“ATEROSCLEROSI CORONARICA: storia naturale e strategie terapeutiche in prevenzione primaria e secondaria”terapeutiche in prevenzione primaria e secondaria

Garbagnate Milanese 9 ottobre 2010

Aterosclerosi: storia naturale di un processo di un processo occlusivo-

i fi t i d llinfiammatorio precursore dello sviluppo dell’instabilità di placcasviluppo dell instabilità di placca

Dr Anna Maria FiorenzaDr Anna Maria FiorenzaCentro Aterosclerosi A.O.G. Salvini Garbagnate Milanese

f b l b dafiorenza@aogarbagnate.lombardia.it

Patogenesi del processo aterosclerotico(ricostruzione storica)

Quasi 200 anni fa Joseph Hodgson (1788–1869) descrisse la presenza di celluleinfiammatorie nelle lesioni aterosclerotiche.

L’id di i l i t d l i t i it i i di d ll ll lL’idea di un coinvolgimento del sistema immunitario e quindi delle celluleimmunocompetenti nella patogenesi dell’aterosclerosi era stata sostenuta da Virchownel 1856

Nel 1908 William Osler ipotizzò un ruolo causale dell’infiammazione e dell’infezionenella patogenesi dell’aterosclerosi ma fino agli anni 80 l’ipotesi immunologico-infiammatoria venne ignorata: la ragione di tale ignoranza era rappresentata dallainfiammatoria venne ignorata: la ragione di tale ignoranza era rappresentata dalladifficoltà di identificare le cellule immunocompetenti, la svolta in questo campo sideve all’avvento degli anticorpi monoclonali che hanno permesso di identificare lecellule immunitarie delle placche ed il loro ruolocellule immunitarie delle placche ed il loro ruolo

La “teoria lipidica” dell’aterogenesi ha prevalso per gran parte del 20° secolo inquanto la presenza di materiale lipidico nelle placche era palese ma la biologiaquanto la presenza di materiale lipidico nelle placche era palese ma la biologiacellulare dell’aterosclerosi rimaneva un puzzle .

Nel 1976 con un lavoro pubblicato sul NEJM, Russell Ross ha riaperto la discussionep , psulla natura infiammatoria dell’aterosclerosi con la teoria della “risposta alla lesione”che focalizza l’attenzione sulla cellula endoteliale

L’ i l i d ll LDL h i t di f tt• L’azione lesiva delle LDL-ox che si comportano di fatto come un antigene contro il quale si attiva una risposta autoimmune altera funzionalmente e strutturalmenteautoimmune, altera funzionalmente e strutturalmente l’endotelio vascolare che risponde con una esaltata produzione di segnali chemiotattici e di crescita cellulareproduzione di segnali chemiotattici e di crescita cellulare per i monociti circolanti i linfociti T e B e le piastrine, incrementando la propria permeabilità a lipidi e proteine p p p p pplasmatiche e riducendo la propria attività antitrombotica.

Ross e Glomset 1976, Libby 1991, Ross 1993. Hansson e Jonasson Arterioscl Thromb Vasc Biol 29 1714 1717 2009Arterioscl Thromb Vasc Biol 29, 1714-1717, 2009

• I monociti sono i primi ad essere richiamati dall’endotelio leso perchè sono le cellule deputate alla prima risposta p p p pcontro l’antigene essendo le cellule che presentano l’antigene ai linfociti T che vengono così “attivati” e da qui

di i h i l i l’i i à ll luna cascata di eventi che coinvolge sia l’immunità cellulare sia l’immunità umorale che porta allo sviluppo ed alla progressione della placcaprogressione della placca.

• I monociti-macrofagi e i linfociti T attivati cronicamente (qualora persista l’insulto rappresentato dal fattore di(qualora persista l insulto rappresentato dal fattore di rischio) determinano instabilità di placca e gli eventi.

