bacteriophages: biology and history

6
Review Bacteriophages: biology and history Richard Sharp* Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, Salisbury, Wiltshire SP4 0JG, UK Abstract: Bacteriophages were initially considered to offer the key to the control of bacterial infections; early studies, however, proved largely unsuccessful. In the 1940s and 1950s, pioneering studies into the structure and physiology of host/phage interactions laid the basis for the development of molecular biology and a spectrum of new biotechnologically-based industries. Bacteriophages able to infect most procaryotic groups of organisms have been isolated, and are readily isolated from soil, water, and sewage and most environments colonised by bacteria. Ecologically, phages are as varied and as versatile as their hosts with some able to survive extremes of temperature up to 95 °C) and extremes of pH as low as pH 1. # 2001 Society of Chemical Industry Keywords: bacteriophage; phage therapy; phage classi®cation 1 INTRODUCTION It is over a century since Hankin 1 reported the bacteriocidal activity of ®ltered water collected from the Ganges and Jumma on Vibrio cholera. He speculated that drinking the river water was effective in preventing the spread of cholera. It was 20 years later that both Frederick Twort 2 in the United Kingdom and Felix d'Herelle 3 in France indepen- dently identi®ed bacteriophages as ®lterable, trans- missible agents of bacterial lysis. They were initially thought to be the key to controlling bacterial infections but many of the early studies proved largely unsuc- cessful and they were eventually eclipsed as antimi- crobial agents by the advent of antibiotics. As this ®rst phase of bacteriophage research waned, renewed interest was stimulated by the work of Max Delbruck and others during the 1940s. Bacteriophage became a focus for the study of virology and fundamental molecular and genetic research. These early studies laid the foundation for modern phage biology and the development of molecular biology. 2 EARLY MEDICAL AND INDUSTRIAL INTEREST The potential applications for bacteriophages in medicine very quickly became apparent. By 1922 phages were being evaluated for the control of typhoid fever and bacillary dysentery. 4±6 Spence and Mc- Kinley 7 reviewed a number of the early therapeutic applications of bacteriophages and concluded that the results were variable, but in many cases were success- ful in controlling infection. In 1921 subcutaneous injections of phage were reported to control Staphylococcus and Bacillus anthra- cis infections. 8 In 1924 McKinley 7 using Three to Six local applications of phage, reported the successful treatment of four S aureus suppurant infections resulting from the removal of bone from a compound fracture or surgery for osteomyelitis. Treatment of ®ve cases of typhoid and paratyphoid fever was described using simultaneous oral and subcutaneous adminis- tration of phage. In three cases symptoms subsided within 48 h and in the other two, similar responses were observed but death resulted from other compli- cations. 9 Two cases of puerperal pyelocystitis were treated with subcutaneous injections of phage active against Bacillus coli, in both the temperature returned to normal within 48h. 7 In 1922 subcutaneous injec- tion of phage and direct injection of 15 cm 3 of phage directly into the bladder was used to treat a case of pyelonephritis in the sixth month of pregnancy with symptoms subsiding after 48 h. 10 Treatment of 20 cases of bacillary dysentery in children nine due to `Bacillus dysenteriae' Shiga and 11 to `Bacillus dysenter- iae' Flexner) with 10 cm 3 doses of phage, administered orally three times a day was reported in 1922. The mortality rate was reduced to 10% compared with 40% in a control group from the same epidemic. 9 More extensive use of bacteriophage to control cholera outbreaks in India as reported by Morrison 11 in 1932. Early studies provided encouraging results, however, later, larger trials produced unequivocal results and the control groups became compromised by the introduction of phage to these groups. While bacteriophage treatment appeared better than the absence of any treatment at all, it was not proved to (Received 12 March 2001; accepted 13 March 2001) * Correspondence to: Richard Sharp, Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, Salisbury, Wiltshire SP4 0JG, UK # 2001 Society of Chemical Industry. J Chem Technol Biotechnol 0268±2575/2001/$30.00 667 Journal of Chemical Technology and Biotechnology J Chem Technol Biotechnol 76:667±672 2001) DOI: 10.1002/jctb.434

Upload: richard-sharp

Post on 11-Jun-2016

212 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Bacteriophages: biology and history

������ �� ������ ��������� �� ������������ � ��� ������ ��������� ./@224124� A� �9,B�@ � �� �>5����.'.

