bewährte und neue therapieoptionen bei pankreaskarzinom · (irinotecan 165 mg/m², kein...
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Bewährte und neue Therapieoptionen bei
Pankreaskarzinom
Dr. Jürgen SiglochInnere Klinik IKarl-Olga-Krankenhaus
Pankreaskarzinom: StatistikIn Deutschland:• 2-3% aller bösartigen Neubildungen beim Erwachsenen • Ca. 14000 Neuerkrankungen pro Jahr • mittleres Erkrankungsalter: 69 (Männer) bzw. 76 (Frauen) • Histologie: > 95% sind duktale Adenokarzinome• ca. 70 % entstehen im Kopf • zur Zeit dritthäufigste Krebstodesursache • 2030 nach Hochrechnungen zweithäufigste Todesursache aufgrund
zunehmender Inzidenz und verbesserter Prognose anderer Tumorerkrankungen– Schlechte Prognose wegen
• insuffizienten Screeningverfahren• späten Symptomen • früher Metastasierung• geringen Therapiemöglichkeiten
Erworbene Risikofaktoren
• Rauchen• Diabetes mellitus Typ 2• chronische Pankreatitis (äthyltoxisch)• Adipositas• Bewegungsmangel
Genetisch bedingtes Erkrankungsrisiko
• Angehörige von Risiko-Familien oder Personen mit einer bekannten, genetischen Prädisposition – Familien mit mindestens zwei Verwandten ersten Grades mit
Pankreaskarzinom (familiäres Pankreaskarzinom (FPC))– FAMMMPC-Syndrom (familiäres atypisches multiples Muttermal-
und Melanom-Pankreaskarzinom-Syndrom) mit Keimbahnmutationen im CDKN2A Gen (Synonyme: p16ink4a, MTS1)
– Peutz-Jeghers-Syndrom mit Keimbahnmutationen im STK11 Gen– hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom mit
Keimbahnmutationen im BRCA1 oder BRCA2 Gen– familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)– hereditäre Pankreatitis
1 AZ - Allgemeinzustand2 ECOG - Score nach ECOG / WHO / Zubrod zur Klassifikation des Allgemeinzustandes3 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors4 BSC - Best Supportive Care5 lokal fortgeschritten, nicht metastasiert
Therapie-Algorithmus DGHO Leitlinie 2010
Aktuelle Therapiestrategie• Nach Abschluß der Diagnostik Einteilung in metastasierte
und lokal begrenzte Pankreaskarzinome• Lokal begrenzte in
– Primärtumor resektabel,– grenzwertig (borderline) resektabel,– nicht resektabel
NCCN: Radiologische Kriterien zur Resektabilität
• Resektabel: – Kein Tumorkontakt mit Truncus
coeliacus (TC), A. mes. sup. (AMS), A. hep. comm. (AHC), V. mes. sup. (VMS), Pfortader (PA);
– Venös max. Kontakt von <180°der Gefäßcircumferenz ohne veränderte Venenkontur erlaubt
• Grenzwertig resektabel:– Veneninfiltration/-ummauerung/-
thrombosierung, solange Rekontruktion möglich
– Ummauerung von AMS, TC, AHC <180° der Circumferenz ohne Infiltration, solange Rekonstruktion möglich
– Kein Tumorkontakt mit Aorta, 1. jejunalem Ast der AMS/VMS, A. coeliaca
Ansonsten nicht resektabel
T = TumorSMA = A. mesenterica superiorSMV = V. mesenterica superior
Therapie des resektablen Pankreas-Ca(ca. 15-20% der Pat.)