Ross e Glomset 1976, Libby 1991, Ross 1993, Hansson e Jonasson , y , ,Arterioscl Thromb Vasc Biol 29, 1714-1717, 2009

Fattori di rischio1

stress ossidativo

-4

di f ii fi i

-

disfunzioneendoteliale

infiammazione

danno celluleendoteliali

riparazione

EPC

-

23

EPC

Aterosclerosi

- 5

Trombosi 6

+Trombosi

Eventi CV

EPC: cellule progenitrici endoteliali circolanti G. Baggio SIMI 2007

Aterosclerosi: una malattia progressiva che ini ia con la disf n ione endotelialeche inizia con la disfunzione endoteliale

R tt d ll l

M itMolecola

di d iMacrofago

LDL-C

Rottura della placca

Monocita C-LDL di adesioneCellula

schiumosa

LDL Cossidato

CRP

Cellule muscolari liscemuscolari lisce

Instabilità della placca e trombosi infiammazioneossidazioneDisfunzione endoteliale

CRP=Proteina C-reattiva; LDL-C=low density lipoproteins Cholesterol .

Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

La disfunzione endoteliale rappresenta la prima tappa del processo ateroscleroticoprocesso aterosclerotico

Endotelio normale Disfunzione endoteliale

IpertensioneC-LDL Diabete Fumo

Disfunzione

Tono vascolare Modulazione ↑AdesioneInibisce la Barriera alle Vasocostrizione Migrazione ↑Deposizione &dell’adesione di piastrine e leucociti

piastrine/leucociti

migrazione/proliferazione delle SMC

lipoproteine e altre componenti del plasma

g& crescita delle SMC

pclearance deilipidi

SMC=Smooth Muscle Cell (cellula muscolare liscia).

Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126; Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Davignon J, Ganz P. Circulation. 2004;109(suppl III):III-27–III-32.

SMC Smooth Muscle Cell (cellula muscolare liscia).

L’endotelio vascolare è una superficie biologicamente attiva in grado di produrre sostanze ad attività vasodilatatrice e vasocostrittrice una normale funzionesostanze ad attività vasodilatatrice e vasocostrittrice una normale funzione endoteliale garantisce la integrità del sistema vascolare

V dil t i V t i iVasodilatazioneAntinfiammazioneAntiossidazione

VasocostrizioneInfiammazionePro-ossidante

Inibizione crescita SMCAnti-trombogenico

Proliferazione SMCTrombosi

Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.

Disfunzione endoteliale = sbilanciamento nella f i li à d ll’ d lifunzionalità dell’endotelio

Kathir K, Adams MR. Semin Vasc Med. 2003;3:355-361; Omoigui N, Dzau VJ. J Vasc Med Biol.1991;3:382-391.

Endotelio‘attivato’

Mediatori dell’immunità

citochine ( IL-1, TNF-α, IFN-g)

chemochine (es.MCP-1, IL-8) dell immunità/infiammazione

chemochine (es.MCP 1, IL 8)

Fattori di crescita ( PDGF, FGF)

induce la attrae monociti e induce la proliferazione

cellulare e ha azione protrombotica

attrae monociti e T linfociti

che aderisconoalle cellule endoteliali protromboticaalle cellule endoteliali

Koenig W. Eur Heart J Suppl 1999;1(Suppl T);T19–26.

C di i i i t t id ti di f iCondizioni associate a stress ossidativo e disfunzione endoteliale

• Dislipidemia• Ipertensione arteriosa

• Scompenso cardiaco• Etàp

• IRC e nefropatie in genere• Fumo di sigaretta

• Iperomocisteinemia• Malattie infiammatorie g

• Diabete mellito• Malattie autoimmuni

• Menopausa (deplezione estrogenica)

