b12 y acido fólicoln_cap_1.22

8/12/2019 B12 y Acido FlicoLN_Cap_1.22

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1.22. cido flico y vitamina B12

Gregorio Varela Moreiras


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1. Introduccin

2. cido flico2.1. Estructura qumica2.2. Propiedades fsico-qumicas2.3. Digestin, absorcin, transporte y metabolismo

2.3.1. Digestin2.3.2. Absorcin2.3.3. Distribucin2.3.4. Metabolismo2.3.5. Eliminacin

2.4. Funciones bioqumicas y actividad biolgica2.5. Folatos y salud

2.5.1. La carencia clsica: anemia megaloblstica2.5.2. Las nuevas funciones

2.6. Ingestas recomendadas y toxicidad

2.6.1. Ingestas recomendadas2.6.2. Toxicidad

2.7. Fuentes alimentarias2.7.1. Formas2.7.2. Alimentos2.7.3. Procesos culinarios2.7.4. Biodisponibilidad

2.8. Valoracin del estado nutricional2.8.1. Mtodos de evaluacin2.8.2. Diagnstico de la carencia

3. Vitamina B123.1. Estructura qumica, propiedades fsico-qumicas y fuentes

3.1.1. Estructura qumica3.1.2. Propiedades fsico-qumicas3.1.3. Fuentes alimentarias

3.2. Digestin, absorcin, metabolismo y mecanismo de accin3.2.1. Digestin3.2.2. Absorcin

Captulo 1.22.

cido flico y vitamina B12


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3.2.3. Metabolismo3.2.4. Acciones

3.3. Valoracin del estado nutricional3.4. Deciencia, ingestas recomendadas y toxicidad

3.4.1. Deciencia3.4.2. Causas de deciencia3.4.3. Ingestas recomendadas y toxicidad

4. Resumen

5. Bibliografa

6. Enlaces web

nIdenticar la estructura qumica y las propiedades fsicas de ambas vitaminas.nConocer los puntos crticos en la digestin, absorcin y metabolismo de ambas vitaminas.nReconocer las funciones y mecanismos de accin, con especial relevancia de los compartidos por ambos

nutrientes.

nIdenticar y evaluar la importancia de estas vitaminas en relacin con la salud: desde la anemia a la prevencinde los defectos del tubo neural o enfermedades cardiovasculares.

nConocer las principales fuentes alimentarias y las ingestas adecuadas en diferentes situaciones siolgicas.nEvaluar el riesgo de toxicidad agudo y crnico.nConocer los biomarcadores ms adecuados para la valoracin del estado nutricional.nIdenticar las principales causas de deciencia de cido flico y vitamina B12.

Objetivos


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1. Introduccin

E

l trmino cido flico se aplica en realidad a toda una familia de vitmeros conactividad biolgica equivalente. Dentro de la nomenclatura, se suelen emplearindistintamente otros trminos como folato, folatos, y folacina. En algunos

casos tambin se utiliza el trmino vitamina B9.El cido flico fue aislado en 1943 por el grupo de E.L. Robert Stokstad (Labo-

ratorios Lederle), a lo que sigui la identicacin y sntesis del cido pteroilmono-glutmico en 1945. Quince aos antes, Lucy Wills haba descrito un nuevo factorhematopoytico en la levadura, que tena capacidad para curar la anemia macroc-tica tropical en la India: a este nuevo y desconocido factor se le denomin FactorWills, encontrndose en el extracto de hgado, utilizado para la curacin de la ane-mia perniciosa. Tras diferentes intentos de identicar este factor, al que se asigna-ban diversos nombres (vitamina M, vitamina Bc), fueron Mitchell et al., en 1941, quie-nes propusieron el trmino cido flico para un factor de crecimiento presenteen las hojas de las espinacas.

Las interacciones metablicas del cido flico con la vitamina B12, y su comnasociacin con la anemia megaloblstica, han constituido una parte muy importantede la historia de ambas vitaminas. De forma retrospectiva, se puede reconocer quela vitamina Bcera lo que hoy se denomina cido flico, y que quedaba en el aire unfactor extrnseco que posteriormente se denominara vitamina B12.

La primera mitad del siglo pasado se ocup de la identicacin y sntesis de lasformas de la vitamina para el tratamiento de la deciencia y de la anemia, mien-tras que la segunda mitad ha estado orientada a la nueva investigacin en rela-cin con la absorcin y el metabolismo y con sus nuevas funciones frente a cn-cer, enfermedades cardiovasculares y defectos connatales.


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Captulo 1.22. cido flico y vitamina B12

2. cido flico

2.1. Estructura qumicaTodos los folatos tienen en co-

mn la estructura del cido pte-roilglutmico (PteGlu), molculaconstituida por un anillo de pteri-dina unido por un puente metilenoa un residuo de cido p-aminoben-zoico que, a su vez, se une por unenlace amida a un residuo de ci-do glutmico (Figura 1). Los dis-tintos folatos se diferencian en el

anillo de pteridina, que puede pre-sentar varias formas reducidas yvarios tipos de sustituciones, y enel residuo de p-aminobenzogluta-mato, que puede presentar unidospor enlaces peptdicos un nmero variable de re-siduos de glutamato.

El anillo de pteridina puede encontrarse par-cialmente reducido en la posicin 7,8 (H2PteGluno dihidrofolato, DHF) o completamente reduci-do en las posiciones 5, 6, 7 y 8 (H4PteGluno te-trahidrofolato, THF). El tetrahidrofolato, a su vez,es capaz de aceptar unidades de un slo tomode carbono que se jan en las posiciones 5, 10 oambas y pueden encontrarse en diferentes esta-dos de oxidacin:

a) En las formas ms oxidadas, la sustitu-cin se puede producir en la posicin 5 (5-for-mil-H4PteGlun), en la posicin 10 (10-formil-H4PteGlun) o en ambas (5,10-metenil-H4PteGlun).

b) En las formas intermedias, la sustitucin ocu-pa ambas posiciones (5,10-metiln-H4PteGlun).

c) En las formas ms reducidas, la sustitucinocupa la posicin 5 (5-metil-H4PteGlun).

Asimismo, todos los folatos pueden presentar un

nmero variable de residuos de glutamato unidos ala estructura, siendo los ms frecuentes en el orga-nismo los mono, penta y hexaglutamatos. Los deri-vados reducidos de los poliglutamatos son los queconstituyen las formas biolgicamente activas y lasposiciones N5 y N10 son los sitios activos de la mo-lcula de los folatos.

En la Tabla 1 quedan reejados los diferen-tes derivados que constituyen la familia de losfolatos y las nomenclaturas ms frecuentemen-te utilizadas.

2.2. Propiedades fsico-qumicas

El cido flico se presenta como un polvo cris-talino de color amarillo anaranjado. Es poco solu-ble en agua (0,5 g/l) pero fcilmente soluble en so-luciones cidas o bsicas dbiles. Es insoluble enalcohol, acetona, ter y cloroformo. El cido fli-co cristalizado es estable al calor y al aire; en solu-cin neutra, por el contrario, es sensible a la luz, ala radiacin ultravioleta, a los cidos, a los lcalis, alos oxidantes y a los reductores. Las formas redu-cidas (dihidrofolato y tetrahidrofolato) son ines-tables en presencia de aire.

2.3. Digestin, absorcin,transporte, metabolismoy eliminacin

2.3.1. Digestin

Los folatos que se ingieren a travs de la dieta sonmayoritariamente poliglutamatos y reducidos. Am-bas formas se modican, ya que la absorcin requierela prdida de residuos de glutamato, y por otra par-te la inestabilidad a la oxidacin del folato conduce ala conversin en formas oxidadas. Debe recordarsetambin que la transformacin en las formas activasobligar a una nueva poliglutamacin y reduccin.

Los folatos en la alimentacin se encuentran ensu mayor parte (90%) en forma de poliglutamatos

Figura 1.Estructura qumica del cido pteroilglutmico.


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ligados a protenas. En el intestino, son liberadosde las protenas alimentarias por accin de las pro-teasas digestivas. Posteriormente, los folilpoligluta-matos deben perder sus residuos glutmicos parapoder ser absorbidos a nivel intestinal. La pteroil-poliglutamato hidrolasa presente en la membranadel borde en cepillo de las clulas intestinales esla enzima que cataliza la reaccin.

2.3.2. Absorcin

Los monoglutamatos as formados ingresan en la

clula intestinal mediante un mecanismo de trans-porte activo, aunque a altas dosis el mecanismo deabsorcin de eleccin es la difusin pasiva. En elborde en cepillo se ha descrito una protena de al-ta anidad por los folatos, llamada protena ligan-te de folatos que podra estar involucrada en eltransporte activo.

Los folatos que ingresan en la clula intestinal sontransferidos al plasma sin sufrir apenas ms transfor-maciones, a excepcin de una pequea parte que esreducida y metilada para dar lugar a 5-metil-THF.