• Chir. Standardverfahren: – Kopf: pyloruserhaltende partielle Pankreatoduodenektomie
(weniger funktionelle Beschwerden als bei klass. Whipple-Op)– Schwanz: subtotale Pankreaslinksresektion– Kopf + Corpus: subtotale Duodenopankreatektomie– Schwanz + Corpus: subtotale Pankreaslinksresektion
• Ziel: kurative R0-Resektion: größtmöglicher Sicherheitsabstand, mind. > 1 mm (R0 wide), Entfernung von ≥ 24 Lk, erweiterte Lymphadenektomie ohne Zusatznutzen
• Stent-Indikation prä-op. bei Ikterus: – Cholangitis, neoadj. Th., Op nicht zeitnah möglich (< 2 Wo.),
Leberfunktionsstörung
• Prognose: med. Überleben ca. 11-23 Monate; 5-Jahres-Überleben ca. 20 %
CONKO 001-Studie: Oettle, H., et al., Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA, 2007. 297(3): p. 267-77
Adjuvante Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie
• Standard: 6 Monate Gemcitabin nach R0/R1-Resektion
• Med. Gesamtüberleben: ca. 24 Monate• 5-Jahres-Überleben: ca. 20% vs. 10 %
(alleinige Op)• DFS signifikant besser, OS (22,1 vs. 20,2
Monate) nicht• 5-FU/Folinsäure gleich wirksam (ESPAC-3-
Studie), wegen besserer Verträglichkeit Gemcitabin vorziehen
Adjuvante Chemotherapie: ESPAC-4-Studie, Phase-III-Studie, ASCO 2016
Adjuvante Chemotherapie: ESPAC-4-Studie, Phase-III-Studie, ASCO 2016
• randomisiert prospektive, multizentrische Phase-III-Studie mit 730 Patienten
• mittlerer Überlebensvorteil von 2,5 Monaten (25,5 Monate vs. 28 Monate; p = 0,03) für Gem+Cap vs. Gem– Signifikanzniveau nur bei R0-resezierten erreicht
• annähernde Verdopplung des 5-Jahresüberlebens von 16% auf 29%• moderate Zunahme der Grad-3/4-Toxizität für Diarrhoe (2% vs.
5%) und Hand-Fuß-Syndrom (0% vs. 7%) im Kombinationsarm• Gemcitabin + Capecitabin wird wahrscheinlich neuer Standard in der
adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms• Einschränkung: Für eine entgültige Einordnung der Ergebnisse
fehlen Daten zur langfristigen Überlebensrate, zum rezidivfreienÜberleben (unabhängig von weiterführender Therapie) und zur Lebensqualität
Perioperative Chemotherapie: AGITG-GAP-Studie
• Einarmige Phase-II-Studie • nab-Paclitaxel+Gemcitabin perioperativ bei 42 Patienten mit
resektablem, lokal begrenztem Pankreaskarzinom• Rationale:
– Anhebung der RO-Resektionsraten, R0-Resektion mit längstem Gesamtüberleben assoziiert
– Hoher histolog. Regressionsgrad unter neoadj. Chemo mit höherem med. Überleben assoziiert (OS: 30,6 vs. 16,5 Monate, p = 0,008, Alvarez-Gallego R. et al.,JCO 34, 2016)
• Ergebnisse:– bei 30 Patienten (73 %) Pankreaskarzinom operabel– R0-Resektionsrate: 85 % (bei Ansprechen in der Bildgebung RO-Rate
2,45-fach erhöht)
Pilotstudie: mFOLFIRINOX perioperativ bei resektablem Pankreas-Ca
(de Wilton Marsh R et al., JCO 34, 2016)
• 17 von 21 Pat. resektabel (16 Pat. R0, 1 Pat. R1)• 59 % mit histologischem Therapieansprechen• Med. Überleben: 33,4 Monate• Grad 3/4-Toxizitätsrate: 25 % • Chemotherapierate: 95 % präop. vs. 67 %
postop. (ähnliche Ergebnisse in der AGITG-GAP-Studie: 93 % vs. 60 %)
Intensivierte Therapien werden präop. besser toleriert als postop., klarer Vorteil der neoadjuvanten Therapiekonzepte
Aktuelle (Neo-)Adjuvanzstudienbei resektablem Pankreas-Ca
• Ziel: weitere Intensivierung der (neo-)adjuvanten Therapie zur Verbesserung des DFS/OS
• Fragestellungen:- perioperative besser als adjuvante Chemotherapie?- Welches Schema ist zu bevorzugen?• APACT-Studie: adjuvant Gem vs. Gem+nab-Paclitaxel • PRODIGE/UNICANCER-Studie: adjuvant Gem vs. mFOLFIRINOX• SWOG S1505: Random. Phase-II-Studie: perioperativ mFOLFIRINOX vs.