• Sindrome Metabolica

La disfunzione endoteliale è associata all’incremento di eventi cardiaci

Variazione media di CBF in risposta all’ACh

Variazione dieventi cardiaciin risposta all’ACh eventi cardiaci

200

(%) 16

14

†14%

150

100BF

(AC

h)

diac

i (%

) 141210

50

0one

di C

B

*

vent

i Car

d 864

0

−50Varia

zio

Ev 20

0%0%

Normale funzione Moderata Severa disfunzione Normale funzione Moderata Severa disfunzione

*P<0,0001 vs funzione endoteliale normale e disfunzione endoteliale severa; †P<0,05 vs funzione endoteliale normale e disfunzione endoteliale severa.CBF=flusso di sangue coronarico (Coronary Blood Flow); ACh=acetilcolina; endo=endoteliale; fun=funzione; disfun=disfunzione.

endo disfunzione endo endo endo disfunzione endo endo

Al Suwaidi J et al. Circulation. 2000;101:948-954.

g ( y ); ; ; ;Gli eventi cardiaci includono IMA, rivascolarizzazione percutanea, innesto di bypass aortocoronarico (CABG), e/o morte cardiaca.N=157 pazienti.

L’ossidazione gioca un ruolo centrale nella genesi g gdell’aterosclerosi

R tt d ll l

M itMolecola

di d iMacrofago

C-LDL

Rottura della placca

Monocita C-LDL di adesione

Cellulaschiumosa

C LDL ossidato

CRP

Cellule muscolari liscelisce

Instabilità della placca e tromboinfiammazioneossidazioneDisfunzione endoteliale

Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

• In condizioni fisiologiche le cellule hanno attività antiossidanti enzimatiche(superossido dismutasi, catalasi, glutatione perossidasi) e non enzimatiche (vitamine(superossido dismutasi, catalasi, glutatione perossidasi) e non enzimatiche (vitamineC ed E) che antagonizzano lo stress ossidativo

• I FR cardiovascolare determinano stress ossidativo mediante produzione di ROS(specie reattive dell’ossigeno). Il principale ROS è l’anione superossido (O2-). In( p g ) p p p ( )condizioni fisiologiche la produzione di NO eccede la produzione di anionesuperossido che viene rapidamente neutralizzato dagli enzimi antiossidanti.

• In caso di disfunzione endoteliale la produzione di O2- supera la produzione di NOd d i it iti iò i t di d i di ROSproducendo perossinitriti ciò innesca una cascata di produzione di ROS con

conseguente ossidazione di carboidrati, lipidi e proteine• tale processo riduce la biodisponibilità di NO (nitrossido) ciò spega sia i bassi livelli

di NO nei pazienti con disordini metabolici (dislipidemia sindrome metabolicadi NO nei pazienti con disordini metabolici (dislipidemia, sindrome metabolica,diabete), sia nei soggetti ipertesi

• Nelle condizioni di iperproduzione di ROS il bilancio tra sostanze antiossidanti edossidanti risulta a vantaggio di queste ultimeossidanti risulta a vantaggio di queste ultime

• Recenti lavori sperimentali documentano tale condizione nei soggetti portatori deiclassici FR cardiovascolare e nei soggetti con SMet

Hopps E, Noto D, Caimi G, Averna M, NMCD vol 20 jan 2010 , 72-77

IPERCOLESTEROLEMIA LDL: condicio sine qua non

• L’ipercolesterolemia LDL è la condizionei di bil l’i i i l iindispensabile per l’inizio e la progressione

dell’aterosclerosi

L’ossidazione del C-LDL promuove lo sviluppo delle lesioni ateroscleroticheaterosclerotiche

C-LDL

Stress

C LDL Nativo

ossidativo

C-LDL difi tmodificato

(non-self)

Effetti aterogenici• Formazione della cellula schiumosa• Mobilità dei monociti• Adesione endoteliale• Produzione di specie reattive di