2.3.3. Distribucin

El 5-metil-THF difunde por la circulacin gene-ral a los tejidos, y los dems derivados monoglu-tmicos son metabolizados principalmente en elhgado. All, los monoglutamatos son reducidos ymetilados formndose 5-metil-THF, el cual es ce-dido de nuevo a la circulacin con la que llegara todos los tejidos. Las formas activas van a sersiempre las formas reducidas. Por ello, en el hga-do y otros tejidos existe una enzima, la dihidrofo-lato reductasa, que cataliza la reduccin a dihidro-folato (DHF) y tetrahidrofolato (THF). Adems, el

hgado tambin almacena folatos en forma de poli-glutamatos, principalmente como pentaglutamatos.Estas reservas (en torno a los 5-10 mg) son su-cientes para cubrir las necesidades durante aproxi-madamente 4 meses(Figura 2).

Debido al metabolismo heptico, la forma cir-culante mayoritaria es el 5-metil-THF. En la circu-lacin, el 5-metil-THF se encuentra unido a prote-nas, principalmente a albmina y a una protena dealta anidad por los folatos, la llamada protena li-gante de folatos. La tasa plasmtica de folatos es

Tabla 1. LOS FOLATOS (ESQUEMA DE ESTRUCTURAS Y NOMENCLATURAS)

Nombre del compuesto Caracterstica estructural Abreviaturas

cido pteroil-glutmicocido flico

No reducidoSin sustituciones

PteGlu

Dihidrofolatocido dihidroflico

-H en 5,6 H2PteGlunDHF

Tetrahidrofolatocido tetrahidroflico

-H en 5,6,7,8 H4PteGlunTHF

5-formil-tetrahidrofolato*cido 5-formil-tetrahidroflicocido folnico

-CHO en 5 5-formil-H4PteGlun5-formil-THF

10-formil-tetrahidrofolatocido 10-formil-tetrahidroflico

-CHO en 10 10-formil-H4PteGlun10-formil-THF

5,10-metenil-tetrahidrofolato*cido 5,10-metenil-tetrahidroflico

-CH= en 5,10 5,10-metenil-H4PteGlu

n5,10-metenil-THF5,10-metiln-tetrahidrofolato*cido 5,10-metiln-tetrahidroflico

-CH2-en 5,10 5,10-metiln-H4PteGlun5,10-metiln-THF

5-metil-tetrahidrofolato*cido 5-metil-tetrahidroflico

-CH3en 5 5-metil-H4PteGlun5-metil-THF

...monoglutamato

...poliglutamato1 glutamaton glutamatos

...PteGlu

...PteGlun

* A pesar de la presencia de sustituyentes en el anillo de pteridina y, por tanto, de saturarse el doble enlace 5-6 con un solo

hidrgeno, el prejo indicando reduccin (tetrahidro) sigue mantenindose por convenio.


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de 10 a 30 nmol/l, mientras que en loseritrocitos se encuentra en una concen-

tracin de 10 a 30 veces ms alta.Los folatos se distribuyen en el or-ganismo a travs de la circulacin prin-cipalmente hacia tejidos de rpida divi-sin celular, como la mdula sea o lamucosa gastrointestinal, ya que estostejidos necesitan el folato para la snte-sis de DNA. En los tejidos de mamferosse encuentran principalmente como de-rivados poliglutamatos, encontrndoselos pteroilmonoglutamatos nicamenteen plasma y orina. La poliglutamilacin y

la protena ligante de folatos son las res-ponsables de la retencin de los folatosen los tejidos.

El contenido total de folatos en el or-ganismo se encuentra entre 5 y 10 mg,siendo los rganos ms ricos en folatosel hgado (2,7-15,6 g/g) y el cerebro. Latasa de folatos en lquido cefalorraqu-deo es de 3 a 4 veces superior a la ta-sa plasmtica.

2.3.4. Metabolismo

En los tejidos perifricos, el 5-metil-THF pene-tra en el interior de la clula gracias a un sistemade transporte especco. All, pierde su grupo me-tilo al cederlo a la homocistena en la sntesis demetionina, reaccin que es catalizada por la me-tionina sintasa, enzima que tambin requiere de lavitamina B12para su actividad. El THF formado esel substrato preferente en las reacciones de poli-glutamilacin, en las que la folilpoliglutamato sinta-sa vuelve a aadir los residuos glutmicos, y los fo-latos quedan retenidos en el interior de la clula,

ya que slo pueden abandonarla si se transformande nuevo en derivados monoglutmicos. El meca-nismo de poliglutamilacin implica que la mayorade los folatos celulares contienen cinco o seis resi-duos glutamato. Sin embargo, hay situaciones espe-ciales, como la deciencia diettica, el alcoholismo,o el tratamiento con metotrexato y otros frma-cos antifolato, que se han asociado con una mayorelongacin de la cadena de restos de cido glut-mico, aunque el mecanismo de este fenmeno nose conoce bien.

Los poliglutamatos son coenzimas de las ptero-protenas, enzimas implicadas en el metabolismode las unidades monocarbonadas. El metabolismoespecco y la funcin siolgica de los diferentesderivados se describir en el siguiente apartado.

2.3.5. Eliminacin

Los folatos se eliminan del organismo a travsde las vas fecal y urinaria. En las heces aparecen fo-latos procedentes de la fraccin alimentaria no ab-

sorbida (aprox. un 20%), de la secrecin biliar y dela sntesis por las bacterias intestinales. Parte delos folatos secretados en la bilis son reabsorbidosde nuevo, establecindose un ciclo enteroheptico.Asimismo, los folatos sintetizados por las bacteriasintestinales pueden ser absorbidos, contribuyendoen pequea proporcin al estado y equilibrio cor-poral de folatos.

A travs de la orina se eliminan los folatos me-tabolizados como pteridinas y cido benzoilglut-mico, compuestos que se forman tras la ruptura

Figura 2.Absorcin y distribucin de los folatos en el organismo.


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del enlace C9-N10 del cidoflico. En el rin se produce

tambin una importante reab-sorcin tubular de los folatosltrados. El rango de folatoseliminados por va urinaria os-cila entre 1 y 10 g/da, en for-ma de metabolitos.

2.4. Funcionesbioqumicasy actividad biolgica

En la clula, la funcin de losfolatos reside principalmenteen su capacidad para donar ycaptar unidades de carbono. ElTHF es capaz de captar el gru-po metilo de la serina en unareaccin reversible catalizada por la enzima serinahidroximetil transferasa, que da lugar a 5,10-meti-ln-THF (ver Captulo 1.14, apartado 5.2, Figura 18)(Figura 3).

El 5,10-metiln-THF es el derivado ms inesta-ble y se disocia enseguida en formaldehdo y THFpero participa en una serie de reacciones de granimportancia:

a) Cede el grupo metileno y dos electrones delanillo de pteridina para la sntesis de monofosfato dedesoxitimidina a partir de monofosfato de desoxiu-ridina, y participa por ello en la sntesis de timidilatoy DNA (ver Captulo 1.16). En esta reaccin, cataliza-da por la timidilato sintasa, se genera DHF, el cual de-be reducirse para volver a entrar en el ciclo de deri-vados activos.

b) Puede oxidarse en una reaccin reversiblecatalizada por la metilntetrahidrofolato deshi-drogenasa y dar lugar a 5,10-metenil-THF, el cual

a su vez puede transformarse en 10-formil-THFpor accin de la metiln-tetrahidrofolato ciclohi-drolasa. El 5,10-metenil-THF y el 10-formil-THFparticipan en la sntesis de purinas (ver Captulo1.16).

c)Puede reducirse en una reaccin irreversiblecatalizada por la metiln-tetrahidrofolato reducta-sa que genera 5-metil-THF.

Como se ha mencionado anteriormente, el 5-metil-THF es el derivado que cede su grupo metiloen la sntesis de metionina a partir de homociste-

na en una reaccin catalizada por la metionina sin-tasa, enzima que adems requiere la presencia devitamina B12como cofactor. Esta es una de las re-acciones principales del ciclo de la metilacin, enel cual se sintetiza S-adenosil-metionina, molcu-la que acta como donante de grupos metilo enun sinfn de reacciones de transmetilacin involu-cradas en el metabolismo celular (ver Captulo 1.14,apartado 5.3, Figura 21).

Adems, es la nica reaccin en la que el 5-me-til-THF puede perder su grupo metilo. Como se haindicado anteriormente, los folatos en la circula-cin se encuentran principalmente en la forma de5-metil-THF. Para que puedan ser retenidos en laclula es necesario que adquieran residuos gluta-mato adicionales, pero el 5-metil-THF no es buensubstrato de la folilpoliglutamato sintasa. El 5-me-til-THF debe desmetilarse en la reaccin catalizadapor la metionina sintasa para convertirse en THF y

ser susceptible de poliglutamilacin, por lo que es-ta reaccin es tambin necesaria para la captacinde los folatos circulantes.

