inhibe la synthèse du glucan de la paroi fongique. Effet fongistatique. Approuvé pour les patients réfractaires ou intolérant aux autres thérapeutiques. Réponse clinique satisfaisante 22/54 patients étudiés (41%).Bonne tolérance.

Capsofungine: 70mg j1 puis 50mg/j.Maertens et al. Multicenter noncomparative study to evaluate safety and efficacity of

capsofungin in adults with aspergillosis refractory or intolerant to amphotericin B, amphoterincin B lipid formulations, or azoles. 40 th InterscienceConference on Antimirobial Agents and Chemotherapy. Toronto. Canada.;2000.

Intérêt d’une association triazoles+echinocodines. En sauvetage dans les aspergilloses invasives. Inhibant à la fois la synthèse de la membrane et lyse du mur membranaire. Survie à 84 jours 55%. Bonne tolérance.

Maertens J et al. Multicenter, non comparative study of capsofungin in combinatin with other antifungals as salvagge therapy in adults with invasive aspergillosis. Cancer. 2006.

Prévention

• Epidémie liée aux travaux, contamination des systèmes d’aération et du circuit d’eau.

• Intérêt du nettoyage douche et baignoire.• Anaissie EJ et al. Cleaning bathrooms: A novel approach to reducing patient

exposure to aerosolized Aspergilus spp. Blood. 2001.

• Pour les patients à haut risque (greffe de moelle) intérêt de chambre avec filtre à air et ventilation en pression positive.

• Aérosols de formes lipidique amphotericine B peuvent avoir un intérêt chez les patients transplantés pulmonaires.

• Palmer et al. Safety of aerosolized amphotericin B lipid complex in lung transplant recipients. Transplantation. 2001.

Conclusion

• Complication sévère des patients immunodéprimés.

• Outils diagnostiques: scanner thoracique+ antigénemie aspergillaire sang et LBA.

• Traitement prophylaxique dans deux cas particuliers: greffe pulmonaire et GVH sous corticothérapie.

• Traitement empirique soit AmphoB liposomale ou Capsofungine.

• Infection documentée: Voriconazole+++

• Sauvetage: Capsofungine + (voriconazole ou amphoB liposomale).

• Coopération avec chirurgien thoracique.

• Management of aspergillosis in immunocompromised patients. Recommendations of Lille University Hospital-4th version-November 2004. Med Mal Infect. 2005.