ReviewBacteriophages: biology and historyRichard Sharp�Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, Salisbury, Wiltshire SP4 0JG, UK

(Rec� Co

� �

��������� ������ ���� �� ��������� �������� �� ���� �� �� �� �� ������� �� �������� ����������

���� ������� ������ ���� ������ ������������ �� �� ��� � ��� ��! �� ������� ������ ���� ��

�������� ��� ��������� �� ����" ��� ����������� ���� �� ����� ��� �� ���� #�� �� #�������

������� ��� � � ����# �� �� �����������������$���� ���������� ������ ���� ��� �� ����� #���

���������� ���� � �� �������#� ��� �� �������� ��� �� ������ ������� ���# ����� ����� ���

���� ��� #��� ������#��� �������� �� �������� %������������ ���� �� �� ����� ��� ��

������� �� ���� ����� ���� ��# ��� �� ������ &��#� �� �# ����� '� �� �!°() ��� &��#� ��

* �� ��� �� * ��

� + � ,����� �� (�#���� ��������

-������� ������������ ��� ���� � ��� �������������

1 INTRODUCTION�� �� ���� � ������ ����� ������� ������� ��

������������� ������� �� ������� ����� ��������� ����

�� ������ ��� ����� �� ������ ������ ��

��������� ��� �������� �� ����� ����� ��� ���������

�� ��������� �� ����� �� ������� �� ��� � ����

����� ��� ��� !�������� "����� �� �� #�����

$������ ��� !���% �&�������' �� !����� ������(

����� ��������� ������������ �� ���������) �����(

�������� ������ �� ��������� � ���� "� ���� ��������

����� �� �� �� �� �� ����������� ��������� ����������

��� ��� �� �� ���� ������� ����� ������ �����(

������� ��� �� ���� ��������� ������� �� ������(

������� ������ � �� ������ �� ������������

*� ��� ���� ��� �� ����������� ������� �����)

������� �������� ��� ���������� � �� ���� �� +�%

,������� ��� ����� ������ �� �-. �� /����������

������ � ����� ��� �� ���� �� ������� ���

����������� ��������� ��� ������� �������� "���

���� ������� ���� �� ���������� ��� ������ ���

������ ��� �� ���������� �� ��������� ������ �

2 EARLY MEDICAL AND INDUSTRIAL INTEREST"� �������� ���������� ��� ������������ ��

�������� ��� 0����� ������ ������� / �-��

���� ���� ����� ��������� ��� �� ������� �� � ���

����� ��� �������� � ������ �.12 3���� ��� +�(

$���� 4 �������� � ������ �� �� ���� ���������

���������� �� ������������ ��� ��������� ��� ��

������� ���� ��������) ��� �� ��� ����� ���� �������(

��� �� ����������� ����������

�� �-�� ������������ ��5������� �� ��� ����

eived 12 March 2001; accepted 13 March 2001�rrespondence to: Richard Sharp, Centre for Applied Microbiology and

� 3����� �� =������ ������� � � ��� ������ ��������� �

������� �� ������� �� ���������� ��� ������� �������� �����������6 �� �-�. +�$���� 4 ����� "��� �� 3�%

����� ���������� �� ���) ������� �� ����������

��������� �� ���� � ���� ������� ����������

��������� ���� �� ������� �� ���� ���� � �������

�������� �� ������ ��� ������ ������� "�������� �� ���

����� �� � ��� ��� ���� ��� ����� ��� ���������

����� ������������ ���� ��� ������������ �������(

������� �� ���� �� ���� ����� � ����� ��������

����� .6 ��� �� �� ���� ���) ������� ��������

���� �������� ��� ���� �������� ���� ���� �����(

��������- "�� ����� �� ������� ���� ������ ����

������� ��� ������������ ��5������� �� ��� ������

������� ������� ����) �� ��� �� ���������� ��������

�� ������ ����� .6�4 �� �-�� ������������ ��5��(

���� �� ��� ��� ������ ��5������ �� �7��' �� ���

������� ���� �� ������� ��� ���� �� ����� � ���� ��

���������� �� �� ��%� ���� �� ������� ���

� ����� ��������� ����� .6�� "�������� �� �

����� �� �������� � ������ �� ������� ���� ��� ��

8������� �������& 3��� ��� �� �� 8������� ��������& !��%���9 ��� � ��' ����� �� ���) ������������

����� ���� ����� � �� ��� ������� �� �-��� "�

�������� ���� ��� ������� �� � : ������� ���

. : �� � ������� ���� ���� �� ���� ��������-

+��� �%������� ��� �� ����������� �� �������

������ ��������� �� ����� �� ������� � +���������

�� �-'�� ;��� ������� ������� ����������� �������)