Vale la pena aadir que el 5-10 metiln THF seorigina tambin en el metabolismo de la glicina (verCaptulo 1.14, apartado 5.2). Por otra parte, la de-gradacin de la histidina proporciona tambin cier-ta cantidad de este derivado a travs de la forma-cin sucesiva de formiimino THF y metenil THF(ver Captulo 1.14, apartado 5.4). En resumen, los fo-latos participan en el metabolismo de ciertos ami-

Figura 3.Metabolismo y funcin de los folatos en el organismo.


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nocidos, en la sntesis de S-adenosil-metionina, enla sntesis de purinas y pirimidinas y, especialmen-

te, en la sntesis de timina, base especca del DNA.Estas ltimas funciones explican adecuadamente elpapel crucial de los folatos en la proliferacin ce-lular y la relacin de su deciencia con la aparicinde la anemia megaloblstica.

2.5. Folatos y salud

2.5.1. La carencia clsica:anemia megaloblstica

El cido flico es un nutriente esencial para la vi-da celular, por lo que su deciencia da lugar al desa-rrollo de patologas. El trastorno ms frecuente quese produce como consecuencia de una decienciade cido flico es la anemia macroctica y megalo-blstica, cuya sintomatologa clnica es muy pareci-da a la de la anemia inducida por deciencia de vita-mina B12. Si se instaura de forma crnica aparecen,adems de signos hematolgicos, signos generales yneuropsiquitricos. Entre los signos generales, cabedestacar la astenia y la anorexia, que van aparecien-do de forma progresiva. Entre los signos neurop-siquitricos se observan trastornos del sueo y lamemoria, irritabilidad y convulsiones. En algunos ca-sos, tambin se pueden producir neuropata perif-rica, sndrome cerebeloso, depresin y demencia.

Cuando la deciencia se produce de forma agu-da, como en el caso de la administracin de frma-cos antifolato (p. ej., metotrexato), se maniesta atravs de sintomatologa digestiva, cutnea y he-matolgica. En lo que atae al aparato digestivo seproducen nuseas y diarrea. En cuanto a la sinto-matologa cutnea, la deciencia aguda produce ul-ceracin en las mucosas bucofarngeas y dermati-tis de aspecto variable (herpetiforme, eczematosa,

exfoliativa o de tipo acneico).Cuando los depsitos corporales de folatos son

normales, la deciencia tarda unos 4 meses en de-sarrollarse. Si hay deplecin inicial de los depsitos,la sintomatologa aparece a los 2 o 3 meses. Lossntomas y signos de la carencia revierten o mejo-ran con la administracin de cido flico, siempreque las lesiones, sobre todo las de tipo neurolgi-co, no sean ya irreversibles.

Epidemiologa.La carencia de folatos se pro-duce especialmente en ciertas poblaciones de ries-

go y en una serie de circunstancias especiales. En-tre ellas cabe destacar:

a)La mujer embarazada. La anemia por carenciade cido flico es muy frecuente en el tercer tri-mestre del embarazo. Se produce principalmentedebido al incremento en los requerimientos nutri-cionales. Es frecuente tanto en pases en vas de de-sarrollo como en los ms industrializados.

b)Las personas de edad avanzada. La carenciade folatos en las personas de edad avanzada sue-le manifestarse a travs de signos hematolgicos ysuele asociarse a trastornos en el comportamien-to y en la memoria, y demencia. En la mayor partede los casos se produce por un aporte inadecuado

a travs de la dieta.c)Los prematuros y los recin nacidos. La ca-rencia en cido flico se produce cuando los re-cin nacidos no han podido acumular sucientesreservas de folatos durante la vida intrauterina,cuando son alimentados con leche pobre en ci-do flico, o porque la madre lactante es decienteen cido flico.

d)La patologa intestinal. Ciertas patologas, co-mo la enfermedad de Crohn, la enfermedad cela-ca, la colitis ulcerosa y la reseccin intestinal pue-den dar lugar a una deciencia en folatos debido auna alteracin de su absorcin.

e)El alcoholismo crnico. La deciencia en fola-tos es frecuente en los alcohlicos crnicos, sobretodo en los bebedores de vino y bebidas alcohli-cas de alta graduacin, pero lo es menos entre losconsumidores de cerveza, ya que sta contiene unacantidad relevante de cido flico. En los alcohli-cos, la deciencia se produce como consecuenciade varios mecanismos: la disminucin de la ingesta,la disminucin en la absorcin y la perturbacin delmetabolismo de los folatos por efecto del alcohol,que secuestra folatos a nivel heptico.

f)El cncer. Las enfermedades neoplsicas ma-lignas suelen ir asociadas a carencia de folatos de-bido principalmente a una disminucin en la inges-ta y a un aumento en los requerimientos por partede los tejidos en rpido crecimiento.

g)La carencia de vitamina B12. La carencia de es-ta otra vitamina tambin puede inducir decienciaen folatos, ya que altera su metabolismo. La caren-cia de B12 inhibe el funcionamiento de la enzimametionina sintasa, lo que conduce a la acumulacinde los folatos como metil-THF en detrimento deotros derivados activos.


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G. Varela Moreiras

h) Las interacciones medicamentosas. Ciertos

frmacos intereren con la absorcin o con el me-tabolismo del cido flico, dando lugar a la anemiamegaloblstica caracterstica de la carencia en fola-tos. En la Tabla 2se resumen los frmacos anti-folato de mayor relevancia. En algunos casos, la in-teraccin con el metabolismo del cido flico seproduce como consecuencia del propio mecanis-mo de accin del frmaco, como es el caso parametotrexato, trimetoprim, pirimetamina y triamte-reno, que son inhibidores de la dihidrofolato re-ductasa. En otros casos, el efecto antifolato es unefecto secundario y muchas veces de mecanismodesconocido.

i)Los errores congnitos del metabolismo. Sonanomalas genticas en el metabolismo de los fo-latos que conducen a patologas en general gravesy de difcil tratamiento. Se han descrito principal-mente en nios, en los que la sintomatologa im-portante es anemia megaloblstica y retraso men-tal grave. Entre los mismos, cabe destacar:

El dcit congnito en la absorcin: se inhibe laabsorcin de todos los folatos. Se maniesta inicial-mente por anemia megaloblstica y luego se agravacon retraso mental y convulsiones.

El dcit de metionina sintasa: se produce por

una anomala gentica en el metabolismo de la vi-tamina B12.

El dcit en formimino-glutamato transferasa:produce de forma variable retraso mental, convul-siones y anemia megaloblstica. Su mecanismo esdesconocido.

El dcit en dihidrofolato reductasa: da lugar aanemia megaloblstica y signos neurolgicos. El d-cit total es incompatible con la vida.

El dcit en metiln-tetrahidrofolato reducta-sa: da lugar a manifestaciones neurolgicas graves,

retraso psicomotor y alteraciones del compor-

tamiento. Adems, tambin se observan homo-cistinuria, hiperhomocisteinemia y deciencia enmetionina, ya que al inhibirse la formacin de5-metil-THF no puede realizarse la sntesis de me-tionina a partir de la homocistena.

El sndrome del cromosoma X frgil: da lugara malformaciones y retraso mental. Su mecanismoetiolgico es todava desconocido, pero se sospe-cha pueda estar relacionado con la carencia de ci-do flico.

La anemia megaloblstica suele tratarse con do-sis de 10 a 20 mg/da de cido flico por va oral.La forma farmacolgica ms utilizada es el 5-for-mil-THF o cido folnico. Se presenta en formas deadministracin oral y parenteral, normalmente ba-jo la forma de folinato clcico.

2.5.2. Las nuevas funciones

La anemia megaloblstica sigue siendo una pa-tologa frecuente, especialmente en poblacionesde riesgo como embarazadas o alcohlicos, peroen la actualidad la deciencia de cido flico pa-rece tambin relacionarse con otro tipo de pa-

tologas, de manera que se han propuesto nue-vas frmulas de terapia o prevencin basadas enel cido flico.

a) La prevencin de los defectos deltubo neural (DTN). Los DTN son malforma-ciones connatales que afectan a la formacin deltubo neural. En sus diferentes formas (anencefalia,meningocele, espina bda), son especialmente gra-ves y muchas veces incompatibles con la vida. Laetiologa de estos DTN es multifactorial y en ellaestn implicados factores tanto genticos como

Tabla 2. PRINCIPALES FRMACOS ANTIFOLATO

Actividad farmacolgica Frmacos antifolatos

Antitumorales MetotrexatoAntipaldicos PirimetaminaAntibiticos TrimetoprimDiurticos TriamterenoAntirreumticos SulfasalacinaAntiepilpticos Primidona, fenitona, fenobarbital, cido valproicoAnticonceptivos orales Progestgenos y estrgenos


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ambientales, entre los que el estatus nutricional encido flico desempea un papel importante.

Sin embargo, los estudios de intervencin, en losque se ha determinado el efecto de la suplemen-tacin materna con cido flico durante la gesta-cin sobre la prevalencia de DTN en los hijos hansido los ms denitivos para establecer el papelpreventivo del cido flico en las primeras etapasde la gestacin. El ms signicativo fue el realizadopor el Consejo de Investigaciones Mdicas del Rei-no Unido (United KingdomMedical Research Coun-cil, MRC). Este organismo plane un ensayo dobleciego y aleatorizado para evaluar el papel de la su-plementacin con cido flico en la prevencin de

DTN. El estudio se realiz en 33 centros en 7 pa-ses diferentes e involucr a un total de 1.817 mu-jeres de alto riesgo, es decir, que ya haban tenidouna gestacin afectada por DTN, y que planeabanuna nueva gestacin.