Meagher EA, FitzGerald GA. Free Rad Biol Med. 2000;28:1745-1750; Chisolm GM, Steinberg D. Free Rad Biol Med. 2000;28:1815-1826; Heinecke JW. Am J Cardiol. 2003;91(suppl):12A-16A.

ossigeno

Patogenesi della Placca Ateromasica (aterosclerosi come risposta alla lesione)(aterosclerosi come risposta alla lesione)

danno endoteliale (ox-LDL)

la risposta protettiva (risposta alla lesione) comporta la produzione dimolecule di adesione

( )immunogene attivano immunità cellulare e umorale

molecule di adesione

Monociti e T linfociti aderiscono alla fi i d ll ll l d t li li

ICAM-VCAM, selectine

superficie delle cellule endoteliali

migrano nello spazio subendotelialeMCSF

i Macrofagi inglobano le LDL ossidateMCP-1, IL 1, TNF, IL6, PCR

Scavenger receptors

diventano cellule schiumose

si forma la stria lipidica e poi la placca

g p

Tissue Factor ,MMP

si forma la stria lipidica e poi la placca

Modificato da Steinberg, Nature Medicine, 2002

IFNg, PAI-1, piastrine

Vascular endothelium modification in atherosclerosis

Lipid core constitutionActivated macrophages accumulate lipidsActivated macrophages accumulate lipids

Plaque formation 1 — Fatty streakq y

Plaque formation 2 — Fibrous capPlaque formation 2 Fibrous cap

Plaque formation 3 — Lipid core

Patogenesi della Placca Ateromasica (placca instabile)(placca instabile)

IL-1 e TNF-a (linfociti T)

inducono la sintesi di IL-6, PCR, MMP-9

( )

MMP enzimi proteolitici prodotti dai MacrofagiMMP enzimi proteolitici prodotti dai Macrofagi

distruggono il collagene prodotto da SMC

IFNg prodotto dai linfociti T attiva i macrofagi

inibisce la proliferaz di SMC la produz di collagene

PLACCA INSTABILEPLACCA INSTABILE

Modificato da Steinberg, Nature Medicine, 2002

Placca instabile

Thinning of thefibrous cap(MMP)

Rupture of the fibrous

fibrous cap(MMP)

Rupture of the fibrous cap: apoptosis SMC

Haemorrhage from plaque microvessels

Plaque vulnerability

Stabilizzazione della placcaPlacca instabile

Capsula fibrosa

Placca stabilep

Capsula fibrosa

Meno cellule infiammatorie

Core lipidico Core lipidicoCellule

infiammatorie

Toschi V et al. Circulation. 1997;95:594-599; Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.

HDL: effetti antiaterogeniHDL: effetti antiaterogeni

LDLLDL Lume vasaleLume vasaleMonocitiMonociti HDL inibiscono espressione di molecole adesioneHDL inibiscono espressione di molecole adesione

LDLLDL

EndotelioEndotelioMolecoleMolecole

LDLLDLEndotelioEndotelioMCPMCP--11MolecoleMolecole

d’Adesioned’AdesioneHDL inibisconoHDL inibiscono

ossidazioneossidazione

LDL OssidateLDL OssidateCitochineCitochineCelulleCelulle

schiumoseschiumose

oss da o eoss da o edelle LDLdelle LDL

MacrofagiMacrofagi

IntimaIntima

schiumoseschiumose

HDL promuove efflusso di colesteroloHDL promuove efflusso di colesterolo

Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994

HDL promuove efflusso di colesteroloHDL promuove efflusso di colesterolo

L’aterosclerosi comincia presto e può progredire in d il t lti imodo silente per molti anni

Cellule Strie Lesioni Ateroma Placca Lesione/rotturaCelluleschiumose

Strielipidiche

Lesioniintermedie

Ateroma Placcafibrosa

Lesione/rottura complicata

Disfunzione endoteliale

Dalla prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade

Crescita dovuta principalmente all’accumulo di lipidi Muscolo liscioll

Trombosi, Crescita dovuta principalmente all accumulo di lipidi e collagene ematoma

Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82 (suppl 10A):23S-27S.

