1

BILAG I

PRODUKTRESUME

2

1. LÆGEMIDLETS NAVN Xagrid 0,5 mg hård kapsel 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver kapsel indeholder 0,5 mg anagrelid (som 0,61 mg anagrelid hydroklorid) Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Kapsel, hård En uigennemsigtig hvid, hård kapsel med påtrykt S 063 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Xagrid er indiceret til reduktion af forhøjet blodpladetal hos risiko patienter med essentiel trombocytæmi, der ikke tåler deres nuværende behandling, eller hvis forhøjede blodpladetal ikke reduceres til et acceptabelt niveau med den aktuelle behandling. En patient i risikogruppen En patient i risikogruppen for essentiel trombocytæmi defineres ved hjælp af én eller flere af følgende egenskaber: >60 år gammel eller Et blodpladetal på >1000 x 109/l eller Tidligere forekomst af trombo-hæmoragiske hændelser. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Xagrid kapsler skal startes af en kliniker med erfaringer i styring af essentiel trombocytæmi. Den anbefalede startdosis for anagrelid er 1 mg/dag, der skal indgives oralt fordelt på to doser (0,5 mg/dosis). Startdosis skal opretholdes i mindst en uge. Efter en uge kan doseringen titreres på individuel basis, så man opnår den laveste, effektive dosis, der er nødvendig for at reducere og/eller opretholde et blodpladetal på under 600 x 109/l og ideelt på et niveau mellem 150 x 109/l og 400 x 109/l. Dosisforhøjelsen må ikke overstige 0,5 mg/dag i en given uge, og den anbefalede, maksimale enkeltdosis bør ikke overstige 2,5 mg (se pkt. 4.9). Under den kliniske udvikling er der anvendt doser på 10 mg/dag. Virkningen af behandling med anagrelid skal overvåges regelmæssigt (se pkt. 4.4). Hvis startdosis er >1 mg/dag, skal der udføres blodpladetælling hver anden dag i den første uges behandling og mindst ugentlig derefter, til en stabil vedligeholdelsesdosis er nået. Typisk ses et fald i blodpladetallet inden for 14 til 21 dage efter behandlingsstart, og for de fleste patienter observeres og opretholdes en tilstrækkelig terapeutisk respons ved en dosis på 1 til 3 mg/dag (for yderligere oplysninger om de kliniske virkninger henvises til pkt. 5.1). Ældre patienter Der er ikke gennemført nogen specifikke farmakokinetiske undersøgelser i denne patientpopulation. Under den kliniske udvikling var ca. 50% af de patienter, der blev behandlet med anagrelid, imidlertid over 60 år, og der var ikke behov for nogen aldersspecifikke ændringer i dosis for disse patienter. Patienter i denne aldersgruppe havde imidlertid som forventet dobbelt så mange tilfælde af alvorlige