Las mujeres fueron clasicadas aleatoriamenteen cuatro grupos experimentales que recibieronrespectivamente: cido flico, cido flico y suple-mento polivitamnico sin cido flico, suplementopolivitamnico sin cido flico, o placebo. La dosisde cido flico empleada fue de 4 mg/da. Se com-pletaron 1.195 gestaciones antes de que el ensa-yo se interrumpiera al considerarse que los resul-tados eran sucientemente concluyentes: entre las593 mujeres que tomaron el suplemento de cidoflico, slo se observaron 6 casos de DTN (1%),mientras que entre las 602 mujeres que no lo re-cibieron, padecieron DTN 21 hijos (3,5%). Es decir,la suplementacin con 4 mg diarios de cido fli-co en la etapa periconcepcional redujo el riesgo derepeticin de DTN en un 72%. El preparado poli-vitamnico sin cido flico no ejerci, sin embargo,ningn efecto protector.

El estudio del MRC descrito anteriormente fueun ensayo de recurrencia, es decir, se evaluaba la

capacidad del cido flico para prevenir un emba-razo afectado por DTN en una mujer que ya habapadecido uno ms embarazos afectados y que, portanto, se consideraba de alto riesgo. En un ensayorealizado en Hungra, Czeizel y Duds evaluaron lacapacidad del cido flico para prevenir la ocurren-cia de DTN, es decir, un primer embarazo afectado.El ensayo fue doble ciego y aleatorizado y en l seadministr diariamente un suplemento multivita-mnico con 0,8 mg de cido flico o un suplemen-to mineral. Ningn nio naci con DTN entre las

2.391 madres que recibieron el suplemento vitam-nico con cido flico, y se detectaron 6 casos en-

tre las 2.052 madres que recibieron el suplementomineral. La suplementacin con 0,8 mg diarios decido flico en la etapa periconcepcional redujo elriesgo de ocurrencia de DTN signicativamente.

El mecanismo protector de la suplementacincon folatos no est bien establecido. Es probableque existan problemas en la proliferacin celularque impidan el desarrollo embrionario correctocuando hay una deciencia vitamnica relativa y de-fectos genticos latentes en el metabolismo de losfolatos. Se ha invocado tambin un efecto teratog-nico de la homocistena, aminocido que se aucmu-

la en estas circunstancias y del que se ha demostra-do su accin txica vascular, como se detalla en elapartado siguiente.

b) La regulacin de la homocistena. Lahomocistena es un aminocido no proteinognicoque se produce en el metabolismo de la metionina(ver Captulo 1.14, apartado 5.3, Figura 21). La con-centracin elevada de homocistena en sangre seasocia con la enfermedad vascular, ya que este ami-nocido podra estar implicado en la oclusin vas-cular y en la trombognesis. El acmulo de homo-cistena se puede producir por dos vas diferentes:su conversin en metionina y su metabolizacin acistena. En la primera de estas vas se necesita elconcurso de los folatos y de la vitamina B12, comoya se ha considerado anteriormente. En la segun-da va se necesita el concurso del piridoxal fosfato(Figura 4). La implicacin de los folatos en la me-tabolizacin de la homocistena explica el hecho deque la suplementacin con cido flico pueda serefectiva en el tratamiento de la hiperhomocistei-nemia y, por tanto, en la prevencin de las lesionesvasculares a distintos niveles.

De hecho, cuando se relaciona la ingesta de ci-do flico con la concentracin plasmtica de ho-

mocistena se establece una correlacin negativaentre ambas, de manera que las concentracionesms bajas de homocistena se mantienen cuando laingesta de cido flico alcanza los 350-400 g/da.Asimismo, en estudios observacionales parece de-mostrarse tambin que la concentracin baja defolatos en suero se asocia a un mayor riesgo de in-farto de miocardio y enfermedad coronaria.

Es interesante aadir que existen datos recien-tes que relacionan la hiperhomocisteinemia conla enfermedad cerebrovascular, la demencia senil


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y, especcamente, la enfermedad de Alzheimer, loque subraya el importante papel de los folatos enla prevencin de estas enfermedades.

Una causa posible de la hiperhomocisteinemiaes la existencia de una variante termolbil de lametiln-tetrahidrofolato reductasa. Recientemen-te, se ha identicado la presencia de una varian-te de la enzima metiln-tetrahidrofolato reductasaque presenta menor actividad y es ms termol-bil, y que se produce por una mutacin gentica. Lapresencia de la variante termolbil da lugar a unaserie de alteraciones en el metabolismo de los fo-latos y ha sido implicada en la etiologa de la enfer-medad cardiovascular y en la etiologa de las mal-formaciones connatales conocidas como defectosdel tubo neural (DTN). Los individuos que presen-tan esta mutacin pueden tener un mayor requeri-miento de folatos (ver Captulo 1.31).

c) La prevencin del cncer. El estatus enfolatos puede participar en la modulacin de las

transformaciones neoplsicas, especialmente a nivelde ciertos tejidos epiteliales. La deciencia en ci-do flico parece acelerar el desarrollo tumoral, y lasuplementacin con cido flico podra prevenir elavance del proceso, especialmente en el cncer deestmago y colon, o reducir el riesgo de carcino-gnesis. Una posible explicacin del papel preven-tivo de los folatos en esta situacin patolgica resi-de en su capacidad metilante. La metilacin del p53,un importantsimo antioncogn, lo hace ms establey puede rearmar su papel anticanceroso. Es nece-

sarios, sin embargo, un mayor nme-ro de estudios para claricar el pa-

pel del cido flico en la prevencindel cncer.

2.6. Ingestasrecomendadasy toxicidad

2.6.1. Ingestasrecomendadas

Se trata de uno de los apartados

ms dinmicos de este Captulo, yaque las nuevas funciones del folatohan supuesto en muchos pases la re-visin de las ingestas recomendadas.As, teniendo en cuenta el concepto

de requerimiento mnimo diario como la cantidadmnima de la vitamina obtenida de fuentes exgenasnecesaria para mantener la normalidad, denida es-ta ltima como ausencia de cualquier manifestacinde hipofuncin bioqumica, se estimara en aproxi-madamente 50 g o 113,3 nmol para la edad adul-ta. Sin embargo, las ingestas recomendadas de todoslos pases son intencionadamente mucho mayores,para as poder contar con un almacenamiento cor-poral suciente de la vitamina.

La Organizacin Mundial para la Agricultura y laAlimentacin (FAO) y la Organizacin Mundial dela Salud (OMS) establecieron en 1987 unas ingestasrecomendadas para la poblacin adulta de 3,1 g(2,3 nmol)/kg de peso corporal, que pueden expre-sarse tambin como una ingesta diaria de 200 g,para un hombre de 65 kg, y de 170 g (128 nmol)para una mujer de 55 kg. Estas cantidades seransucientes para que la concentracin de la vitami-na en los almacenes corporales lograra prevenir si-

tuaciones decitarias durante 3-4 meses de ingestacero de la vitamina. Con el n de cubrir las mayo-res necesidades durante el embarazo, la FAO y laOMS recomiendan una suplementacin desde elprimer da de gestacin de 200-300 g/da, as co-mo un suplemento adicional de cido flico duran-te la lactancia de 100 g/da.

Las ingestas recomendadas establecidas en 1989para la poblacin de los EE UU (RecommendedDailyAllowances, o RDA) oscilaban entre los 25 g/da para la infancia, los 35 g diarios para una edad

Figura 4. Metabolismo de la homocistena. ATP: adenosn trifosfato; PLP:piridoxal fosfato; NADPH: nicotn-adenn dinucletido reducido.


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entre los 6-12 meses de edad, as como las canti-dades de 50, 75, y 100 g/da para edades de 1 a 3,4 a 6, y 7 a 10 aos, respectivamente. Igualmente,se marcaron unas RDA de 150 g/da para varonesy mujeres de 11 a 14 aos de edad, y de 200 g/da para hombres adultos y 180 g/da para muje-res adultas. Finalmente, en 1989 se marcaron unasRDA en mujeres embarazadas de 400 g/da, de280 g para los seis primeros meses de lactancia,y de 260 g para el segundo semestre. En general,estas RDA del ao 1989 supusieron una disminu-cin considerable respecto a las anteriores, las de1980. Ms recientemente (1998), y tambin en losEE UU, el Food and Nutrition Boarddel Institute ofMedicine (IOM) (la Comisin sobre Alimentacin y

Nutricin del Instituto de Medicina) ha establecidounas RDA muy superiores a las de 1989: aproxima-damente el doble para recin nacidos, el triple pa-ra la infancia y adolescencia, y un incremento deldoble tambin para las mujeres adultas no gestan-tes, y cantidades apreciablemente ms altas duran-te el embarazo y la lactancia. Esta nueva visin delas RDA tiene en cuenta por primera vez la fun-cin de la vitamina ms all de la deciencia, y con-sidera las nuevas funciones de una mayor necesi-dad de la vitamina para prevenir los defectos de

tubo neural, as como la dismi-nucin del riesgo cardiovascular

inducido por la hiperhomocis-teinemia. En 1998, el menciona-do Food and Nutrition Board ex-pres las ingestas dietticas dereferencia para el folato comoequivalentes dietticos de fo-lato (Dietary Folate Equivalent,DFE), que tratan de expresar lamayor biodisponibilidad del ci-do flico sinttico utilizado parala forticacin de alimentos, encomparacin con el folato pre-

sente de manera natural en losalimentos (Tabla 3).