Bogalusa Heart Study: le lesioni della placca

A t Arterie coronariche

ateromasica sono presenti in età precoce

80Aorta Arterie coronariche

80

60

nza

(%)60

nza

(%)

20

40

Prev

ale

20

40

Prev

ale

02 15 16 20 21 25 26 39

02 15 16 20 21 25 26 39 2-15 16-20 21-25 26-39

Età (anni)

L t i t t ff tt t 204 t i 2 i 39 i di tà t di l i t d ll ti

2-15 16-20 21-25 26-39

Età (anni)

Le autopsie sono state effettuate su 204 persone tra i 2 e i 39 anni di età morte per diverse cause; la maggior parte delle morti erano dovute a incidenti o omicidio.

Berenson GS et al. N Engl J Med. 1998;338:1650-1656.

• Prevalenza di malattia coronarica silente (placca) studiata conIVUS in donatori sani di cuore:

• 20-29 anni prevalenza 35%• 30-39 anni prevalenza 60%p %• > 50 anni prevalenza 85%• Pertanto è comprensibile come la prima manifestazione di• Pertanto è comprensibile come la prima manifestazione di

CVD sia nel 50% dei casi la morte improvvisa o un IMA

Tuzcu, Circulation 2001, 103:2705-2710

Diabetes and atherosclerosis

Tobacco and atherosclerosisTobacco and atherosclerosis

Ruolo di Angiotensin II e recettori AT1 receptors nell’aterosclerosi

Il sistema renina-angiotensina (RAS) ha un ruolo chiave nella modulazionedell’aterogenesi.

L’attività dell’Angiotensina II è aumentata in tutti gli stadi dell’aterosclerosi,interferisce con il metabolismo lipidico, incrementa la risposta vascolare divasocostrizione e l’ instabilità di placcavasocostrizione e l’ instabilità di placca.

L’Angiotensina II interviene nel processo aterosclerotico principalmente mediantel’attivazione dei recettori di tipo 1 (Ang II type 1 receptors AT R)l attivazione dei recettori di tipo 1 (Ang II type 1 receptors AT1R).

elevati livelli plasmatici di LDL aumentano l’espressione dei recettori AT1R sullecellule muscolari lisce nel modello animale e umano tale effetto verosimilmentecellule muscolari lisce nel modello animale e umano, tale effetto verosimilmentecontribuisce ad accelerare la progressione delle lesioni vascolari.

Il RAS ha un ruolo chiave nella rottura di placca e l’Angiotensina II induce nelle celluleIl RAS ha un ruolo chiave nella rottura di placca e l Angiotensina II induce nelle cellulevascolari l’espressione dei geni che codificano per COX-2 (flogosi) e influenza ilturnover della matrice extracellulare regolando l’attività delle MMPs PGE2-dipendenti.

Alcuni sartani (olmesartan e telmisartan) si sono dimostrati altamente efficacinell’antagonizzare tale processo

La rottura di placca e la formazione del t btrombo

LDL ox stimola la produzione di TF da parte dei macrofagi e la produzione di PAI-1 che inibisce la fibrinolisi ciò determina uno stato di ipercoagulabilità intorno alla placca che porta alla formazione del trombo al momento della

i tt d ll terosione e rottura della stessa

L’aterosclerosi è una patologia infiammatoria!

R tt d ll l

M itMolecola

di d iMacrofago

C-LDL

Rottura della placca

Monocita C-LDL di adesione

Cellula schiumosa

C LDLossidato

CRP

Cellule muscolari lisce

Instabilità della placca e trombosiinfiammazione

lisce

ossidazioneDisfunzione endoteliale

Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

Lipoprotein Classes and Inflammation

HDLHDLSmall dense LDLSmall dense LDLChylomicronsChylomicrons,,VLDL and VLDL and VLDL, and VLDL, and

their catabolic their catabolic remnantsremnants

> 30 nm> 30 nm 2020––22 nm22 nm 99––15 nm15 nm

P t ti ll tiP t ti ll tiPotentially proinflammatoryPotentially proinflammatory Potentially antiPotentially anti--inflammatoryinflammatory

Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000;149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.

