Barksterar og astmi

Kristján Dereksson

27.apríl 2005

Astmi er...

• Sjúkdómur sem einkennist af breytilegri teppu og langvinnri bólgu í loftvegum ásamt auðreitni og byggingarlegum breytingum í loftvegunum

• Meðferð astma byggðist lengi vel aðallega á berkjuvíkkandi lyfjum en nú er vitað að mun fleiri frumur en samdráttarfrumur koma að meinmynd astma.– Það eru langvinnar bólgubreytingarnar sem mestu

máli skipta og því lykilatriði að hemja þær

Meingerð astma • Í (ofur)stuttu máli er astmi

sjúkdómur þar sem fram fer oftjáning á vissum cytokinum, chemokinum, vaxtarþáttum, viðtökum og viðloðunarsameindum

• Samspilið er flókið en niðurstaðan er íferð virkjaðra lymphocyta, monocyta og eosinophila í submucosu berkja, skemmd í þekjunni, fjölgun goblet-fruma, bandvefsmyndun undir þekjunni og bjúgsöfnun í berkjum og “berklingum”

Barksterarnir...

• ...hafa líklegast einhver áhrif á öll ofannefnd ferli í astma

• Bandvefsmyndunin veldur því loftvegirnir stífna smám saman og submucosan þykknar auk þess sem sléttvöðvar berkjanna stækka og þykkna.

• Kallast remodulation of airways á útlensku • Til að hægja á eða hindra þessari endurinnréttingu

loftveganna er mikilvægt að greina astma snemma og hefja meðferð með sterum fyrr en seinna, sé þess þörf

Virkni barkstera

• Barksterar fara yfir allar himnur og bindast GR (glucocorticoid receptor) í umfrymi. – GR losar þá hsp90-próteinið

og dímerast

– GR binst síðan GRE á stýrilsvæði á DNA í kjarna

– GR er aukið í þekjufrumum og æðaþeli lungna m.v aðra hluta líkamans

Virkni barkstera

• GRE örvar tjáningu margra gena beint og þ.a.l. próteina– Eykur bæði IL-1ra og IL-1r2. Þau minnka

bólguáhrif IL-1• Binding GR og GRE veldur einnig

strúktúrbreytingu í DNA og opnar nýja umritunarstaði, en lokar öðrum

• GR tengist auk þess hjálparpróteinum (CBP, p300 o.fl.) og acetylerar histón á DNA og veldur þannig aukinni umritun gena

Virkni barkstera

• Aðalbólgueyðandi áhrif barkstera eru þó óbein. Þeir breyta virkni annarra umritunarþátta eftir ýmsum leiðum... sem eru mestmegnis óþekktar... en þetta er vitað:– NFB er hluti af innanfrumuboðkerfi IL-1 og TNF-

. Sterar auka IB- sem hemur NFB

– GR binst CBP og hemur þannig acetýleringu históna

– GR binst umritunarþáttunum AP-1 og NFB beint og hemur þá, en þeir eru bólgutengdir

Og hvað svo?• Áhrifin af öllu þessu er svo minnkuð loftvegabólga og -

bjúgur, auk þess sem myndun kollagens og tenascins minnkar vegna áhrifa á fibroblasta– Hömlun verður á myndun margra bólgumiðla (t.d IL-1, IL6,

TNF-) og sumra bólguviðtaka (t.d. IL-2r)– Aukning verður á IL-10 sem vinnur gegn bólgu og er oftlega – lækkað hjá astmasjúklingum– Bólgufrumumyndun minnkar, íferð þeirra minnkar v/ færri

viðloðunarsameinda á æðaveggjum og virkni þeirra minnkar að einhverju leyti einnig

– Histamínlosun í öndunarvegi minnkar vegna áhrifa á mastfrumur

– IgE og IgE-viðtaka myndun minnkar– Minni framleiðsla NO

Áhrif barkstera á nokkur prótein

(allt saman til prófs)

(Unnið af Brynju Jónsdóttur, stud.med.)

Prótein Hlutverk Áhrif stera

β-2 adrenergur viðtaki * Aukin framleiðsla

Endonucleasar Eiga þátt í stýrðum frumudauða eitilfrumna og

eósínófílaAukin framleiðsla

IL-1RII Viðtaki fyrir IL-1 sem miðlar ekki bólguáhrifum Aukin framleiðsla

IL-1 ↑frl. frumuboða af T-fr., ↑þroskun B-fr. Minnkuð framleiðsla

IL-2 ↑vöxtur og þroskun T-frumna, eósínófília Minnkuð framleiðsla

IL-3 Eósínófília, ↑blóðmyndandi fr. Minnkuð framleiðsla

IL-4 ↑vöxtur eósínófíla, ↑Th2, ↓Th1, ↑IgE, ↑B-frumur Minnkuð framleiðsla

IL-5 ↑eósínófílar á margan hátt, ↑Th2, berkjuauðreitni Minnkuð framleiðsla

IL-6 ↑þroskun B-frumna, hömlun LPS, ↑IL-1, ↑TNF-α Minnkuð framleiðsla

IL-8 ↑migration neútrófíla (e. neutrophiles) til æðaþels en minnkuð viðloðun

Minnkuð framleiðsla

IL-10 Hamlandi áhrif á mörg boðefni sem stuðla að bólgu Aukin framleiðsla**IL-11 Svipað og áhrif IL-6 Minnkuð framleiðsla