2.6.2.Toxicidad

Un exceso de cido flicopuede llegar a enmascarar la de-ciencia de vitamina B12, al pre-sentar ambas vitaminas como

enfermedad carencial ms caracterstica la anemia,indistinguible la debida a la una de la causada porla otra, aunque en el caso de la anemia por faltade B12el cuadro neuropsiquitrico puede asociar-se al hematoolgico, lo que no ocurre en el casodel cido flico. Esto ltimo puede resultar espe-cialmente grave en el caso de las personas de edadavanzada.

Por su carcter hidrosoluble, las cantidades inge-ridas en exceso tienden a ser eliminadas en orinay no a acumularse en los tejidos como ocurre enel caso de las vitaminas liposolubles. Por ello, no sehan descrito efectos txicos de la vitamina cuandose ingiere a travs de la dieta. Cuando el cido fli-co se ingiere en forma de suplemento farmacolgi-

co, las dosis administradas pueden ser mucho mselevadas y, aunque dosis diarias de 15 mg en indi-viduos sanos no producen toxicidad, pueden dar-se reacciones adversas en ciertas situaciones. Entreellas cabe destacar:

a) Efecto convulsivante. Dosis muy ele-vadas de cido flico (unas 100 veces las inges-tas recomendadas) pueden interferir en la accinfarmacolgica de frmacos anticonvulsivantes co-mo fenobarbital, fenitona o primidona, precipitan-do crisis convulsivas en pacientes sometidos a este

Tabla 3. INGESTAS DIETTICAS DE REFERENCIA DEFOLATO (IOM 1998, EE UU)

Grupo Ingesta adecuada RDA (g de DFE/da)

(g de DFE/da)

Recin nacidos

(ambos sexos)0-5 meses 656-11 meses 80

Nios

y adolescentes

1-3 1504-8 2009-13 300

14-18 400Adultos 400

Embarazo 600

Lactancia 500

DFE: equivalentes dietticos de folato; IOM: Institute of Medicine; RDA:

ingesta diaria recomendada.


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tipo de tratamiento. Este efecto es debido a que elcido flico y los frmacos antiepilpticos inhiben

mutuamente su captacin por la membrana de lasclulas intestinales, y quiz tambin por la membra-na de las clulas cerebrales. El cido flico por ssolo tambin podra tener un efecto convulsivante,segn se ha observado en animales de experimen-tacin sometidos a dosis masivas de cido flico(45-125 mg/da). Sin embargo, este efecto convulsi-vante no se ha demostrado en individuos humanossanos con dosis de hasta 15 mg/da.

b) Interaccin con el zinc. Los suple-mentos de cido flico en dosis no muy elevadas(350 g/da) pueden inhibir la absorcin del zinc,

aunque los efectos y la magnitud de esta interac-cin no han sido claramente denidos.

2.7. Fuentes alimentarias

2.7.1. Formas

En los alimentos, los folatos se encuentran ma-yoritariamente como derivados poliglutmicos ypueden presentarse todas las formas segn el es-tado de oxidacin y las sustituciones sobre el ani-llo de pteridina. El trmino cido flico fue intro-ducido por primera vez por Mitchell et al., en 1941,para describir un factor aislado de las hojas de es-pinaca, de las cuales tom el nombre. El propionombre, del latn folivm, es indicativo de los alimen-tos ms ricos en esta vitamina: las hojas. El cido f-lico, entendido como cido pteroil-monoglutmico,est totalmente oxidado y es la forma sinttica quenormalmente aparece en los suplementos, pero node forma natural en cantidades signicativas.

2.7.2. Alimentos

Las principales fuentes alimentarias de fola-tos son, por tanto, las verduras y hortalizas, en-tre las cuales cabe destacar las acelgas y espinacas[140 g/100 g de porcin comestible (PC)], los gre-los y las nabizas (140 g/100 g PC), la remolacha(90 g/100 g PC) las coles y los guisantes (78 g/100 g PC). Asimismo, los garbanzos que, hay que re-cordar, son una leguminosa de amplio consumo enla dieta espaola y tambin en la mediterrnea, pre-sentan un elevado contenido de folatos (180 g/

100 g PC). Algunas frutas frescas como la naranja,el meln o el pltano aportan tambin folatos, pe-

ro su contenido es menor (20-40 g/100 g PC), ylos frutos secos tales como almendra o avellana, oel aguacate, presentan un contenido alto de folatos(96-110 g/100 g PC). Otra buena fuente de fola-tos son los cereales de desayuno forticados (150-200 g/100 g PC). La leche y los derivados lcteoscontienen de 5 a 50 g/100 g PC, y las carnes y pes-cados son, en general, fuentes pobres de folatos aexcepcin del hgado (182 g/100 g PC).

2.7.3. Procesos culinarios

Los folatos son sensibles a la luz, los cidos, loslcalis, los oxidantes y los reductores. Por su carc-ter hidrosoluble tambin pueden perderse con elagua de coccin de los alimentos. Por ello, se esti-ma que prcticamente el 50% del contenido inicialde folatos en los alimentos se pierde en los pro-cesos culinarios. La elaboracin al vapor o la fri-tura conducen a prdidas del contenido inicial enfolatos que pueden alcanzar el 90%. Las verduraspierden casi el 70% de su contenido en folatos alhervirlas durante 8 minutos, en gran parte por di-solucin en el agua de coccin.

2.7.4. Biodisponibilidad

La estimacin de la ecacia con que se absor-ben los folatos y de su biodisponibilidad es toda-va incompleta. Slo los monoglutamatos se absor-ben directamente en el intestino, mientras que lospoliglutamatos deben ser primero hidrolizados amonoglutamatos por accin de una enzima intesti-nal, la pteroil-poliglutamato hidrolasa. En conjunto,se absorben alrededor del 90% de los monogluta-

matos, y entre el 50% y el 90% de los poliglutama-tos, aunque las cifras varan mucho segn el tipode alimento y la metodologa de anlisis emplea-da. Estas diferencias entre alimentos se deben a lapresencia de inhibidores de la hidrolasa u otrosfactores desconocidos. Las diferencias entre ensa-yos radican principalmente en la dicultad que en-traa la determinacin de los folatos en alimentosy en la estimacin del verdadero folato endgenoque se elimina, ya que existe una sntesis bacteria-na del mismo.


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Ejemplos de alimentos con alta disponibilidad defolatos son el pltano, la lima, la pia, el hgado y laslevaduras.

Por el contrario, ejemplos de alimentos con ba-

ja disponibilidad de folatos son el zumo de naranja,la lechuga, la yema de huevo, la col, la semilla de so-ja y la simiente del trigo.

2.8. Valoracin delestado nutricional

2.8.1. Mtodos de evaluacin

La valoracin del estado nutricional en folatospuede realizarse de varias formas. Las medidas msampliamente utilizadas consisten en la determina-cin de la concentracin de la vitamina en sangrey, en el caso de los folatos, tambin se pueden rea-lizar pruebas funcionales indicativas del estado nu-tricional. A continuacin, se expondrn las deter-minaciones ms utilizadas:

a) Concentracin de folato total ensuero y eritrocitos. En sangre, se puede deter-minar el contenido de folato total en suero o eneritrocitos. La medida en suero es ms dependien-te de la ingesta y, por tanto, reeja el efecto de laingesta reciente, pero no es buen indicador del es-tatus corporal verdadero. La medida de los folatos

eritrocitarios es ms estable y, por tanto, es la msutilizada en el diagnstico de la carencia de folatos.Para interpretar los resultados del estatus en fola-tos se puede hacer uso de la Tabla 4:

b) Concentracin de homocistena ensuero. La medida de este aminocido es una delas pruebas funcionales que se emplean en la ac-tualidad para determinar el estado corporal en fo-latos. Es indicativa de la disponibilidad de los fola-tos para participar en la reaccin catalizada por lametionina sintasa, una de las reacciones de meta-

bolizacin de la homocistena. Su poder diagnsti-co reside en que existe una correlacin negativaentre los folatos y la homocistena, de manera quecuando existe una deciencia de cido flico, sue-

le producirse un aumento en la concentracin s-rica de homocistena.c) Test de excrecin de cido formimi-

no-glutmico (FIGLU). El FIGLU es productodel catabolismo de la histidina y es el compuestosobre el que acta la formimino-glutamato transfe-rasa, enzima dependiente del folato, para dar lugara cido glutmico. El test se basa en la administra-cin de una dosis (15 g) de histidina por va oral.Si la excrecin de FIGLU en la orina de 8 horas esmayor que lo que se considera normal (18 mg) sepuede sospechar una carencia en folatos. Se utili-z mucho en los aos 60 y 70 del siglo pasado paradiagnosticar la deciencia de cido flico, pero, hoyen da, su aplicacin es cada vez ms limitada.

d) Test de la supresin con desoxiuri-dina. Es una herramienta muy utilizada en inves-tigacin para identicar los estados decitarios defolatos o vitamina B12. Consiste en evaluar, de for-ma indirecta, la capacidad de una preparacin declulas de mdula sea para sintetizar DNA. Paraello, se mide si la adicin de desoxiuridina a la pre-paracin es capaz de inhibir la incorporacin de ti-mina radiomarcada en la molcula de DNA.