Gemcitabin/nab-Paclitaxel• NEONAX-Studie: Random. Phase-II-Studie (AIO)
• Perioperative vs. adjuvante Systemtherapie mit Gem + nab-Paclitaxel2 Zyklen präop., 4 Zyklen postop. vs. 6 Zyklen postop.
Therapie des lokal fortgeschrittenen Pankreas-Ca
• Radiochemotherapie sinnvoll?• Chauffert B et al., ASCO 2006 (2000-01
FFCD/SFRO-Studie): – Randomisierte Phase-III-Studie
• Bestrahlung/5-FU/Cisplatin, Erhaltungsth. mit Gemcitabin vs. durchgehend Gemcitabin Mono
• Signifikant schlechteres med. Überleben in der Radiochemo-Gruppe: 8,4 vs. 14,3 Monate
Studie wurde vorzeitig gestopptErklärung der Autoren: schlechtes Ergebnis aufgrund
erhöhter Toxizität und schlechter Durchführbarkeit ihres Therapieprotokolls
Retrospektive Analyse aus GERCOR Phase II/III-Studien Einfluß der Radiochemoth. bei lok. fortgeschrittenem Pankreas-Ca nach Krankheitskontrolle unter Chemotherapie (Huguet F et al, JCO 2007)
Chemoprotokolle:FOLFUGEM,GEMOX, GEM
Retrospektive Analyse aus GERCOR Phase II/III-Studien
• Ergebnisse:– Nach 3 Monaten Chemotherapie:
• 29,3 % hatten Metastasen • Nicht-metastasierte Pat. erhielten eine
Fortführung der bisherigen Chemo oder Radiochemotherapie
– PFS: 10,8 Monate (RCT) vs. 7,4 Monate (CT) p=0,005
– OS: 15 Monate (RCT) vs. 11,7 Monate (CT) p=0,0009
• Schlußfolgerung:– Mittels dieser Strategie bessere Auswahl von
Patienten, die von einer Radiochemo-therapie profitieren
• nur Patienten ohne Metastasen nach 3 Monaten Chemotherapie eine Radiochemotherapie erhalten
– Aber: die Ergebnisse stammen nur aus retrospektiven Kohortenstudien
Überprüfung der Ergebnisse ineiner prospektiv randomisierten Studie
Randomisierter Vergleich Radiochemotherapie vs. Chemotherapie beilokal fortgeschrittenem Pankreas-Ca (Chemotherapiearm ± Erlotinib)
Phase-III LAP 07-Studie: Hammel et al., J Clin Oncol 31, 2013
1. Randomisation
2. Randomisation
4 Monate
2 Monate
Erhaltungstherapie mit Erlotinib im Arm 2 und 4 bis Progress
LAP 07-Studie
LAP 07-Studie
Fazit: LAP 07-Studie• Vorteile im Radiochemotherapiearm:
– Bessere lokale Kontrolle (signifikant), pos. Trend im PFS, Chemo-freie Zeit länger (5,2 vs. 3,2 Monate)
höhere Lebensqualität ?? (leider nicht geprüft)
• Besseres Gesamtüberleben bei RCT mit wirksamerer Systemtherapie?? (GEM/nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX)– Derzeit nicht geprüft
• Anhand der derzeitigen Datenlage: Radiochemotherapie und/oder Erlotinib bei lokal fortgeschrittenem Pankreas-Ca nicht empfohlen
Erste multizentrische Studie beim borderline resektablenPDCA
Preoperative mFOLFIRINOX followed by chemoradiation for borderline resectable PDAC: Initial results from Alliance Trial A021101 (N=22)
Katz M et al.,ASCO 2015
Laufende Studien bei LAPC (incl. borderline)