L CRP è ditt d ll l tti di lLa CRP è un predittore della malattia cardiovascolare9

8 7

6

7

88.7

7.2

ivo

4

5

66.0

6.05.1

4.25 0 ch

io re

lati

2

33.0

2.22.5

3.54.2

2.9

5.0

3.54.2 R

isc

5

12.2

1.72.1

1.4

2.5

1.7

1 21 4

2.0

2.9

2

3

4

5

23

45

1.2

1.0

1.4

Ridker PM. Circulation. 2001;103:1813-1818; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-1143.

11

Hs-PCR e suo ruolo nell’aterosclerosi

I dati dell’Emerging Risk Factors Collaboration reports (ERFC) pubblicati su Lancetnel gennaio 2010 relativi alla metanalisi di 54 studi prospettici che hanno coinvolto160 309 tti i i i i ( i t ti 28000 ti f t li )160.309 soggetti in prevenzione primaria (registrati 28000 eventi fatali e non)mostrano:• una correlazione lineare tra livelli di PCR e fattori di rischio cardiovascolare nonchècon altri marcatori di infiammazione quali IL6 (mediatore biologico della sintesicon altri marcatori di infiammazione quali IL6 (mediatore biologico della sintesiepatica di PCR) e fibrinogeno•Le concentrazioni di PCR correlano inoltre con gli eventi (CHD, Stroke ischemico,mortalità vascolare mortalità totale)mortalità vascolare mortalità totale)• Confermano il ruolo discrimine di PCR-hs nei soggetti a rischio cardiovascolareintermedio• La metanalisi esclude un ruolo causale della PCR nel determinismo della malattiaLa metanalisi esclude un ruolo causale della PCR nel determinismo della malattiacardiovascolare:•la PCR risulta essere un marker infatti il peso della PCR si attenua per aggiustamentocon gli altri FRcon gli altri FR

Boekholdt e Kastelein Lancet 9 gennaio 2010 375, 95-96

PROVE IT: i pazienti con livelli inferiori di C-LDL e CRP i i hi di i i ipresentano minor rischio di eventi ricorrenti

C-LDL >70 mg/dL, CRP >2 mg/L0.10 C LDL 70 mg/dL, CRP 2 mg/L

C LDL 70 /dL CRP 2 /L0.08

C-LDL <70 mg/dL, CRP >2 mg/LC-LDL ≥70 mg/dL, CRP <2 mg/L

0.06

C-LDL <70 mg/dL, CRP <2 mg/L

0.04 C-LDL <70 mg/dL, CRP <1 mg/L

0.02

0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 50 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 50 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5

0.00

Adattato da Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

Follow-up (anni)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.50.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.50.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

Efficacia della contemporanea riduzione dei livelli di C-LDL e di hs-PCR sulla frequenza di eventi cardiovascolari: studio Jupiterq p

0,08 PlaceboRosuvastatina (LDL ≥70 mg/dL o hs-PCR ≥2 mg/L)R t ti (LDL 70 /dL h PCR 2 /L)

Raggiungimentodi uno solo dei due target

RIDUZIONE RISCHIO CV0,06

ulat

iva

Rosuvastatina (LDL <70 mg/dL e hs-PCR <2 mg/L)

Entrambi i parametri a target

65%

- 36%

0 02

0,04

enza

cum

u

-65%

0

0,02

Inci

de

AnniNumero di pazienti a rischio

Rosu 7.716 7.699 7.678 6.040 3.608 1.812 1.254 913 508145

0 1 2 3 4

Ridker PM et al. Lancet 2009;373:1175-1182.