2.8.2. Diagnstico de la carencia

Es necesario comenzar diciendo que la decien-cia en cido flico es difcil de interpretar y presen-ta numerosos factores generadores de confusin.De hecho, no se suele presentar una deciencia encido flico de forma aislada, sino que suele aso-ciarse a deciencias en la ingesta tambin de otrosnutrientes, o a problemas de malabsorcin queafecten a varios componentes de la dieta. Adems,

Tabla 4. PAUTAS PARA INTERPRETAR EL ESTATUS CORPORAL EN FOLATOS

Estatus Folatos en suero

(g/l)

Folatos en eritrocitos

(g/l)

Normal > 6 > 160Marginal 3-6 140-160Deciente < 3 < 140


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ninguno de los mtodos de evaluacin descritosanteriormente es perfecto por s solo para el diag-nstico, bien porque no resulta sucientemente es-pecco o porque su sensibilidad no permite distin-guir deciencias subclnicas. Por ello, es necesariotener en cuenta toda la informacin clnica, mor-folgica y bioqumica para llevar a cabo un diag-nstico correcto acerca de la presencia o ausenciade una carencia en cido flico. A continuacin, sedescriben las distintas etapas que conducen al de-sarrollo de la anemia por deciencia en cido fli-co y las modicaciones que sufren los marcadoresms empleados (Figura 5):

Etapa 1. La primera etapa de la carencia enfolato se caracteriza por una reduccin de la con-centracin srica de la vitamina a valores por deba-jo de 3 g/l. Por el contrario, el contenido de fola-tos en eritrocitos se mantiene dentro del rango de

valores normales. En todos los experimentos lle-vados a cabo en voluntarios humanos sometidos adeprivacin de folato, el descenso en el nivel sricode folato normalmente se produce en un plazo de1 a 3 semanas, aunque tambin se ha visto en otrosindividuos que la deplecin se puede dar hasta enun plazo de dos meses. Sin embargo, la concentra-cin srica de folatos puede ser baja y sin embargono existir ningn signo de deciencia, o no llegar ainducirse la patologa. Por ello, no debe considerar-se esta situacin como un estado real de decien-

cia, tal como se hace en numerosas ocasiones, sinocomo un estado de balance negativo de folatos.

Etapa 2. A medida que la deciencia progre-sa, se van agotando las reservas corporales de fo-latos, lo que conduce a un descenso maniesto enla concentracin de folatos en eritrocitos hasta va-lores por debajo de 160 g/l. En general, no se al-teran todava los parmetros morfolgicos o bio-qumicos, pero en algunos pacientes de alto riesgo,como los alcohlicos, puede manifestarse tambinuna elevacin ligera de la concentracin srica dehomocistena.

Etapa 3. En esta etapa, la deciencia de ci-do flico conduce a alteraciones en el metabolis-mo, y la eritropoyesis queda afectada. Esta situa-cin se detecta porque es insuciente la sntesis deDNA y porque los granulocitos presentan hiper-segmentacin nuclear. Adems, el test de supresin

con desoxiuridina resulta anormal (aunque se nor-maliza mediante la adicin in vitrode folatos) y seeleva signicativamente la concentracin srica dehomocistena.

Etapa 4.A medida que la deciencia de fola-tos se mantiene en el tiempo, se desarrolla la ane-mia megaloblstica. Su primera manifestacin se-r una reduccin del nmero de eritrocitos y unaumento en el volumen corpuscular medio, mien-tras que otros parmetros como el hematocrito ola concentracin de hemoglobina se mantendrn

Figura 5.Deciencia de cido flico (etapas y marcadores).


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en sus valores normales debido al aumento en eltamao celular. Posteriormente, quedarn afecta-

dos los tres parmetros mensurables propios de laanemia: hematocrito, concentracin de hemoglobi-na y nmero de eritrocitos. En este momento, sonmuchas veces detectables en sangre perifrica ma-croovalocitos y macrocitos, y la hipersegmentacines mucho ms maniesta. Al agravarse la anemia,aparecen nuevos signos o se acentan los ya exis-tentes. Por ejemplo, la mdula sea se hace me-galoblstica con una maniesta hiperplasia eritroi-de. El nmero de plaquetas en ocasiones tambinpuede descender y pueden aparecer neutropeniay trombocitopenia. Los sntomas caractersticos

de la anemia, como debilidad, fatiga, dicultad en laconcentracin, irritabilidad, cefaleas y palpitaciones,aparecen tambin en esta etapa.

3. Vitamina B12

Fue Combe el primero en describir, en la d-cada del 1820, una anemia letal que se describacomo debida a algn trastorno de los rganosdigestivos o de asimilacin. Durante aproximada-mente un siglo, esta anemia siempre tena un carc-ter mortal, y de ah su denominacin de anemiaperniciosa. Fueron Minot y Murphy, en 1926, quie-nes demostraron que la enfermedad se poda cu-rar ingiriendo grandes cantidades de hgado, lo queles vali el Premio Nobel. Por otro lado, Castle yTownsend observaron que el mecanismo causalera una incapacidad para completar alguno de lospasos esenciales de la digestin gstrica.

La bsqueda de un principio activo en el hga-do culmin con el aislamiento de la vitamina B12en1948, que se llev a cabo por un grupo de investiga-cin de Merck en EE UU. Finalmente, en 1964 an se

concedi otro Premio Nobel relacionado con la vi-tamina B12, concretamente a Hodgkin por su parti-cipacin en el descubrimiento de su estructura qu-mica mediante cristalografa por rayos X.

El conocimiento de la funcin bioqumica de lavitamina se estableci en 1959, ao en que quedestablecida su funcin como coenzima (adenosil-cobalamina) de la metilmalonil-CoA mutasa, y en1963 como cofactor (metil-cobalamina) de la me-tionina sintasa, que est implicada en la metilacinde la homocistena necesaria para la sntesis de

metionina, y en la que se encuentra implicado tam-bin el ciclo de los folatos.

3.1. Estructura qumica,propiedades fsico-qumicasy fuentes

3.1.1. Estructura qumica

Las cobalaminas son corrinoides constituidospor cuatro anillos pirrlicos de forma muy simi-lar a los de las porrinas, con cobalto como ncleocentral. Poseen diferentes sustituyentes, muchos

de ellos de naturaleza amdica, y con el menciona-do tomo de cobalto en el centro unido a los cua-tro nitrgenos tetrapirrlicos. El sexto enlace pue-de realizarse con diversos ligandos, dando origen adiferentes formas de la cobalamina:

a)Un in cianuro (ciano-cobalamina).b)Un grupo hidroxilo (hidroxi-cobalamina).c)Un grupo metilo (metil-cobalamina).d)Un resto 5desoxiadenosilo (desoxiadenosil-

cobalamina).Tanto la adenosil-cobalamina como la metil-coba-

lamina son las formas coenzimticas (Figura 6).

3.1.2. Propiedades fsico-qumicas

En solucin pura se destruye rpidamente por laluz y los rayos UV. Es poco estable en medios ci-dos, alcalinos, y en presencia de agentes reducto-res. Presenta un aspecto de polvo cristalino de co-lor rojo, soluble en alcohol, poco soluble en agua einsoluble en ter y cloroformo.

3.1.3. Fuentes alimentarias

La vitamina B12 es producida nicamente porlos microorganismos. Los vegetales no la necesitany no la contienen, salvo raras excepciones (p. ej.,la convivencia con microorganismos simbiticos).La fuente de vitamina B12para los animales es, ge-neralmente, la ingestin de microorganismos o laproduccin por la microbiota intestinal. Por todoello, las fuentes alimentarias de esta vitamina sonlos productos animales. Se relacionan, a continua-cin, los ms destacados de los mismos:


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Muy buenas fuentes (50-100 g/100 g): hgado,rin y sesos.

Buenas fuentes (5-50 g/100 g): yema de hue-

vo, almejas, ostras, cangrejo, sardinas, salmn, hga-do de pollo, etc.