Laufende Studie bei LAPC (excl. borderline)
Einschlußkrit.: histolog. Adeno-Ca Pankreas,inoperabel, keine Fernmetastasen/
Peritonealkarzinose, guter AZ
Neoadjuvante Therapiekonzepte beim LAPC - Zusammenfassung und Wertung -
• präzise und einheitliche Definitionskriterien des lokalisierten PDAC essentiell •derzeit kein Standard für die neoadjuvante Therapie des lokal fortgeschrittenen oder borderline resektablen PDAC etabliert •Systemische Kombinationstherapien (FOLFIRINOX, Gem/nab-Paclitaxel) zeigen vielversprechende Ergebnisse in Pilotstudien (= „Off-label use“) -> Neoadjuvante Therapie von LAPC-Patienten in
Studien (CONKO-007, NEOLAP)
Palliative Therapie: metastasiertes Pankreas-Ca
• Überleben ohne adäquate Therapie: ca. 3-4 Monate
• Überleben mit Chemotherapie (GEM): ca. 6-8 Monate
• Langjähriger Standard: Gemcitabin• Primäre Behandlungsziele:
– Symptomkontrolle– Verlängerung des Überlebens
CBR: 23.8% vs. 4.8% p=0.0022(Clinical benefit response)
Gemcitabin vs. 5-FU:Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, 1997
Palliative Therapie: Gemcitabin + Erlotinib
Grad 0 (n=79) 1 (n=108) 2 (n=103)
Med. OS (Monate)
5,29 5,75 10,51
1-Jahres-Überleben (%)
16 11 43
Moore MJ et al, J Clin Oncol 2007; 25: 1906
Korrelation von RASH und Overall Survival
HR (rash) 0.71, p<0.0001
Vergleichbare Wirksamkeit von Gemcitabin + Erlotinib undCapecitabin + Erlotinib GEM + E: mehr LeukopenienCAP + E: mehr Hand-Fuß-Syndrom (Boeck SH et al. ASCO 2010)
Erlotinib absetzen, falls kein Rash innerhalb von 8 Wo. Therapie
Therapie bei Hauttoxizität unter Erlotinib
• Akute akneiforme Phase: antibiotikahaltige Gele z.B. Erydermec ® 2% Gel, Schwarzteekompressen; falls ausgeprägt top. Glukokortikoid (Hydrocortisoncreme 1%), system. Antibiose (z.B. Doxycyclin 1-2 x 100 mg/d)
• Übergangsphase (Pusteln trocknen ein):Erythromycinhaltige Linola Emulsion
• Xerotische Phase (Kusten lösen sich): Bepanthensalbe® (Gesicht); Eucerin 10% Urea Lotio® (Körper)
Palliative Therapie: Nab-Paclitaxel/GEM, MPACT-Studie
von Hoff, NEJM 2013
Toxizität:35% vs 27% Neutropenie
3% vs 1% febrile Neutropenie17% vs 1% Neuropathie17% vs 7% Fatigue
Subgruppenanalysen der MPACTStudie:•Überlegenheit nab-Paclitaxel + Gemcitabin unabhängig von Tumorlast, Primärtumorsitz und Metastasenlokalisation•Dauer des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens unter nab-Paclitaxel+Gemcitabin unabhängig von Stentanlage
Weitere Studien zu nab-P + Gem:Italienische multizentrische retrospek-tive Analyse (Giardano G et al. J Clin Oncol 33, 2015):•Gleiche Wirksamkeit von nab-Paclitaxel + Gemcitabin bei älteren (≥ 70 Jahre) und jüngeren Patienten