������) �����) ������ ������ ������� ���0�������

������� ��� �� ������� ����� ������ ����������

� �� ������������ �� ��� �� ���� ������ <���

����������� ��������� ������ ������ ��� ��

������� �� �� ��������� �� ���) �� ��� ��� ����� ��

Research, Porton Down, Salisbury, Wiltshire SP4 0JG, UK

261�747>� �>?' � 224

Page 2: Bacteriophages: biology and history

� ���

�� ����������� ������� �� ����������� ��� ��

���������� �� ������ ������ �����������

�� �������� �� �� ������� �� ���� ��� ���������

���������� ���� ��� ������������ ���� �������� �� ��

������� �� ���� ��������� /����������� �������� ����

������� ������� ���� ���� �� �� ������ �� ��

�������� ���� �������� ���� ������� ���������' C����

���� ������������ ��� �� ������� �� �������� ������� ��

������. ��� ������������ A��������� �� 8� � ���

�������&9 ������� ���� � ���� ����� ���� �����(

������� �� ������ �� ������� �� ��������7

"� ������������� �� ���� ������� �������� �� ������

����������� ��� ������������ ��� ���� ����������

�� � ���������� �������� �� �� ���� ������� ��

�-'2��2 �� �� ���� ��� �� ��������� �� ������� ��

����� ��� ������ �� ���������� �� �������������

��� ��������� ��� ���� � ������� �� ����� 0����� ��4

/���������� � ��� ��� ��� �� �� ���� ���������

���� �����0��� ��� �� ������������� ��� ���������(

���� �� �������� ������� ��� ���� ��������� �� ��

�������� �� ��� ���� ��� ���� �����6 "�

���� ��� �� ������� �� ���������� �� � ������ ���� ��

������������ ���� � ������ �����0�� ��� ��

������������� �� ��������� * ��� �� ���� ��� ��

�������������� � ��� �� � ���� ��� ��������� ��

�-.���- "� ��������� �� ����� � ������� ����

�������� AD",9) ��� ��� ������ �� �� ���������(

���� �� ��� �� ������ � ����(���E���� � ��� �� ��

��������� ������) ��� ����������� �� �-7') "�

������������� 3����������� �� C��� " ��� ���

������ �� ��(�������� �� ��������� �� ����� ���� ��

��� ��� �� ������ �� ��������� � "� =������

C����� ����� F�������� �� F����� ��������� ���

����������� �� ������������� /���� 3�� �� ��� ���

���� ��������� ��������� C��� � ��� � ����� ���

���� ���� ���������� ��� ��� ���� ����� �� �����(

��������� ��������� � ���� �74)������������������������)�������� �' ��� �� ���������.

3 THE DEVELOPMENT OF MOLECULAR BIOLOGY�� �� �-� �) � ������ �� ������� ���� ������� �� ��

��������� � ��������7 ������ ��������� ���������

������ �� ����������� �� ������� �� ���� <���(

����2 ��������� ��� � ����� ���� �������� ��

���������� ������������� �� �� �������� �� ��������

���� F�����4 �������� ��� ������ ���� �

���� ����� ������������� ��� �� ���� �������� ���

������� ����� �������� �� ������ �� ������ ����

�� �������� ��� � ����� ������ �� ����� �����(

������ � ��� �� ������� ��� ��� ��� ���� � ��� ��

�� ���� �������� ����� �� ������� ��� �����(������

����) ��� ������ ����� �� � ������� ����������

�� �-'2) 3����������6 ���� ��� �� �������

���������� �� ���� ��� ��������� ��� �� ��

���������� 7 : ������ ��� 7 : ������� ����� �� ���

����� ��� =����- ��) �� �-7�) ��������)

����� �����(��������� �� ������ �� �� �������

���� ��� ������ �� �� ������) ��� ������ ���������

��� �� ������� ���� ������� �� ����) ������� ��

226

������ �������� �������� ;������� ��������

������� �� �-.� ��������� �� ���� ������ �� ������

����������� �� 8����(���� �������� ���������� ��

� ��� ��� � ����&�'

�� �� ���� �-. �) �� ������(������ ���������)

+�% ,������� ������� � ������ �� ������� �� ��

������ �� ������������ ��� �� ���������� ���

���� ��������� ���� "��� �������� �����������

���������) ������������� �� �� �����������) � ���

�� �� ���) ��������� �� ��� ��������� �� ��

���������� ������ �� �� ��������� ���) �� ������

�� �� ����� ��G� ��� �� �������� �� � ��� ����

�������'�1'' /���������� ������� ����� �� E�����

����� �� ��������� �� ,������� ��� �� ���������(

���� ��� �� ������� 3������� F����� "� �����(

������� �� ������ �%������� ������� ���� ��� ���

��� � � �������� � ����� ��������� �� �� �%�������

�� ������ "� ���� ������� �� 8!���������� ����& ��

����������� ���������� �������� �� �����������(

��������� �������� �� �����������(����������'. �� �-..

,������� ������ ��� �� ������ ���� ���� �������)

��� ������� ����� ����� �� � ���������� ���� ��

����������� ����� ������������ �%��������� �����(

������ "� " ������ �� ��� ��������� � ���� ������ / ��

��������) ��� ����� �� �������� ���� �� '4°=� ���-.7 ,������� ��������� �� ������ �������� ������ ��

=�������� ������ ��� ��� ���������� ��� ��� ��

��� ��� ���� � ����� "� ���������� �������� ���

�� ���� �� ����� ���� �� ������������� �� ��

���������� �� ��� ������ ��� ��������� ������ �

"� ���� �� ��� �������� ����� �� �� �-. � ���

�� ������������ �� ��������������� ���'7 ��� ���

�������� � �� �������� �� ���� �� ��%���)'2

��� ����� ��� ��� ������� �� �� ���� ���

��(������) ��� ������� ��� ����� ���� � ������

���� /��G��'4 ���� ��� �� ������ �� ��� ���������

���� ��� �� �� ��� ������ �� ��� ". ����� ��������

�������� "� �������� �� ������������ ����� ����(

����� �� ������ ��� ". ������� ����� �� ���� �

������ ���� ��� �� �� ��� ���������� � ����'6)'-

"� ��������� �� ��������� ������������ ����

�� ��(������� �� ��������� ��%������ ������� ��� ��

�� ����������� ��� ����� �� �� ��%������ ������

��� �� ����(���� �%����� �� � ������ ��%���� ����

�������� �� ��������� �������������. "� ���� ��

����������� �� ��������� ������� �������� ���

�������� � �� ����������� ��� ��������� �� ��

��%���� ��� ��� CF"(�� A��9 ���� �������� ��

��������� �������������.�

����(������� ����������� �� ��� ��� ����

������� � F���� ��� �����.� �� ������������

��� �� ������ �� � ��� ����� ��� ��� ������

������� ��� �������� �� ������ �� � ������ �������

*���� ��� ,�����%.' ������������ ��� �� �����(

������ �� ��� ����� ��� �� ������ �� � ����� �� ��

����������� ,H* ��� ��� ����� ���� �� ��

����� �� ��� ������ �� �� ,H*�.. "� �����������

�� �� ��������� ,H* ��� ������������ �� �� ��� ��

���(������ �������������� �� ��� �� ���������

��0����� ����������� �� ���� ��G ��� ���� ���������

� ��� ������ ��������� ./�224124� A� �9

Page 3: Bacteriophages: biology and history

Table 1. The distribution of phages in the environment

������ �����

��� ����� ����� ��� �� ���������

��� ���������

������ �������������

��������� � ������ ����������� ������� ���� �����

������ ��

���� ������ ����������

������ ��� ������� �� �������

������� ��� ������� �� ���������� �� ����(������

�������� �� ,H* ��� ���� �� ���������� ��� ��

���������� �� ���� ��������

4 BACTERIOPHAGE ISOLATION AND THEENVIRONMENT/����������� ��� �� �������� ���� ���� �������(

����� ������� � �������� ��� ���� �������

�������� ��E��� ��� �� �� ��������� ��������� D��

������ ��� ������� ��E����� �������� ������� �����

������� �� ��������.7).2 ������ ��������� �����

��������� ������ ������� ��� ����� ��������

�������� ���� ��������� ��� �������� ��������

��� ���� ������ ��� ���� ������� �� ���� ���� �� �

������ ��� �������� �� ������ ���������

�� �� ���) ������� ��� � ����� �� ���� ��������

�������� ������) ��������� � �� � 4���' ���

�������� �%������� �� ������� �� �������� ������

� 71�7(�����.4).6 "� ������� ��� �������� � (����

���� �� ��� ������� ������ ������� ��� ��

���������� ��� ������ I���� ������� ��������

��������� ��� ��������� ������� ��� � 71� (����

�������� ������� ������� ������ ��� ���� �� 7 �

��� ������ ���������� �������� �� �� ���� ����� 3��

��� �� ��� ������� ��� ������� A��� ��������9

������� ��� �� ����� ������ ��� �� �������� �� ��

������� �� ���� �����������) 4�: �� ���� �������

��������� �������� ���� �� H������ *������� ����

������������ �� �� � ��������.-

"� ������������� �� ��� �� ��� �������� �����(

����� �� �� �� ����� �� � 71� 4�����') ��������0�� ���� ��� ������� '�6: �� �� ����� A� 61� � 9

��� �������� ���������� � ;+�.7 C��0�� ���� � ���

���� � ����� �� ���� � ������� ����� ����� ����� ��

��� �������� ��� �� ��� �� ������� ���� �� ��0��

��� ��� �� ��������� ��� � �� ������� 3������7

�������� ��� ��� �� �� ������ ������ ���� ����

Table 2. Bacteriophage infectivity under extreme physiological conditions

�� �� � ��� ��� �������

��!"� #��� �$������ ��������� ��� � � ��°%&&!"� ���������� ��� � '�°%)�'* �������� ����� ���� (°%��+%,-� � ����� �� ��� � ��. �

�% � � ���� ������ � � ��� -� ��� ��

�� � #��� �$������ � �� ��� ��� ��� ���� � ��

� ��� ������ ��������� ./�224124� A� �9

����������� ��������� ��� ��� �: �� ������

����� �������������� �� � 7������ �� �� ����

������� ��� 4.1-�: �� ������ ������ ���� ���(

���� ��� ����� �� � G�� ��� � 1' : �� ������ ����

����� ��� �������� ������� A����) �����) �����9

��������� ����'