3

negative begivenheder (hovedsagelig vedrørende hjertet). Dosis titreres på basis af de enkelte patienter. Børn og unge Essentiel trombocytæmi er en sjælden tilstand hos børn. Der er derfor ikke gennemført nogen formelle, kliniske undersøgelser med henblik på at konstatere sikkerhed og virkning i denne patientpopulation. Et begrænset antal (12) børn (alder 5 – 17 år) med essentiel trombocytæmi er behandlet med anagrelid under den kliniske udvikling. Anagrelid bør anvendes med forsigtighed i denne patientgruppe, indtil der er yderligere data til rådighed. Nyresvækkelse Aktuelt er der ingen specifikke farmakokinetiske data for denne patientpopulation, og de potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid til en patient med svækket nyrefunktion skal vurderes, før behandlingen påbegyndes. Doserne titreres for den enkelte patient. Patienter med mild til svær nyresvækkelse er behandlet med anagrelid ved doser, der svarer til dem, der blev anvendt til patienter uden nyresvækkelse (se pkt. 4.3 og 4.4). Leversvækkelse Aktuelt er der ingen specifikke farmakokinetiske data for denne patientpopulation. Hepatisk metabolisme udgør imidlertid den vigtigste metode til clearance af lægemidlet, og leverfunktionen kan derfor forventes at påvirke denne proces. Det anbefales derfor, at patienter med svær leversvækkelse ikke behandles med anagrelid.De potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid til en patient med mild eller moderat svækket leverfunktion skal vurderes, før behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for anagrelid eller over for hjælpestofferne i lægemidlet. Patienter med svær leversvækkelse (Child-Pugh klassifikation C). Patienter med svær nyreinsufficiens (kreatinin clearance <30 ml/min). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Leversvækkelse: (se pkt. 4.2 og 4.3) de potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid for en patient med mild eller moderat svækket leverfunktion skal vurderes, før behandling påbegyndes. Behandlingen anbefales ikke til patienter med forhøjet transaminase (>5 gange den øverste grænse for det normale). Nyresvækkelse: (se pkt. 4.2 og 4.3) de potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid til en patient med svækket nyrefunktion skal vurderes, før behandling påbegyndes. Generelt: behandling kræver nøje klinisk overvågning af patienten, hvilket vil omfatte fuld blodtælling (hæmoglobin og hvide blodceller og blodpladetal) og vurdering af leverfunktion (ALT og AST) og test af nyrefunktion (serum kreatinin og urea). Blodplader: blodpladetallet stiger inden for 4 dage efter at behandling med Xagrid kapsler er afbrudt og vil vende tilbage til niveauet før behandling inden for 10 til 14 dage. Kardiovaskulær: Der er indberettet tilfælde af kardiomegali og tilfælde af kongestiv hjertesvigt (se pkt. 4.8). Anagrelid skal anvendes med forsigtighed til patienter i alle aldre med kendt eller mistænkt hjertesygdom, og kun hvis de potentielle fordele ved behandlingen overstiger de potentielle risici. Anagrelid hæmmer cyklisk AMP fosfodiesterase III, og på grund af dets positive, inotopiske virkninger anbefales en kardiovaskulær undersøgelse forud for behandlingen (inklusive yderligere undersøgelse som ekkokardiografi, elektrokardiogram). Patienterne bør overvåges under behandlingen for tegn på kardiovaskulære virkninger, der kan kræve yderligere kardiovaskulær undersøgelse.

4

Pædiatriske patienter: (se pkt. 4.2) der er begrænsede data til rådighed vedrørende brug af anagrelid til pædiatriske patienter, og anagrelid skal anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe. Klinisk relevante interaktioner: anagrelid hæmmer cyklisk AMP fosfodiesterase III (PDE III). Samtidig brug af anagrelid og andre fosfodiesterase (PDEIII) hæmmere som milrinon, amrinon, enoximon, olprinon og cilostazol anbefales ikke. De potentielle risici og fordele ved samtidig brug af anagrelid og acetylsalicylsyre til patienter med blodpladetal over 1500 x 109/l og/eller blødning i anamnesen skal vurderes, før behandlingen påbegyndes. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er kun gennemført begrænsede farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske undersøgelser af eventuelle interaktioner mellem anagrelid og andre lægemidler. Interaktion med lægemidler: andre stoffers virkning på anagrelid

• Anagrelid metaboliseres primært ved CYP1A2. Det vides, at CYP1A2 hæmmes af flere lægemidler, herunder fluvoxamin og omeprazol, og sådanne lægemidler kunne teoretisk påvirke anagrelid clearance negativt.

• In vivo interaktionsundersøgelser hos mennesker har påvist, at digoxin og warfarin ikke påvirker anagrelids farmakokinetiske egenskaber.

Interaktion med lægemidler: anagrelids virkning på andre stoffer

• Anagrelid udviser begrænset hæmmende aktivitet over for CYP1A2, hvilket kan udgøre en teoretisk mulighed for interaktion med andre samtidigt indgivne lægemidler, der har samme clearance mekanisme, f.eks. theophyllin.

• Anagrelid hæmmer cyklisk AMP fosfodiesterase III (PDE III). Virkningen af lægemidler med tilsvarende egenskaber, f.eks. inotroperne milrinon, enoximon, amrinon, olprinon og cilostazol, kan blive forstærket af anagrelid.

• En in vitro undersøgelse af humant helblod påviste, at acetylsalicylsyres anti-samlende virkninger blev øget, men ikke synergisk, ved tilstedeværelse af anagrelid.

• In vivo humane undersøgelser af interaktion har påvist, at anagrelid ikke påvirker digoxins eller warfarins farmakokinetiske egenskaber.