A GERCOR randomized phase II study(Hammel P et al., JCO 34, 2016):•nab-Paclitaxel mit Gem oder mit 5-FU/LV nahezu gleich wirksam•nab-P + 5-FU/LV: OS sogar tendenziell besser (9,2 Monate vs. 11,4 Monate) bei mäßig erhöhtem Toxizitätsprofil
Palliative Therapie: FOLFIRINOX
Conroy, NEJM 2011
Metastasierte/lokal fortgeschrittenes Pankreas-Ca: Benefit durch Modifikation des FOLFIRINOX-Schemas(Irinotecan 165 mg/m², kein 5-Fluorouracil-Bolus, Reduktion aller Substanzen um 20–25 %)-> ORR und PFS gleich, OS tendenziell besser, NW (Diarrhoe, Fatique) signifikant besser bei mod. Dosis (Italienische multizentrische retrospektive Analyse: Vaccaro V, J Clin Oncol 33, 2015)
med. Alter: 60 JPS 0: 38 %Bili <1,5 ULN
• 31 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und 44 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom in der Erstlinie
• Irinotecan und der 5-FU-Bolus jeweils um 25% reduziert• Alle Pat. erhielten pegyliertes G-CSF• Nebenwirkungen, objektive Ansprechrate (RR), PFS und OS mit der
historischen Kontrolle (Conroy et al. NEJM 2011 [21]) verglichen• Signifikante Abnahme von Neutropenie (p < 0,0001), Erbrechen (p < 0,001)
und Fatigue (p = 0,01)• Med. PFS und OS nicht signifikant verschieden
Modifiziertes FOLFIRINOXProspektive Phase II Studie, Stein et al., JCO 2016 (34)
Zweitlinientherapie
• Definition Tumorprogression– Größenzunahme Primärtumor oder
Metastase(n)– Anstieg Tumormarker (CA19-9) ohne sonstige
Erklärung– Kein Tumormarkerabfall nach 2 Chemo-Zyklen– Durch Karzinom verursachter Gewichtsverlust
Zweitlinientherapie: OFF (Oxaliplatin, 5-FU/Folinsäure): Standard nach Therapieversagen unter Gemcitabin (± Erlotinib oder nab-PAC)
• CONKO-003-Studie:Best supportive care (BSC) vs. oxaliplatin, 5-FU, Leukovorin(OFF) for second-line advanced pancreatic cancer– 46 Patienten randomisiert– Mittleres „second-line“ Überleben:
4.82 versus 2.30 Monate– Mittleres Gesamtüberleben
Sequenz GEM-OFF vs. GEM-BSC:9.09 vs. 7.90 Monate
U. Pelzer et al. Eur. J. Cancer 2011; 47: 1676-81
Nach CONKO-003-Studiengruppe:XELOX äquivalent zu OFF
Zweitlinientherapie: Nanopartikel-gebundenes liposomales Irinotecan (Napoli-1-Studie)
• Dreiarmige randomisierte Phase-III-Studie:– liposomales Irinotecan (MM-398) vs. 5-FU/LV
vs. MM-398 + 5-FU/LV als Zweit- oder Drittlinien-therapie bei metastasiertem Pankreas-CA nach Vortherapie mit Gemcitabin
• MM-398 + 5-FU/LV vs. 5-FU/LV:– Gesamtüberleben signifikant verlängert:
6,1 Monate vs. 4,2 Monate; HR: 0,57; p = 0,0009)
– Nebenwirkungen: > Grad 3 (Komb.):• Fatigue (14 %), • Diarrhoe (13 %),• Übelkeit (8 %)• Erbrechen (11 %) • Neutropenien (20 %)
– Dosisreduktion bei 33 % und Therapieverschiebungbei 62 % der Pat. mit Kombinationschemotherapie