D����� ��� +���7� �������� ��� �� ���

������ �� ���� ��� �������� ��� �� ���������� ����

�������� ��� �� ������������ �� �� ���� 3�������

������� ��� ���� ��� ���� �� �������� �� ��

����������� ��� �� ��������� ������������� ���

�'�� .������'� "���� � ���� �� ������������ ��

���� �� �� ������������

+��� ����� �� �������� ��� ���������� �� ������(

����� ��������� ��� ��������� �� ��������� ���� ��

�� *����� ���� �� ��� � ���� ��� ��� ������ ��

������������� ��� ���� ��������� ������� ���

���� ���������� ��������7� 3������ ������ �� ��

*����� ��� ���� ���� �� �� �������� ��� � �����(

���� � ������� ��� �� ��� �� �� ������������� ��

��� ��������>������ �� ���� C���� ��� ������

�������� ���� ���� ������������ ��������� � �����(

��������� ��� ��� ����������� ��� ����������� ��

������ ��� ��������� �� ���� ����� "� ����������

����� ��� �������� ��� ������ ��������� ���� ����

�.°= �� -7°=)7�177 ��� ��� � ����� ���� � � �� �

���72)74 /����������� ��������� ������� �����(

��������� ��� ������ �� � �� 7+ ����76)7- A"���� �9�

BACTERIOPHAGE CLASSIFICATION"� ������������� �� ������� �� ����� ������� �� ��

������ �� �� ������� ��������� /���������� ���(

���� ������� �� ����� ������ �� ������ �������� ,H*

�� DH* ��� �� ��� �� ��G� ���� . �� 4�7��2� A���

"���� '9 ��� �� �� �������� �� ������� �� ���� �����

�� ,H* �� ������� �� ������� �������� ��������

��� �� �� ���� �� ��� �=�� ���� ������������������ �� ��� ��� �������� ��� ,H* ���

DH*�2 "������� ���� ��� �������� ������

�������� ,H* �� ��� "����� ���� ������� 7 @7

,H*>������ ������ �� ����� ��� ����� ���� �� ��

������ ��� ���(���������� C��� C�� ��� ���� . : ��

��� ������ ������ ��������� � ��� ����� �� � ��(

��� �2�

/����������� ��� ���� ��������� ���� �' ��������)

���� �� ����) �� + ��������) 3��������� ���

C���������� ������� �� ������ ����) ��� ���

������ �������� ,H* ��� ��� ��������� ����� ��

��� � ������� �� ��������� ���

�(

���� � �(�°% ��

��� � �� � �� ��

�� (/ �� � ������ ����� ����� ��� ��� �������$��� �� ���0 �

�/ ��� �0�(1 �� � �'

22-

Page 4: Bacteriophages: biology and history

Table 3. The bacteriophage genome

�� �� ������� ���� ������ � �

&� 2��� � �������� 23- ��4�

&�. &� 2��� � �������� 23- 5�4�

&� 2��� � �������� 23- ���4�

&(. &5. & 2��� � �������� 23- ���4�

� 2��� � �������� 23- 5�0�4�

6 ���������� � ��� ������ 2��� � �������� 23- �(�4�

� *��5 ���� � �������� 23- 50�4�

/�� ���� � �������� 23- 054�

)72� 2��� � �������� 23- ��4�

��!� 2��� � �������� 23- ��0�4�

/�( ���� � �������� 73- 54�

�% � 2��� � �������� 23- ��4�

73- ���� ������� ����� ��� �������

� � �������� �� 73- ��054�

� ���

����� =������������2� "� ������ ���� �������

-2: �� �������� ��������� ����������� �� ��� ��

3��������� ���������� 2��4:) �� + �������� �.�7:

��� �� C���������� �'�-:�

"� + �������� ������� ���� "�) ".) "2 ��� C�

��� ��� ������������ � �� ������� �� �����������

������ /���������� ������ A�9 ��� ���� ������� ����� ���� $�� � F��������2' ��� �� � ���� � ��

������� �� � ���� E�%���� ���� ��� �� � ������ �� ��

3���������� "� ���� ���� �� ������ ���� ��� ��

C���������� ��� ��� � ���� � ����������� C���

"� +����������� ��� �� ���������� �������

����� �� ���� ��� ������ ������� �� A�9 ��������,H* �� �� ������� "� +����������� ��� ��

���������� ����� ������� �� ���� �� �����

������) ��� �� ��� ��� ���������� �� �� ����

������� ��� ��� �� ������ ������� ������

��������� �� �������� �� �� ������ "� ����� ���

��������� ��� ��������� �� ������ /����������

�J�4.) ��� �� � ������ �� �� +�����������)

�� � �������� �� �71'7���

"� ���������� ��� ���������� ���� ��� ������

�������� ������ ������� �� ��� ���� ����� ���������

� �������� ������ �������� ,H* �������� ��� ��

������ ������ �� ������� "� ,H* �� .�.16�7�� ��

����� ��� �������� 21��: �� �� ������ "� ������

��� �� ����� ���� 42 1�-7 �� ��� 2 �� 6�� ��

��������� ��������� �� ��� ��������� �� �� ��� �� ��

����� �� �� �������� �� �� ! ����) �� ��� � ���� �

���� +�' ��� ��� "� ���������� ����) ������(

���� +�') ��� ���� ����� �%������ �� �������

������� ��� �� ���� �� �����) �� ������� �� �

�������� ����� ��� �� ������ ������������ �� ��

�������2.