145Placebo 7.832 7.806 7.777 6.114 3.656 1.863 1.263 905 507

168

Efficacia della contemporanea riduzione dei livelli di C-LDL e di hs-PCR sulla frequenza di eventi cardiovascolari: studio Jupiterq p

0,08 PlaceboRosuvastatina (LDL ≥70 mg/dL o hs-PCR ≥1 mg/L)R i (LDL 0 /dL h PCR 1 /L)

RIDUZIONE RISCHIO CV0,06

ulat

iva

Rosuvastatina (LDL <70 mg/dL e hs-PCR <1 mg/L)

Raggiungimento

0 02

0,04

enza

cum

u

E t bi i t i t t

Raggiungimentodi uno solo dei due target

- 41%

0

0,02

Inci

de Entrambi i parametri a target

-79%

AnniNumero di pazienti a rischio

Rosu 7.716 7.699 7.678 6.040 3.608 1.812 1.254 913 508145

0 1 2 3 4

Ridker PM et al. Lancet 2009;373:1175-1182.

145Placebo 7.832 7.806 7.777 6.114 3.656 1.863 1.263 905 507

168

Studio Jupiter: Mortalità totale

Mortalità da qualsiasi causa

Rapporto di rischio

Placebo6

8

zien

ti m

ario

pp0,80 (IC 95% 0,67‐0,97)p<0,05

RIDUZIONE DEL

Rosuvastatina 20 mg4

ale

di p

azpo

intp

rim

RIDUZIONE DEL RISCHIO: ‐ 20%

Rosuvastatina 20 mg

0

2

Perc

entu

con

end p

Anni

Numero di pazienti a rischioRSV 8901 8787 4312 1602 676 227

0 1 2 3 40

5

Ridker PM. Circulation 2003;108:2292–2297

RSV 8901 8787 4312 1602 676 227Placebo 8901 8775 4319 1614 681 246

REVERSAL: quantificazione del volume dell’ ateroma attraverso ultrasuonografia intravascolare (IVUS)ultrasuonografia intravascolare (IVUS)

Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

REVERSAL: la riduzione della CRP è correlata alla id i d l l d ll

3.5

%)

riduzione del volume dell’ateroma

2.5te

rom

a (%

1.5

0 5me

dell’

at

0.5

0.0−0.5

del v

olum

−1.5

aria

zion

e

−3.5Va

V i i di CRP ( /L)

−14 −12 −10 −8 −6 −4 −2 0 2 4 6

Nissen SE et al. N Engl J Med. 2005;352:29-38.

Variazione di CRP (mg/L)

Reversal of Atherosclerosis With Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL): disegno dello studio

Popolazione di pazienti

• Uomini e donne di età 30-75 anni con indicazioni di angiografia coronarica

Popolazione di pazienti

657 pazienti

angiografia coronarica

• ≥1 ostruzione, con diametro luminale ≥20%

Atorvastatina 80 mg(n=328)

p• C-LDL 125-210 mg/dL dopo

4-10 settimane di washout Pravastatina 40 mg(n=329)

2 settimane di run-in con placebo

18 mesi

• Variazione percentuale del volume dell’ateroma (follow-up meno baseline)

Endpoint primario

p ( p )

Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.

Studio DALI: atorvastatina abbassa significativamente i livelli di CRP in pazienti con diabete mellito di tipo 2 inlivelli di CRP in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in

maniera dose-dipendente

10

o ba

sale

Placebo Atorvastatina 80 mg

Atorvastatina10 mg

-10

0

o al

live

llQ

R)

6,6

-20

10

va ri

spet

ted

iana

(IQ -14,6

-40

-30

one

rela

tiv me

46 7

*P<0,001.

-50

Varia

zio

*-46,7

P 0,001.DALI=Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention Study.IQR=distanza interquartile

van de Ree MA et al. Atherosclerosis. 2003;166:129-135.