• MM-398 vs. 5- FU/LV:– keinen Vorteil hinsichtlich Gesamtüberleben:
4,9 Monate vs. 4,2 Monate; p = 0,55
MM-398 + 5-FU/LV ist eine wirksame Therapieoption in der Zweit- und Dritttherapie des fortgeschrittenen Pankreas-CA
Nur Patienten des 5-FU/LV-Armes, die nach der Erweiterung eingeschlossen wurden (n = 119), wurden als Kontrollkollektiv für den Kombinationsarm herangezogen
Zweitlinientherapie:Studienergebnisse
• GEM + nab-PAC nach FOLFIRINOX-Versagen(Franz. prosp. Studie: Portal A et al, ASCO 2015)– n=57: OS: 8,8 Monate, PFS: 5,1 Monate, Krankheitskontrolle: 58 %,
ORR: 17, 5 %
• GEM + nab-PAC nach Gemcitabin oder 5-FU in der Zweit- oder Drittlinie:(Ital. retrospektive Analyse: Palacio S et al., J Clin Oncol 33, 2015); Vortherapie mit Gemcitabin ohne Einfluß auf OS oder PFS– n=59: med. Überleben: 6,5 Monate; PFS 4,6 Monate
• 5-FU-haltigen Zweitlinientherapie nach GEM + nab-PAC(Retrospektive Analyse: Giordano G et al., J Clin Oncol 34, 2016)– Bei 55% von 240 Patienten möglich– Therapiefähige Pat.:
• signifikant besseres OS (13,5 Monate vs. 6,8 Monate; p < 0,0001).• kein signifikanter Vorteil bezüglich OS für eine spezifische Zweitlinientherapie
– FOLFOX/XELOX: 12,9 Monate– FOLFIRI: 13,2 Monate– FOLFIRINOX: 13,8 Monate– andere: 12,3 Monate
Palliative Therapie: metastasiertes/Lokal fortgeschrittenes Pankreas-Ca
Therapiealgorithmus
• Therapiestrategie abhängig von Alter, AZ, Komorbidität, Bili und Patientenwunsch
PS 0 (1), <75J., Bili <1,5xON PS 0-2, >75J., Bili <1,5xON PS 0-2, Bili auch >1,5xON PS ≥3
FOLFIRINOX GEM + nab-PAC
GEM-Mono (Met. Stad.: ± Erlotinib,falls Rash innerhalb 8 Wo.)
GEM + nab-PAC OFF/XELOX o.Nal-IRI + 5-FU/LV
OFF/XELOX o. Nal-Iri + 5-FU/LVo. GEM + nab-PAC, wenn sinnvoll
ggf. Drittlinientherapie (PS <3) oder aktive symptomorientierte Therapie: Nutritive Substitution, Schmerztherapie, ggf. Coeliacusblockade, Drainage (Stent, PTC), Anämiebehandlung, Psychoonkologie, u.a.
1st line
2nd line
Lebenserwartung nach Diagnose Pankreas-CAabhängig von der Therapie
• 5 Jahres Gesamtüberleben– alle Patienten: 0.4%– nach Resektion und adj. Chemotherapie: 26%
• Medianes Überleben– ‚best supportive care‘: 4-5 Monate– Chemotherapie mit Gemcitabine: 6 Monate– Chemotherapie mit Gemcitabine plus Capecitabine: 7 Monate– Chemotherapie mit Nab-Paclitaxel plus Gemcitbaine: 8.5 Monate– Chemotherapie mit Gemcitabine plus Erlotinib (falls rash): 10 Monate– Chemotherapie mit FOLFIRINOX: 11 Monate– Resektion ohne adjuvante Chemotherapie: 16 Monate– Resektion mit adj. Chemotherapie (Gemcitabine oder 5 Fluoruracil): 23
Monate
Personalisierte Tumortherapie:Rolle der hENT1 (human Equilibrative
Nucleoside Transporter-1)-Expression für die Therapie mit Gemcitabin
Prädiktiver Biomarker??