"� "����������� ������� �� ������� ���� *C7 )� H3��) �� ������� CD,� ��� �� "�����

��� '412�� "� ��� ����������) ����(����������

���� ��� ������ ������ �������� ,H* "� ���

������������ ������� �� �� ������ ��� ���� ���

������ � ���� ������ ����� ��� �� ��������� ������

�� ���� �����

=������������� ��� ������� �� �� "����������� ��

����� ��G� ��� �� �� ������� �� ����� ��� ����������

24

�� ����) ��������� ��� ����������� "� ������ ��

������� � ������ ����� ��� �� ������� �� �� ��5������

������� C��� C+� �� ���������� ������ ��������

,H*�

"� ������ DH* ���� ��� ������� �� ��

F���������� ����� ) �� ��� ����������) �2�� ��

�������� ��� '� �������� �� ������������ "�

������ �������� � ������ �������� ������ DH*

�������� ����� .�� �� ����� �������� ���� �� ����

������ "� ��� ��������� �� ����������) ��� ���

��������� �� ��(�� � ����� "� ��� ��� ���� ��

������ �������� ��������� �� ! ������ ��� ���� ��

�� ! ����� +3� ��� ���� �������� ���� ������ �� H��

K��� �� �-2 � "��� ����� ������ ��G� ��� ����

�������� ���� �� ��� �� ���� ��� �� ������� �� �� !��������������27

"� ������ ���� �� DH* ���� ��� �� = ������(

���� ��� ������� ��� �222 ��� �������

"�������� ������� "� ������ ��� ������� ���

���������� � ����� ) 62�� �� �������� ��� ���

6�� ���� ������� ������ "� ������ ������� � : ����

��� � : ������� ���� ��� �������� �� ���� �������� ��

������ �������� ,H*) '� ) .� ) ��� 2�.�� �� ������

"� F�����%������� ������ ������� �� �� *�(

����� I���� ""I� ������� ����� ����� ��#) �

��������� *����� ������� �� 4 1� °= ���

�������� ���� ��� ���) ���� �� ������ ��� ����������

����� �� � ��714� � ""I� �� � E�%���� ������� . ��

�� ����� ��� . �� �� �������� ��� � ���� ����������

������ ������ �������� ,H* ��� ,H* �������

������� ����� �� � ���� �������� ���������� ��

��� ����� ��� ������ ������� ��������7�

* ������ ���� �� ������� ��������� �� *����� ���

�� !�������������� "� �����(���� ������ 33I�72 ��

� ������� ��� ���������� ����� ��� �� ���� �� ������ ����������� �� ����������� � �� 67°=� �� �� � �7�7���������� ������ ��� �� ������� �� � ������ ���� ����

�� ��� ������� "� ����� �� � ���� ���������� � :