MIRACL: riduzione significativa di CRP con atorvastatina14

12

14

11,511 0

8

10

(mg/

L)

11,511,0

4

6

CR

P

-34%*

0

2

34%

1,92,9

0Baseline 16 settimane

Placebo Atorvastatina 80 mg*P<0,0001.

Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-1566.

g

Studio ASAP – “Atorvastatin vs Simvastatin on

330 pazienti

Atheroslerosis Progression”: disegno dello studio Popolazione di Pazienti p

• Uomini e donne tra i 30 e i 70 anni di età

Popolazione di Pazienti

Atorva40 mg

(n=162)Atorvastatina

80 mgi 70 anni di età

• Ipercolesterolemia familiare (FH)

(n=162)

Simva20 mg Simvastatina

• C-LDL >174.0 mg/dLg

(n=168)S astat a

40 mg

Endpoint primario

4 settimane 2 anni

• Variazione del valore medio dell’IMT carotidea dopo 24 mesi

Endpoint primario

IMT=spessore dell’intima mediaIMT=spessore dell intima-media.

Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581.

ASAP: atorvastatina rispetto a simvastatina nella riduzione dell’IMT carotidea a 1 anno e 2 anni

Variazione dell’IMT carotidea a 1 anno e a 2 anni di trattamento)

0.03

0.04ed

io(m

m)

0,036

†

0.01

0.02

ssor

e m

e

-0.01

0

dello

spe 0,005

*-0.03

-0.02

aria

zion

e d

-0,027-0,031

*

-0.04

Va 1 anno 2 anni

Simvastatina (40 mg)Atorvastatina (80 mg) Simvastatina (40 mg)Atorvastatina (80 mg)*P=.00017; †P<.001.Smilde TJ et al. Lancet. 2001;357:577-581.

ASAP: PCR-hs confronto simva-atorva

2 anni1 annoBasale

-10

0

14 0

-20

-10

(%) 19,7

14,0

P<0,001 P<0,022-30

aria

zion

e

-40

Va

40,1

Atorvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg

-50 44,9 • Significativa correlazione tra decremento di CRP e riduzione di IMT (r =0 13; P=0 03)

van Wissen S et al. Atherosclerosis. 2002;165:361-366.

g g di IMT (r 0,13; P 0,03)

Estensione dello studio ASAP: la terapia con atorvastatina a lungo termine i lt l l t t d ll i d ll’ t l i tidrisulta nel completo arresto della progressione dell’ aterosclerosi carotidea

Variazione dell’IMT carotidea (valori medi)

1.0 ASAP Estensione ASAP

mm

)

0.9

IMT

(m

0 8

Anni0 1 2 3 4

0.8

van Wissen S et al. Am J Cardiol. 2005;95:264-266.

Atorvastatina 80 mg Simvastatina 40 mg

Effetti vasculoprotettivi delle statine a livello endotelialeEffetti vasculoprotettivi delle statine a livello endoteliale

Funzione endotelialeBioattività del NO

EndotelinaC l i

Attivazione dellepiastrine

Trombogenicità

EndotelinaCellule progenitrici endoteliali

Coagulazione

Stabilità della placca

MacrofagiDanno immunitarioMMPs

Collagene

Infiammazione

ImmunomodulazioneProliferazioneC LDL

Progressione della placca

C-LDLC-HDLTrigliceridi (TG) Recettore AT1

Effetto antiossidante

NO=ossido nitrico; MMPs=metalloproteinasi di matrice.Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.

1

Radicali liberi

Cosa comporta la terapia con statine?

Eff tti d t li li

+• Effetti endoteliali

• Effetti antinfiammatori

Eff tti ti id ti iRiduzione di lipidi + • Effetti antiossidativi

• Riduzione della progressione della placcap

• Stabilizzazione della placca

Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.