hENT1-vermittelte intrazelluläre Aufnahme von Gemcitabin als Resistenzmechanismus für Gemcitabin-TherapieIn mehreren Studien:
– niedrige zelluläre Expression von hENT1 = negativer prädiktiver Marker für das Überleben unter Gemcitabin
Gesamtüberleben unter adjuvanter Gemcitabin-Therapie in Abhhängigkeit von hENT1-Expression: kanadische Kohortenstudie, retrospektive Analyse
• 57 Patienten mit adjuvanter Gemcitabin-Therapie bei kurativ operiertem Pankreaskarzinom• Untersuchung auf hENT1-Expression mittels TMA (Tissue Microarray)• signifikant längeres medianes Überleben in der hENT1-High-Gruppe im Vergleich zur hENT1-Low-Gruppe
• mediane Überlebenszeit nicht erreicht vs. 20,9 Monate; pLogRank= 0,04
hENT1 Prädiktor für Gemcitabin-Ansprechen?Im palliativen Setting ähnliche Ergebnisse
möglicher molekularer Marker für die Therapieauswahl?Analyse der CONKO 001-Pat.: kein signifikanter Unterschied zwischen hENT1-Low- und hENT1-High-Gruppe
Renouf et al., JCO 33, 2015
Prospektive Studien erforderlich
Personalisierte Tumortherapie:BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation
• Mutationen in den DNA-Reparaturgenen BRCA1/2 sind relevant für die Karzinogenese und Therapie des Pankreas-Ca
• Bei ca. 3 % aller Pankreaskarzinome sind vererbte Prädispositionen ursächlich, eine relevante Rolle spielen die Keimbahnmutationen im BRCA1-und BRCA2-Gen
• Retrospektive Analyse von Pankreas-Ca-Pat. mit BRCA1/2-Mutation (Golan et al., JCO 33, 2015) – 20 Pat. mit kurativ operiertem Pankreas-Ca und BRCA1/2-Genmutation wurden
mit 40 Pat. mit nicht hereditärem PACA verglichen (1:2 Fallkontrollstudie)– Kein Unterschied bzgl. OS und DFS
• Klinisch relevant ist aber die gehäuft mit BRCA-Genmutationen assoziierte genetische Instabilität
Therapien mit Platinderivaten oder mit dem PARP-Inhibitor Rucaparib zeigen eine höhere Wirksamkeit
Experimentelle Therapieansätze:Modifikation des Tumorstromas mit PEGylierter
rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20)
Grundüberlegung:• Hoher Hyaluronsäureanteil im Tumorstroma verschlechtert beim Pankreas-Ca die Permeabiltät für Zytostatika
ungünstiger klinischer Verlauf
• Pegylierte rekombinante humane Hyaluronidase (PEGPH20) soll Permeabilität und somit Zytostatikawirkung verbessern
Experimentelle Therapieansätze:Modifikation des Tumorstromas mit PEGylierter
rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20)
• randomisierte Phase-II-Studie des Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle(Hingorani SR et al., JCO 34, 2016):
• Nicht vorbehandelte metastasierte Pat. erhielten nab-Paclitaxel + Gemcitabin mit oder ohne PEGPH20
• Hyaluronstatus wurde in den Tumorgeweben retrospektiv untersucht
Ergebnisse:Ansprechraten Hohe Hyaluronankonz.
im TumorNiedrige Hyaluronan-
konz. im Tumor
Nab-P + Gem (61 Pat.)
24% 37%
Nab-P + Gem + PEGPH20 (74 Pat.)
52% 38%
Alle Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und einerhohen Hyaluronan-(Hyaluronsäure-)konzentration im Tumorstroma
• Verbessertes PFS und ORR sowie Trend zu einem besseren medianen Überlebenunter PEGPH20 bei hoher Hyaluronankonzentration im Tumorstroma (s. Abb.)
• Gute Verträglichkeit der pegylierten rekombinanten Hyaluronidase,Reduktion thrombembolischer Ereignisse unter niedermolekularem Heparin
• Globale Phase-III-Studie zu PEGPH20 bei der Therapie des metastasiertennicht vorbehandelten Pankreaskarzinoms geplant
Experimentelle Therapieansätze:Tumorstammzellinhibition durch Hemmung des STAT3-Signalwegs
• Resistenz einer Krebserkrankung gegen Chemotherapeutika wegen Tumorstammzellen• BBI608, die erstbeschriebene Substanz aus der Gruppe der Stammzellinhibitoren
– wirkt über eine Hemmung des STAT3-Signalwegs– antitumorale Wirkung in Kombination mit Paclitaxel