���� ��� �� ������� ���� �� ��� ��� ���� ����� ���

������� �� ��� ��� �� �� ������ "� ������

�������� �� �������� �������� ����(������ ������

�������� ,H*� * ����� ������� ��� ������� �����(

�� ��� �������� ���� �������� ������ �� ����(����

� ��� ������ ��������� ./�224124� A� �9

Page 5: Bacteriophages: biology and history

������ ��� ������� �� �������

*��������� ����� ��� ��� � ��� ��� �� ������ ������

$������ ��� ���� "� �����(���� �������� ����

4.�� �� ����� ��� ..�� �� �������� ��� � ������

���������� �� ������ �������� ,H*) �.�-�� ��

������7-

REFERENCES� ������ ;�) %��& � �'(��� "���� � @7�� A�6-29�

� "���� !<) *� ������������� �� �� ������ �� �� �����(

���������� �������� ����) ��.�1��.' A�-�79�

' �&������� !) 3�� �� ������� ��������� ����������� ��� ��������

� �����L��0���� �� %�� ��� �� ) �/!@'4' A�-�49�

. /������� * ��� ������� C) "� ��������� ���� ���� ��

�������� � ������ �� �������� "�������� ��������� ��

��������� ������ �&�������&� ��������� ��� � ��� ��� ����

0/@�261 A�-��9�

7 ,������ <=) ,�� �� �����L������ ���� �� ��������� �� �� ��M���

� �NO��� %� � )�� ����� +1@7'�1 A�-��9�

2 �� =���� =��G �) /���������� �� ����������� ��*�����

1.@�-6 A�-�'9�

4 3���� D= ��� +�$���� ;/) "� ��������� ����� ��

����������� �� �� ��������� �� �������� � ������ � �������

� � �.@72'1 A�-�.9�

6 /������ D ��� +����� �) ;����� �� ��������0�� �� �� �� ��

/���������� �� 3�� ����0��� ��� � ��� ��� ����

0!@� �-1���� A�-��9�

- /������� * ��� ������� C) F� ����������� ���� ��

���������� �� �� ������ ��� � ��� ��� ���� 0/@�26 A�-��9�

� =������% *) C������� C ����������� ���� � � ����� �����

�� $�� ���#) C���� �/@��7� A�-��9�

�� +������� �) ������ �� �� �� ������ �� "�!����� ��

�����) �$ F���� P =�) F����� A�-'�9�

�� C�����G�� D) �����) <���� ����� B�����������) ������ A�-7-9�

�' +������� <F ��� ��������� =�) %���������� ����� +0@7--1

2 � A�-�.9�

�. $����� �; ��� =���� ��) �������������� �� �� �������� �������

�� ������ ������� %�� �# � �� ��� ���� /.@ A�-�79�

�7 F��� �$) /������� �� �������� �� ���� ��������) �� �� �+�

,��+��� �� ���������� �� (���������) ;� � ������ ;B

��� !��� �3) #�������� �� =����� C����� 72 12 2 A�-�69�

�2 <������ �D ��� =�% �*) /���������� �������� ��

�������� �� ������ ������������ � )��� �� .@7712� A�-'29�

�4 =������ ;) "� ������� �� ����������� �� ������ �� � �����

�� 5������ ���� 0����� � �! $�� �� "�! !0@'4� A�-'29�

�6 C����� +") C��� � ��� �� �� ���������� ����) �� +����� ��

+���������� ) I�� 4/) ;� � H����� �D ��� D������ ,)

*������� C����� �1�6 A�-4�9�

�- !��� D") C��� � ��� �� �� ���������� ����� � (���� )��

.�@�7'1�2 A�-.�9�

� =������ /,) 3�� �������� ������) �� "����� �� �� "����� ��

������� ����������) ;� � ;������� *+) ����� C+ ���

�������� 3�� � -1�' A�--29�

�� $����� D) ,��� , ��� F��� �) ;%������ ��� � ��� �����

��� ��������� ���� B�74@�4� � ������ (���� � !@7��17�

A�-- 9�

�� D������ </) /����������� �� �� + ����������� * �������

%�! ��� �� �+@�-�1��- A�-2'9�

�' F�������+�) C����� �������� ��� F�������� ��� ���������� G��

*����������������� )����� �����+�������� 11@���71���6

A�-- 9�

�. B��� D�) ��������G � ��� /����� !) ,H* ����������� ������ ���

D�������� DH* ���� ������� �� �� ������� --���@ �

��������� ��� ���) ����) ��� �����������(� �� �� #�����

$������ �������� �������� � ������ (���� � !@A�9�271�47

A�-- 9�

�7 /������ !+ ��� +�$�� +) B����������� �� � ���������

� ������� ������ �� � ��������� ��������� %����� � �# ���� ��

��� /@�441�6. A�-�-9�

� ��� ������ ��������� ./�224124� A� �9

�2 <������ ;) /���������� �� �������� ����������� �������&� ��

���������� ���� (��� "���� A�-�69�

�4 F���� *) F ����� � ������� �! �.@�2-1''4 A�-7'9�

�6 3��������� +) "� !������ �������� �� �� �����������

���������� ���� �10@7 617 - A�-'29�

�- ����� *, ��� =��� +) ���������� ��������� �� ����� ��(

���� ��� ������� ���� �� ����� �� ������������� � .� "������

1/@'�172 A�-7�9�

' F���� 3;) ,������� + ��� *������� "!) ;������� ����������

������� �� �������� � ������� �/@74124 A�-.'9�

'� ;���� ;F ��� ,������� +) "� ����� �� ������������ � .�

"������ ++@'27) .��) .�7 A�-'-9�

'� ,�������+) "� ����� �� ����������� ��� � ��� �� �� ���� �

.� "������ +1@2.'122 A�-. 9�

'' ,������� +) *�������� �� ����������� ����� ������� ���(

������� ���������� �� �� ���� � .� "������ +1@2'�12.�

A�-. 9�

'. F���� 3; ��� ,������� +) +�������� �� �������� ���� �����

���������� �� ����� ����������� .����� [email protected]�17�� A�-.'9�

'7 ����� *, ��� D����� D) ������� ������������� �������

��� ����� ��� ��0��(� � ������� �� ����������� �� ������

��������� ������ .����� 1�@..17 A�-.-9�

'2 H���� * ��� 3G����� F) ;%�������� ��� �� �������� ��

���������� ��������� �� ��������� "��� ��� %�� ��� 1/@4 61

4� �

'4 /��G�� 3) !��� ��������� �� � ������� ������ �� ������������

"��� ��� %�� ��� ��@'.. A�-779�

'6 =������ *) 3�������� ������� �� ����������� ������� ��������

+.@'. 1'.6 A�-2�9�

'- ;����� D�) /���� * ��� 3�������� =+) C ���������� ������� ��

����������� ����� ������� �� ����������� ".,� ���� � ����

$�� ��� /��� ���� +0@'471'6 A�-2'9�

. F�������� �) F�������� ;+) Q����� H, ��� F���� ;D)