Fuentes de contenido bajo (0,2-5 g/100 g):carnes (vaca, cordero, cerdo, pollo); huevo ente-ro, queso, leche de vaca, bacalao, merluza, lengua-do, atn, etc.

Los procesos industriales y culinarios afectan alcontenido total de vitamina B12; as, al pasteurizarla leche durante 2-3 segundos se pierde aproxima-damente el 7% del contenido de vitamina B12; si sela hierve durante 2-5 minutos las prdidas alcanza-

rn hasta el 30%, mientras que la esterilizacin len-ta (13 min a 119-120 C) llega a provocar unas pr-didas de hasta el 77%.

3.2. Digestin, absorcin,metabolismo y mecanismode accin

3.2.1. Digestin

Las cobalaminas unidas a las protenas alimen-tarias necesitan ser liberadas gracias al cido clor-hdrico gstrico y la pepsina, para unirse despus

Figura 6.Estructura de la vitamina B12. CN: cianocobalamina; OH: hidroxicobalamina.


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a otras protenas (protenas R o haptocorrinas)procedentes de la saliva y el jugo gstrico. La vita-

mina B12se libera de las protenas jadoras por laaccin de las proteasas pancreticas, y se une al lla-mado factor intrnseco (FI), procedente principal-mente de las clulas parietales gstricas.

3.2.2. Absorcin

Para que la vitamina B12se pueda absorber, esnecesario que tres sectores del tracto digestivoestn anatmica y funcionalmente ntegros: est-mago, pncreas e leon terminal. El estmago debe

aportar la acidez y las enzimas necesarias para libe-rar la vitamina (factor extrnseco de Castle) de sufuerte unin a las protenas alimentarias, y poste-riormente ligarla a una protena R de origen salivary gstrico. Por otra parte, el factor intrnseco deCastle, una glicoprotena segregada por las clulasparietales gstricas, es esencial para que la vitaminase absorba en el leon. El pncreas, con la produc-cin de tripsina y bicarbonato, facilita su absorcin,que tiene lugar en el leon terminal.

La entrada en la clula de la mucosa es un me-canismo saturable que hace que slo una canti-dad determinada de la vitamina B

12 de la dieta

(1-2 mg/racin) se pueda aprovechar. A dosis gran-des se produce una absorcin pasiva no saturable.A niveles siolgicos de ingesta, la absorcin pue-de llegar a suponer un 60% de la cantidad ingeri-da, y disminuye a menos del 10% con ingestas muysuperiores.

3.2.3. Metabolismo

Al penetrar el complejo vitamina B12-factor in-trnseco, lo hace a travs de un receptor espe-

cco situado en leon. Una vez disgregado estecomplejo, las cobalaminas pasan a plasma ligadasa protenas especcas, las transcobalaminas (TCI,TCII, y TCIII).

La cobalamina que pasa a la sangre desde el en-terocito aparece ligada a la TCII, y lo hace en me-nos proporcin ligada a la TCI. Esta ltima trans-porta la cobalamina metilada, mientras que la TCIIes una globulina que transporta la vitamina haciael hgado a travs del sistema porta y tambin aotros tejidos. Este complejo TCII-B12 interacta

con el receptor celular, y hace que se convier-ta en dos coenzimas, uno citoslico y otro mito-

condrial.Una vez en el espacio intracelular, la cobalami-na es sometida a la accin de las reductasas queoriginan las formas con cobalto II y cobalto I. Unavez obtenida la forma reducida (CBlr), puede se-guir dos vas: en la mitocondria se origina la des-oxiadenosil-cobalamina, que se une a la metilmalo-nil-CoA mutasa, mientras que en el citoplasma seforma la metil-cobalamina que acta con la metio-nina sintasa; ambas formas constituyen el 95% deltotal corporal.

La cantidad de cobalamina almacenada en los te-

jidos del individuo adulto oscila entre 2 y 3 mg, y lamitad se encuentra en hgado. Hay circulacin en-teroheptica con una ligera excrecin por las he-ces (aprox. 2 mg/da), no conocindose ningn me-canismo metablico degradativo. La excrecin seproduce en tracto gastrointestinal, rin y piel. Sila cantidad de vitamina B12circulante excede la ca-pacidad de unin a las transcobalaminas, dicho ex-ceso se excreta por va urinaria.

3.2.4. Acciones

Hay diferentes reacciones metablicas que re-quieren la intervencin de la vitamina B12y, a veces,coparticipa en elllas el cido flico:

Conversin de homocistena a metionina: in-terviene aqu el metil-tetrahidrofolato (CH3-THF4).Este ltimo compuesto cede el radical metilo a lacobalamina, y sta lo transere a la homocistenapara formar metionina (ver apartado 1.5).

Conversin de la L-metil-malonil-CoA en suc-cinil-CoA: esta reaccin es catalizada por la metil-malonil-CoA mutasa, que utiliza a nivel mitocon-drial la 5-desoxiadenosil cobalamina. Se trata de

una etapa metablica fundamental en el metabo-lismo de algunos aminocidos, como la valina y laisoleucina, entre otros (ver Captulo 1.14, apartado5.6, Figura 27).

3.3. Valoracin delestado nutricional

Debido a que el desarrollo progresivo de laatroa gstrica est determinado genticamen-


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te, aparecer en algn momento entre los 50 y 90aos de edad en la mayora de las personas conuna disminucin de la capacidad para absorber lavitamina B12de los alimentos; resultar, por tanto,necesario, a partir de los 50 aos de edad y cadacinco aos, medir la holo-transcobalamina II (holo-TCII) en el suero. La razn es que la holo-TCII esla protena circulante que libera la vitamina B12ha-cia las clulas que sintetizan DNA. Esta holo-TCIIsrica disminuye antes de que lo haga la vitami-na B

12total, por lo que su determinacin va a per-

mitir iniciar la administracin de B12con el n deevitar que el balance negativo inicial progrese has-ta una situacin clnica peligrosa.

Tambin se emplea bastante frecuentemente laprueba de Schilling, que mide la absorcin de vi-tamina B12(pero no sus depsitos). Asimismo, lamedicin de los niveles sricos totales de vita-mina B12es un indicador relativamente tardo dedeciencia.

En denitiva, la persona que deje de ingerir vi-tamina B12pasa por cuatro estadios diferentes debalance negativo:

Deplecin srica (holo-TCII). Deplecin celular (descenso de la holo-hapto-

corrina y de la vitamina B12en los hemates). Deciencia bioqumica (disminucin de la

velocidad de sntesis de DNA, as como eleva-cin de la homocistena y del cido metilmal-nico sricos).

Deciencia clnica (anemia).La Tabla 5 resume los mtodos y los valores

de los parmetros utilizados en la valoracin delestado nutricional de la vitamina B12.

3.4. Deciencia, ingestasrecomendadas y toxicidad

3.4.1. Deficiencia

La falta de vitamina B12es la causa evidente dedos enfermedades, la anemia megaloblstica y laneuropata. Ms recientemente, se ha asociado aesta vitamina con el proceso de aterosclerosis ycon malformaciones connatales como los defectosdel tubo neural.

Anemia macroctica. La deciencia de vi-tamina B12origina una anemia macroctica normo-crmica que resulta indistinguible de la que carac-teriza a la deciencia en folatos.

Al igual que en el caso de la deciencia en fola-tos, la megaloblastosis o aumento del tamao ce-lular se presenta tambin a nivel enterocitario.

Neuropata. La deciencia de vitamina B12produce una neuropata con desmielinizacin dis-continua, difusa y progresiva. Se caracteriza porparestesias en manos y pies, sensacin propiocep-tiva y vibratoria anormales con prdida del sentido

postural, y ataxia espstica. Aunque no est per-fectamente establecido, se considera que la lesinneurolgica podra deberse a una carencia de gru-pos metilo como consecuencia de la imposibilidadde sintetizar metionina y S-adenosil-metionina, ode eliminar la homocistena, txica para el encfa-lo. Cabe recordar que la homocistena se convierteen una neurotoxina y en una vasculotoxina cuandose elevan sus niveles.

Aterosclerosis. Ya se ha comentado, al re-ferirse al cido flico, que los niveles sanguneos

Tabla 5. VALORACIN DEL ESTADO NUTRICIONAL DE LA VITAMINA B12

Mtodo Valores Observaciones

Vitamina B12srica (cobalaminas)

Deciente: < 100 pmol/l Bien aceptado

TC-II ligada a la B12 Deciente: < 15 pmol/l Reeja replecin tisular ndices hematolgicos VCM > 100

Hb < 7,5 mg/dlNo especco

cido metilmalnico Deciencia: > 1mol/l (suero)

Mejor prueba funcional

Prueba de supresinde la desoxiuridina

En deciencia, aumento No disponible comoprueba rutinaria

Homocistena total Deciencia: > 14 mol/l No especco

VCM: volumen corpuscular medio de los eritrocitos.


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aumentados del aminocido homocistena cons-tituyen un evidente factor de riesgo en el proce-

so aterosclertico. La elevacin del aminocido sepuede deber a la deciencia de cido flico, de vi-tamina B12, o de vitamina B6.