• Phase-Ib/II-Studie (Bekaii-Saab et al., JCO 34, 2016)– 41 Patienten mit Pankreaskarzinom– durchschnittlich zwei Vortherapien wie FOLFIRINOX (71%), Gemcitabin+nab-Paclitaxel
(44%), Irinotecan (73%) oder Gemcitabin (90%) – Therapie: BBI608 (240 mg 2 x tgl.) + nab-Paclitaxel– Nebenwirkungen Grad 3
• Diarrhoe (n = 2; 4,9%), • abdominelle Schmerzen (n = 2; 4,9%) • Übelkeit (n = 1; 2,5%)
– Ansprechrate (PR und CR): 7% – Disease-Control-Rate (SD, PR und CR): 52%– PFS: 10 Wochen– Med. OS: 30 Wochen
Stammzellinhibitoren zeigen beachtliches Ansprechen bei intensiv vorbehandelten Patienten mit guter Verträglichkeit, Phase-III-Studien geplant
Experimentelle Therapieansätze:Immuntherapie
•Grundproblematik: Beeinträchtigung der T-zelluläre Immunantwort bei Tumor-
erkrankungen durch: Immunoediting (Mutationen mit deutlich niedrigerer Immunogenität) Wirt(T-Zell)/Tumor-Immunsuppression mit Entwicklung einer peripheren
ImmuntoleranzImmuncheckpoint-Inhibitoren (CTLA-4- oder PD-1/-L1-mono-klonale Antikörper) sollen periphere Immuntoleranz aufheben
– Immuncheckpointinhibitoren nur bei ausreichender T-Zellinfiltration des Tumorstromas wirksam
– Hohe T-Zell-Infiltration bei Mismatch-Reparatur (MMR)-defizienten Tumoren
• Grund: viele Mutationen erzeugen viele Neoantigene, die wiederum die T-Zell-vermittelte Immunabwehr stimulieren
MMR-Defizienz wichtiger Biomarker für Ansprechen auf eine Antikörper-vermittelte Blockade des PD-1
– Inzidenz der MMR-Defizienz variiert bei GI-Tumoren zwischen 2% und 20% und ist beim Pankreas-Ca auch eher gering
Experimentelle Therapieansätze:Immuntherapie
Fazit:Beim Pankreas-Ca in der Regel geringe Wirkung einer alleinigen PD-1-Inhibition bei zumeist wenig erkennbaren Tumor-Neoepitopen und somit geringer Stroma-infiltration mit T-Zellen
Zusätzliche Vakzinierung gegen Tumorepitope erforderlich
Experimentelle Therapieansätze:Immuntherapie
Tierexperimentelle Untersuchung (Winograd et al., Cancer Immunol Res 3, 2016):
– Chemotherapie, z.B. Gemcitabin ± nab-Paclitaxel, und nachfolgende Gabe agonistischer monoklonaler anti-CD-40-Antikörper
gesteigerte Aktivierung dendritischer Zellen durchFreisetzung von Tumorantigenen und Anti-CD-40-AK führt zu einer Tumorinfiltration durch T-Lymphozyten gegen tumorspezifische Neoepitope im Sinne einer Vakzinierung
– Es zeigte sich eine Verbesserung des medianen OS unter anti-PD-1-AK um 30%, bei Hinzunahme eines anti-CTLA-4-AK um 60%
Chemotherapie in Kombination mit einem anti-CD-40-Antikörper führt im Tumor-Neoepitop-armen Pankreaskarzinom tierexperimentell zu einer hochsignifikantenSensibilisierung gegen Immuncheckpoint-inhibitorenIn weiteren Phase-I/-II-Studien wird das Therapieprinzip am Menschen geprüft
Aktivierung antigenpräsentierender dendritischer Zellen (APZ) durch agonistische monoklonale anti-CD-40-Antikörper zurGenerierung von T-Zellen gegen tumorspezifische Neoepitope
Experimentelle Therapieansätze:Immunoprävention
• Zielpersonen: hohes Rezidivrisiko nach kurativ intendierter Resektion eines Pankreaskarzinoms und Individuen mit hohem Risiko für die Neumanifestation dieser Erkrankung wegen genetischer Disposition (BRCA1/2mt)
• Therapieprinzip: Immunisierung gegen hTERT (humane Telomerasereverse Transkriptase) mittels Vakzinierung – hTERT = immunogenes Protein, in nahezu allen humanen Tumoren
exprimiert, wichtige Rolle in der Onkogenese• Anwendung: 4-malige Applikation i.m. in monatlichem Intervall im
Rahmen einer Phase-I-Studie• Ziel: Einsatz zur Immunoprävention u.a. des Pankreas-Ca bei Hochrisiko-
Genträgern (z.B. BRCA1/2-mt), Generell sinnvoll bei Tumorentitäten ohne vernünftige Surveillance
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit