aspergillosi invasiva nel paziente sottoposto a … · nel paziente sottoposto a trapianto di...
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Dir. Prof G. Della Rocca Tutor Dr Lugano M.
Specializzando Dr Cattaruzza A.
ASPERGILLOSI INVASIVA NEL PAZIENTE SOTTOPOSTO A
TRAPIANTO DI FEGATO
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI UDINE Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia ___________________________________________________________
Clinica di Anestesia e Rianimazione
IFI IN LIVER TRANSPLANT RECIPIENTS
• IFI 5-42 % trapianti di fegato (Candida species account for the majority (60%-80%) of IFIs, followed by Aspergillus species (1%-8% of patients), other molds,)
§ Mortalità circa 90% ( quasi 100% in IA) § Definizione di IFI (provata o probabile) § Early or late IA (onset < 90gg): FR diversi nei due gruppi § Diagnosi § Profilassi (gruppi ad alto rischio su cui sviluppare terapia preventiva) § Perfezionamento tecnica chirurgica –tp immunosoppressiva § Terapia
FATTORI OSPITE
ASPETTI CLINICI
ASPETTI MICOLOGICI
INFEZIONE PROBABILE
Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
FATTORI OSPITE
ASPETTI CLINICI
ASPETTI MICOLOGICI
INFEZIONE PROVATA
FATTORI OSPITE
ASPETTI CLINICI
ASPETTI MICOLOGICI
INFEZIONE POSSIBILE
INFEZIONI FUNGINE INVASIVE (IFI)
EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
Sintomi sistemi aspecifici : febbre , tosse, dispnea, emottisi (frequenti) (>parte di IA si manifesta come IPA). Deficit neurologici/cognitivi, crisi eppilettiche, emorragie cerebrali.
EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 2008
Profilassi antifungina e terapia devono essere instaurate in considerazione dei vari gradi di rischio dei pazienti.
N Engl J Med 2009;360:1870-84
IFI RISK FACTORS OLTx patients
International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e298–e304
*Singh N et al. Clin Infect Dis 2003
**Clinical Infectious Diseases 2005;41:52–9
EARLY IA (45%)*
Onset < 90 gg OLTx
Decorso post op complicato Infezioni batteriche/CMV
IR/Emodialisi
LATE IA (55%)*
Onset > 90 gg OLTx Pz anziani
Forte immunosoppressione (graft rejection/allograft disfuncion)
IR
Clinical Infectious Diseases 2005;41:52–9
IA SOT RECIPIENTS
Liver transplant recipients comprised the majority of cases in this series (80 pa8ents) and were the group with the highest incidence of disseminated disease 51.2%). This has been explained by the fact that hepa8c re8culoendothelial phagocytes are the major line of defense against dissemina8on of Aspergillus organisms; thus, liver transplant recipients with abnormal allograH func8on are thought to have increased suscep8bility to disseminated aspergillosis
Associazione indipendente in analisi multivariata:
• CMV • Emodialisi
Infection 2009; 37: 313–319
Risk factors IA OLTx
CMV Virus immunoregolatore implicato in
rigetto/infezione batteriche-fungine post OLTx¹
Profilassi CMV 3 mesi post oltx ai recipients CMV- con donor CMV+
Terapia pre-emptive nei pz con infezione CMV imminente
IR/DIALISI Protezione funzione renale (monitoraggio
farmaci metabolizzati per via renale, es inibitori calcineurina², antibiotici, antifungini)
¹ MedImmune, Inc. Gaithersburg,Maryland. Am J Med 1997; 103: 106–113
²Clin Microbiol Rev 2005; 18: 44–69.
Risk Factors IA OLTx
Leucopenia/trombocitopenia § Individualizzazione tp ottimale ciclosporina § TDM (attento monitoraggio conc plasmatiche) § Micofenolato vs azatioprina (< incidenza di mielosoppressione)
Clin Microbiol Rev 2005; 18: 44–69.
PROFILASSI
PREVENZIONE IFI nel pz OLTx (universal vs premptive prophylactic strategies) § Decontaminazione cavo orale (niastatina, clotrimazolo, amfoB orale)*
*Antifungal prophylaxis in liver transplant recipients, Liver Transplant 2009
TERAPIA PROFILATTICA VS ASPERGILLO • Recommend prophylaxis with a lipid formulation of AmphotericinB-LC (3-5 mg/kg/
day) or • Caspofungin (70 mg load on day 1 followed by 50 mg/ day) Terapia profilattica protratta = tossicità renale (anche con AmfoB-LC) Profilassi andrebbe protratta per 4 settimane ponendo attenzione ai casi di LATE IA
(valutazione accurata segni/sintomi infezione)
LIVER TRANSPLANTATION 15:842-858, 2009
PROFILASSI
AMFOTERICINA B complesso Lipidico: § Dose 1-5 mg/kg in pz OLTx alto richio: ↓ IFI ed è ben tollerata § ↑ incidenza IFI e costi ospedalieri nel gruppo placebo²
ECHINOCANDINE : Recente studio Caspofungina 50 mg/die per > 21 gg in 71 pz OLTx ad alto rischio IFI Efficace e ben tollerata nei pz oltx alto rischio (successo terapeutico in 38.7% pz)⁶ Ottimo profilo di sicurezza- lunga emivita- minor interazione con altri farmaci- efficace
contro buona parte delle specie di Aspergillo IN CONCLUSIONE § efficacia profilassi antifungina in OLTx ancora controversa (riduzione IFI con FLUCO
400mg per >4 settimane, ma non riduzione mortalità complessiva § Profilassi -> aumento Resistenze fungine(selezione ceppi non albicans) e tossicità
farmaco logica ⁵´⁷ § IMPORTANTE indirizzare PROFILASSI solo gruppi ad ALTO RISCHIO (vedi FR)
con selezione Antifungino più appropriato a seconda delle condizioni paziente.