IL-13 ↑B-frumur, virkjar eósínófíla, ↑IgE, ↓IL-1, ↓TNF-α Minnkuð framleiðsla

TNF-α Virkjar æðaþel, eykur gegndræpi o.fl. Minnkuð framleiðsla

GM-CSF Virkjar og eykur vöxt granúlócýta (e. granulocytes) og átfrumna (e. macrophage)

Minnkuð framleiðsla

RANTES Flakkboði fyrir ýmsar bólgufrumur, m.a. T-hjálparfr. Minnkuð framleiðsla

Eotaxin Flakkboði fyrir eósínófíla og fleiri frumur Minnkuð framleiðsla

iNOS Framleiðir NO sem er æðavíkkandi Minnkuð framleiðsla

COX-2 Ensím sem á þátt í myndun leukotríena Minnkuð framleiðsla

cPLA2 Ensím sem á þátt í myndun prostglandína Minnkuð framleiðsla

ICAM-1 Viðloðunarsameind Minnkuð framleiðsla

VCAM-1 Viðloðunarsameind Minnkuð framleiðsla

IL-2R Viðtaki fyrir IL-2 Minnkuð framleiðsla

*Magn hans eykst við notkun barkstera og hefur það áhrif á lyfhrif β-2 adrenvirkra lyfja **Ath. óbein áhrif vegna minnkaðrar framleiðslu á öðrum frumuboðum

Steralyf notuð í astma

• Prednisolon/methylprednisolon• Hydrocortison• Betametasone• Dexometason• Inh. Budesonide (Pulmicort , Symbicort )• Inh. Fluticasone (Flixotide , Seretide )• Inh. Mometasone (Asmanex)

Notkun barkstera í astma

• Upplýsingar af vef Landlæknis, Landlaeknir.is

• Nú er farið að mæla með daglegum, lágum skömmtum af innúðasterum í ,,vægum astma af og til”, sem disease modulation

Ávinningur sjúklings

• Talið að því fyrr sem notkun steranna hefst eftir greiningu astma, þeim mun betri svörun verði

• Synergismi milli -2-agonista og barkstera!• Umtalsverður ávinningur umfram -2-agonista

eingöngu– Aukið PEF, færri astmaköst, bætt líðan – Líklega hæging á sjúkdómi (disease modulation)– Minni líkur á sjúkrahúsvist vegna versnunar– Minni líkur á dauða vegna astma

Áhrif þess að hefja búdesóníð meðferð snemma hjá börnum

Því fyrr sem barksterameðferð er hafin eftir greiningu astma í börnum, því betri árangur næst með meðferðinni.

Hvenær þarf töflur?• Steratöflur eru teknar í stuttum kúrum hjá þeim sem hafa

slæman astma og eru auk þess gefnar við meðalslæmu- eða slæmu astmaskasti í nokkra daga og svo trappaðir niður– Prednisolon eða prednisol leysitöflur 2 mg/kg sem gefa má

í einum skammti daglega• Hámarksskammtur er 40 mg/dag. Meðferðin er gefin í 2–5 daga.

– Betametason (Betapred) leysitöflur • 2.5 mg/dag (5 töflur) ef barn er léttara en 10 kg og

• 3 mg/dag (6 töflur) ef barnið er þyngra en 10 kg. Meðferðin er gefin í 2–5 daga.

– Dexamethasone (Dekadron) töflur 0.6 mg /kg/dag• Hámarksskammtur er 16mg/dag í 2 daga, (sem má mylja og gefa

með mat)

Hliðarverkanir• Lágskammta-innúðasterar hafa minnstar hliðarverkanir,

vegna lítils system styrks– Vaxtarskerðing hjá börnum– Beinþynning– Ský á auga (subcapsular/nuclear)– Þruska í munni– magabólgur/magasár– Húðþynning og sárgróningur hægist– Nýrnahettubæling– Skert sykurþol eða sykursýkisversnun– Aukin hætta á sýkingum– Geðræn einkenni (pirringur,svefnleysi, vellíðan o. fl.)

Steraónæmur astmi• Ástæður lítillar svörunar við barksterameðferð eru

margvíslegar– Léleg meðferðarheldni eða röng notkun lyfja– Minnkuð upptaka stera– Hraður útskilnaður– Óafturkræfur skaði í öndunarvegum – Misgreining astma– Frumubundið tornæmi/ónæmi gegn steravirkni

• 25% sjúklinga með alvarlegan astma• Minni binding stera við GR • Minni binding GR við DNA • Aukin myndun GR- (blokkar bindiset GR- á DNA)• Fleiri mekanismar, fjöldi rannsókna í gangi