3.4.2. Causas de deficiencia

Entre las principales, estn las siguientes:a) Ingesta disminuida. Si la dieta contiene

alimentos de origen animal el desarrollo de de-ciencia es prcticamente imposible, y slo en el ca-so del vegetarianismo estricto se pueden producir

problemas, despus de muchos aos de seguimien-to de este tipo de dietas. Habitualmente, los vege-tarianos estrictos suelen tomar suplementos vita-mnicos con B12. Adems, no debe olvidarse queexiste una importante circulacin enteroheptica,lo que asegura su reutilizacin, y una pequea bio-sntesis por la microbiota del colon.

b) Alteraciones gstricas. En aquellas si-tuaciones en que el fallo reside en una produccindisminuida de factor intrnseco (FI). Esto ocurre enla edad avanzada, o en situaciones caracterizadaspor atroa gstrica de origen gentico. La menorproduccin de FI puede ocurrir en pacientes quehayan sufrido gastrectoma total, o tambin parcialcuando se acompaa de lcera gstrica. La cirugaderivativa gstrica para el tratamiento de la obesi-dad tambin supone un factor de riesgo. Por lti-mo, la hipoclorhidria de la edad avanzada puede sercausa de deciencia, al no liberarse la vitamina delas protenas alimentarias.

c) Alteraciones intestinales. Las que ha-bitualmente se producen por una secrecin pan-

cretica disminuida, con niveles menores de en-zimas pancreticas y de bicarbonato, impidiendola liberacin de la vitamina de las protenas de -jacin. La reseccin o dao ileal, donde estn lo-calizados los receptores para el complejo B12-FI,puede conducir a la deciencia vitamnica. Los sn-dromes de malabsorcin producen tambin de-ciencia vitamnica, como es el caso del espre tro-pical y la enfermedad de Crohn.

d) Errores congnitos. Hay diversos erro-res que conducen a la formacin de cobalaminasanormales, como es el caso de dos adenosil-coba-

laminas anormales (Cbl A y B), y cobalaminas mu-tantes anormales de la metil-cobalamina y de laadenosil-cobalamina (Cbl1 C, Cbl D, y Cbl F), queconducen a trastornos metablicos como aciduriametil malnica, acidosis metablica, cetonemia, hi-peramoniemia, hiperglicinemia, e hipoglucemia.

e) Interacciones con frmacos y alcohol.La colchicina, la neomicina o el etanol tienen la posi-bilidad potencial de inducir deciencia vitamnica.

3.4.3. Ingestas recomendadasy toxicidad

Las necesidades de vitamina B12se estiman en2 g/da. Respecto a la toxicidad, la vitamina B12nodebe emplearse en cuadros mieloproliferativos, es-pecialmente en el caso de leucemia. En cualquiercaso, no se han descrito casos de toxicidad por so-bredosicacin, hasta ingestas de 1.000 g.


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El presente Captulo se encuentra estructuradoen dos partes diferenciadas, de acuerdo con las

dos vitaminas hidrosolubles que son objeto delmismo. Sin embargo, debido a algunas accionesbioqumicas que comparten, as como a lapatologa clsica -la anemia- que su decienciaorigina, en algunos apartados se hace referenciade manera indistinta a ambas.

El Captulo, y tanto para el cido flico comola vitamina B12, se inicia con una Introduccinque pretende, desde la perspectiva histrica desu descubrimiento y sntesis, llegar a las nue-vas funciones que potencialmente se les han

atribuido. Contina con una breve descripcinde la estructura qumica y de los vitmeroscorrespondientes, haciendo especial mencinde las diferencias en la actividad biolgica delos mismos. Se hace, adems, un repaso de lasprincipales fases de la digestin, y de los pro-cesos de absorcin y metabolismo, as comode los factores que pueden interferir en losmismos. A continuacin, se recogen las inges-tas recomendadas actualizadas y, asimismo, sedestacan las principales fuentes alimentarias delas vitaminas, junto con los potenciales proble-mas de toxicidad que se pudieran derivar de unexceso de ingesta. Al apartado de la relacinentre las vitaminas y la salud se le presta espe-cial atencin, indicando especialmente aquellasnuevas funciones para las que tienen un papeldemostrado, como es el caso del cido flico yla prevencin de los defectos del tubo neural, ola regulacin del metabolismo de la homociste-na, factor de riesgo emergente en los procesosvasculares. Igualmente, se tratan las principalescausas por las que se puede producir una de-ciencia vitamnica.

En la ltima parte, se analizan y discuten losmarcadores ms empleados para la valoracinnutricional de dichas vitaminas, las dicultadesanalticas y los problemas de interpretacin.

4. Resumen


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Alonso Aperte E, Varela Moreiras G. Vitaminas hidrosolubles.En: Garca Arias MT, Garca Fernndez MC (eds.). Nutriciny Diettica para Enfermera. Ediciones de la Universidad de

Len, 2003: 149-64.

Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E. cido flico y salud.En: Serie Informes de la Fundacin Espaola de la Nutricin(FEN), n. 10. Madrid, 1999.

Varela Moreiras G, Alonso-Aperte E. Concepto dinmico dela interaccin nutriente-frmaco. En: Mijn de la Torre A (ed.).Tratado de Nutricin clnica. Bases y fundamentos (I). EditorialNutricia, 2000.

Varela Moreiras G. Bioqumica en Nutricin: vitaminas. En:Mijn de la Torre A (ed.). Tcnicas y mtodos de investigacinen nutricin humana. Editorial Glosa, 2002.

Varela Moreiras G, Mataix J. Vitaminas y proliferacin celular.cido flico y vitamina B12. En: Mataix J (ed.). Nutricin yalimentacin humana. Ergon Ediciones, 2002: 160-73.

Varela-Moreiras G. Vitaminas y Homocistena. En:Varela Moreiras G,Alonso-Aperte E (eds.). Vitaminas y salud: de las enfermedadescarenciales a las degenerativas. Fundacin BBVA, 2003.

Varela Moreiras G. Folate deciency: from the basic to clinic.En: Vaquero P, Carvajal A, Garca Arias T, Snchez-Muniz FJ(eds.). Bioavailability of Micronutrients and Minor DietaryCompounds. Metabolic and Technological Aspects. ResearchSignpost. Kerala, India, 2003: 69-81.Las anteriores referencias contienen aportaciones del autor del

presente Captulo a la temtica de las vitaminas cido flico y B12.

Centers for Disease Control. Use of folic acid for preventionof spina bida and other neural tube defects-1983-91. MMWR1991; 40: 513-6.Revisa el posible papel del cido flico en la prevencin de los

defectos del tubo neural, a la luz de los conocimientos habidos

en su momento, por los que la suplementacin vitamnica puede

llegar a prevenir hasta el 70% de este tipo de malformaciones

congnitas.

Czeizel A, Duds I. Prevention of the rst occurrence of neuraltube defects by periconceptional vitamin supplementation.N Engl J Med 1992; 327: 1832-5.

Artculo clave para entender que el cido flico puede tener unpapel crtico, no ya en la recurrencia, sino en la ocurrencia de los

defectos del tubo neural.

Food and Nutrition Board. IOM (Institute of Medicine). Folate. En:Dietary Reference Intakes for Thiamine, Riboavin, Niacin, Vita-min B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline.National Academic Press. Washington DC, 1998; 8: 196-305.

Food and Nutrition Board. IOM (Institute of Medicine).Vitamin B12. En: Dietary Reference Intakes for Thiamine,Riboavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, PantothenicAcid, Biotin, and Choline. National Academic Press. WashingtonDC, 1998; 9: 306-56.Los anteriores textos corresponden a una serie de volmenes

que han supuesto una autntica revolucin, en cuanto a la

transformacin del concepto de ingesta recomendada o RDA

(Recommended DietaryAllowances) en el de ingestas dietticas

de referencia, IDR (Dietary Reference Intakes). Se evalan, de

forma precisa, los diferentes factores que pueden afectar a las

IDR, en las diferentes etapas de la vida.

MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neuraltube defects: results of the Medical Research Council VitaminStudy. Lancet 1991; 338: 131-7.Este ar tculo supuso, en su momento, el apoyo ms importante

para demostrar que dosis muy elevadas de suplementos

con cido flico a mujeres de alto riesgo que planican un

embarazo pueden prevenir la recurrencia de nacimientos con

defectos de tubo neural en un porcentaje importante de las

mismas.

Rojas Hidalgo E. Vitaminas: consideraciones bioqumicas,nutricionales y teraputicas. Universidad Nacional deEducacin a Distancia. Madrid, 1998.Magnca obra de revisin de diferentes aspectos de las

vitaminas, desde la nomenclatura, qumica, fuentes, absorcin y

metabolismo, hasta la relacin clsica y nueva con la salud, as

como aspectos de toxicidad.

5. Bibliografa

6. Enlaces web

www.navigator.tufts.edu

www.nutrition.org.uk

www.sennutricion.org

www.foodstudents.net

www.euro.who.int/nutrition

b12 y acido fólicoln_cap_1.22

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