DIAGNOSI IFI
• Difficile diagnosi precoce, sintomi aspecifici • Diagnosi laboratoristica/microbiologica/ strumentale • Laboratorio: Galattomannano(GM)/ 1,3 B glucano (BG), PCR • Microbiologia:Difficile isolamento patogeni (contaminazione siti prelievo/
siti non sterili, lenta crescita) • Radiologia: TC • INDIVIDUARE Pazienti alto rischio per terapia profilattica
International Journal of Infectious Disease 15 (2011)
§ Galattomannano(GM)-> Specifico per Aspergillo (Sn 30-100%, Sp 85%) Sn↓ pz in terapia antifungina. Non stabilita utilità in profilassi
§ GM su siero (Sn 71% Sp 89% con ampia variabilità-> uso tp antifungine, tp B lattamici-PIPtazo e cross reattività con altri funghi(H. capsulatum) ↓ Sn e ↑ FP. Utile per definire risposta a terapia antifungina.
§ GM su BALF è più Sn (utile nel definire diagn di probabile aspergillosi) § Beta D Glucano (BG)-> rileva anche altre IF (candidiasi, zigomiceti, pneumocistis
carinii-jiroveci). (Sn 50-87.5 % ) § Entrambe tecniche presentano FP § GM + BG utili nella Diagnosi pz OLTX ad alto rischio IA anche in
combinazione tra loro (↓FP) § PCR / Quantitive real time PCR (Sn, Sp 67-100%) ->utile nel monitorare risposta
terapeuitica (rapida, basso costo, dx di specie e resitenze ma non distingue colonizzazione/contaminazione da malattia fungina attiva.
§ Isolamento Aspergillo BALF (Sn 50% in lesioni polmonari focali) § Se possibile : broncoscopia o biopsia polmonare percutanea lesioni nodulari
(definizione istopatologica)
LABORATORIO/MICROBIOLOGIA
RADIOLOGIA
§ TC più Sn di RX torace nella early IPA (soprattutto nel pz neutropenico con FUO non responsiva a tp ATB)
§ TC-> early IPA: opacità nodulari con contorno attenuato ground glasses (halo sign). Late IPA: lesioni nodulari, infiltrati polmonari diffusi, consolidamento parenchimale, aspetto ground glasses, cavitazioni.
§ NB: altri funghi e P. aeruginosa possono dare un pattern radiologico simile § 50-60% delle aspergillosi post OLTx ha diffusione extrapolmonare (TC
addome/encefalo)
TERAPIA
VORICONAZOLO (gold standard) • Triazolo ad ampio spettro attivo vs numerosi fungji • Tp di prima linea (4-6 mg/kg ev ogni 12 h) • più efficace di AmBD (studio 1, outcome + 53% vs 32%) ¹ • Eliminazione non lineare, variabilità interindividuale nelle [] plasmatiche (TDM) • Epatotossicità – Interazioni farmacologiche (immunosoppressori)
AMFOTERICINA B-D • Nefrotossicità in corso di terapia protratta (da preferire AmfoB-LC 5mg/kg ev/die) ECHINOCANDINE: • Terapia di salvataggio nei non responders a tp di prima linea • Caspofungina 70 mg/die I° giorno, poi 50 mg/die² ASSOCIAZIONI TERAPEUTICHE: • Voriconazolo + Caspofungina (>successo rispetto a VOR in monoterapia -> Marr et al.)³
¹N Engl J Med, Vol. 347, No. 6 ·∙ August 8, 2002
²Clinical InfecMous Diseases 2004;39:1563–7
³Clinical InfecMous Diseases 2004;39:797–802
Trials
VOR vs AmfoB • Trial randomizzato,
confronto VOR-AmfoB • Outcome migliore nel
gruppo VOR • VOR meglio tollerato e
minor incidenza di effetti avversi severi
• Superiorità del VOR rispetto AmfoB nella terapia iniziale delle IA
N Engl J Med, Vol. 347, No. 6 · August 8, 2002
Trials
Caspofungina • Valida alternativa fallimento tp
prima linea • 83 pz IA refrattari a terapia
antifungina di I linea sottoposti a terapia di salvataggio con CASPO
• Risposta favorevole 37 pz (44.6%) • Efficace e ben tollerata per terapia di
salvataggio
Clinical Infectious Diseases 004;39:1563–7
Trials
TP di ASSOCIAZIONE • Pessimo outcome dopo fallimento Tp
prima linea nonostante tp salvataggio con CASPO
• Azoli ed Echinocandine agiscono su target diversi
• Confronto tra VOR+CASPO vs VOR in monoterapia in gruppo 47 pz con IA
• Miglior OUTCOME in TP di associazione
Clinical Infectious Diseases 2004;39:797–802