D������������ ���� ��� �� ��������� ������ � ���� � ���� $��

��� /��� ���� �/@.�' A�-7�9�

.� Q����� H, ��� F�������� �) ������� �%����� �� �������� �

������� /�@24- A�-7�9�

.� F���� 3; ��� ����� +F) * ��� �������� ��� �������

��������� �� ��������� �������� � ������� /�@774172� A�-7�9�

.' *���� < ��� ,�����% ,) ���� �������� �� ,H* ������� �

��������� ����� � ���� ��������� ����������� �� ��������(

���� � ��� ���� !@7�217�6 A�-2�9�

.. ������ +) �������� D) ���� + ��� ������G) "� ��G �����

��� ������ �� ����������� ���� ��� ���% ����������� �����

/���������� "' ������� �(������ ���������� ��������� �

���� ��� +��@�--71� . A�-229�

.7 /����� �) !��� �� ������������ �� ����� ��� ����������

��������� �����) �� "�� �������) ;� � �� �� 3+) �����

=C ��� /����� �*� �6�1�-7 A�-649�

.2 ;���� ,F ��� C� ���� +�/) ;���������� �� ����������� ���

��� �������� �� ������ ��� �� ��������� ������ ���������

������� % � ��!���� ��������� 1�@742176' A�-6 9�

.4 !����� �*) +����� ������� ��� ���� ������������� ���

���������� �������� ���� 1��@7.�17.6 A�---9�

.6 3����� =) I������ �� ���������� ������� ������ ��� ������ ��

������ ���������) �� "�������� �� �� ���+� ��� ������)

;� � +�;�� *) H�� K��� 3�� ����� ���������� 4�142

A�--29�

.- =���� * ��� 3���� ,) !��0���� �� � ����� ��� �� � �����

�� �������� �������� ���� H������ *������� 3��) �� %������� ��

�������� "�� ������� �����) +������� A� 9�

7 B���� 3) !����� $ ��� <������� �) ,����������� �� �����������

���� �������� �� �������� % � ��!���� ��������� �!@�2.1�26

A�-6�9�

7� D����� ,= ��� +��� 3=H) "� ������ �� ���� ���������

������� ��������� ����� �� ����� ���� ���� ������ !@7'-1. 6

A�-4'9�

7� Q����� <) D����� <,) C��� C) ��� !) H������ � ���

D����������� +) I������ �� *������������) �� �� �����

�� ���) I�� �) ;� � =������� D) C����� C����) H�� K����

7�41776 A�-669�

24�

Page 6: Bacteriophages: biology and history

� ���

7' 3�� D�) *��� 3*) ,������ /) +������ *C ��� *������� ")

"� ��������� ��� ��������������� �� ������������ ���������

��������� ��������� ������� �� �������� � .� �����

�1+@�4 -1�4�� A�-679�

7. D���� H,�) +������ *C ��� 3�� D�) =�������������� ��

������ ����������� K/� ) �� %������� �� 0(� (���������

������� �� ������������� C� .12 � � A�-629�

77 ,������ *F ��� F���� D;) =������������� �� ���� ����

���������� ��� � ������� ���� �������� �� "��������

������� �� %����� !� ��+���1 10@�16 A�-4�9�

72 3����� =) $��� $ ��� Q����� <) "� ������� 33I� ���� ��

�%������ ��������� ������� ���������� �� � �����@ �����(

�������� �� ���������� ��� �� ������������ ��� ����� ,H*� "���

��� %�� ��� 0�@42.7142.- A�--�9�

74 ������� $!) I � ��� ") F�� C) *���� +, ��� "���� H*)

��������� ��� ��������������� �� ����������� /=�*�) � �����

�������� ����������� ������ ������� �� ���������� ������(

���) ������� ���1��� �#���� ���� �@�--1� 2 A�--49�

76 3������ ,H ��� , ���(3��� +F) �!� ��� �!�@ �����

������������ �� ��� ��� *������ ����� ��.@246126.

A�--'9�

7- /�� = ��� , ���(3��� +F) ��� �) �� ������� ����� �� ��

24�

2�����!���� ����� ��� ������� $������ ��� ���� � �����

������� .+@-'-�1-'-7 A�--69�

2 <���� *) /���� � #) $���� D) 3��G��� +) F�� =) <����� �)

$����� ,I ��� F����G <) =�������������� �� �����������

��� ����� ��� =�) � ���0�� ������� ��� ����������

,H* ��� DH*� ��� ��������� +1@2 '12�2 A�--49�

2� *������� �<) "����� ������������@ �� ����!����� %�!

����� �� !�@�'71� � A�--69�

2� C������ *D) �� �� ������ ��� I�� �) ;� � =������� D)

C�����) H�� K���� 2.4126� A�-669�

2' F�������� ;+) F ����� �� �& ���� $(��� .����� 1/@72 174�

A�-7 9�

2. =������ *+) /�����������) �� 2���� ��������) '�� ��� ;� �

!����� /H) $��� ,H) ����� C+ �� �� F�������(D����)

C��������� 76412 4 A�-229�

27 $����� ,F) +���� ,D) $����� !D ��� 3��������� 3) *

���������� DH* �������� �������� ��� �������� ���� ��� ��

�%����������� ��������� ��� ����������� "��� ��� %�� ���

/�@' '61' .� A�-4�9�

22 +����� F) /���������� �2@ * ���0�� ����� ����� � ����

���������� �������� ��� � ������ ������� �� ����

��DH* ��������� %�! ��� �� 1!@�'41�42 A�---9�

� ��� ������ ��������� ./�224124� A� �9