• Ved de doser, der anbefales til brug ved behandling af essentiel trombocytæmi, kan anagrelid teoretisk forstærke virkningen af andre lægemidler, der hæmmer eller modificerer blodpladefunktionen, f.eks. acetylsalicylsyre. Under den kliniske udvikling er sådanne virkninger imidlertid ikke observeret med acetylsalicylsyre.

• Anagrelid kan medføre intestinal forstyrrelse hos nogle patienter og skade absorberingen af hormonal, oral antikonception.

• En præklinisk in vivo farmakokinetisk interaktionsundersøgelse med hunde til undersøgelse af de potentielle virkninger af anagrelid og hydroxyurea ved indgivelse i kombination påviste ingen negative virkninger på nogen af lægemidlernes kinetik.

Interaktion med fødevarer:

• Føde forsinker absorberingen af anagrelid, men ændrer ikke signifikant den systemiske eksponering.

• Virkningen af fødeindtagelse på biotilgængeligheden anses ikke for klinisk relevant for brugen af anagrelid.

• Det er påvist, at grapefrugt juice hæmmer CYP1A2, og det kan derfor også reducere clearance for anagrelid.

4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der er ikke tilstrækkelige data om brug af anagrelid hos gravide kvinder. Dyreforsøg har vist reproduktiv toksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

5

Brug af Xagrid under graviditet anbefales ikke. Hvis Xagrid anvendes under graviditet, eller hvis patienten bliver gravid under brug af lægemidlet, skal de underrettes om den potentielle risiko for fosteret. Kvinder, der kan få børn, skal anvende tilstrækkelig prævention under behandling med anagrelid. Amning. Det vides ikke, om anagrelid hydroklorid udskilles i mælken. Da mange lægemidler udskilles i modermælk og på grund af muligheden for negative reaktioner hos børn, der ammes, bør mødrene afbryde amningen, når de tager Xagrid. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre bil eller betjene maskiner. I den kliniske udvikling blev svimmelhed ofte indberettet. Patienterne rådes til ikke at køre bil eller betjene maskiner, medens de tager Xagrid, hvis de oplever svimmelhed. 4.8 Bivirkninger Sikkerheden for anagrelid er undersøgt i 4 kliniske open-label forsøg. I 3 af undersøgelserne blev 942 patienter, der modtog anagrelid i en gennemsnitlig dosis på ca. 2 mg/dag, vurderet for sikkerhed. I disse undersøgelser modtog 22 patienter anagrelid i indtil 4 år. I den senere undersøgelse blev 3660 patienter, der modtog anagrelid i en gennemsnitlig dosis på ca. 2 mg/dag, vurderet for sikkerhed. I denne undersøgelse modtog 34 patienter anagrelid i indtil 5 år. De hyppigst indberettede, lægemiddelrelaterede negative reaktioner var hovedpine, der optrådte med ca. 14%, hjertebanken med ca. 9%, væskeophobning og kvalme forekom begge med ca. 6%, og diare forekom med 5%. Disse negative lægemiddelreaktioner forventes på basis af anagrelids farmakologi (som hæmmer af fosfodiesterase III). Gradvis dosistitrering kan måske være med til at formindske disse virkninger (se pkt. 4.2). Følgende konvention blev brugt for hyppigheden af negative lægemiddelreaktioner: meget almindelige (>1/10); almindelige (>1/100, <1/10); ualmindelige (>1/1,000, <1/100), sjældne (>1/10,000, <1/1,000). Lidelser i blod og lymfesystem Almindelige: Anæmi Ualmindelige: Trombocytopeni, pancytopeni, ecchymose, blødning Metabolisme og ernæringslidelser Almindelige: Væskeophobning Ualmindlige: Ødemer, vægttab Sjældne: Vægtforøgelse Lidelser i nervesystemet Meget almindelige: Hovedpine Almindelige: Svimmelhed Ualmindelige: Paræstesi, søvnløshed, depression, forvirring, hypoæstesi, nervøsitet, tør mund, amnesi Sjældne: Somnolens, unormal koordination, dysartri Sælige sanser Sjældne: Synsforstyrrelser, tinnitus, diplopi Hjertelidelser Almindelige: Hjertebanken, takykardi Ualmindelige: Kongestiv hjertesvigt, hypertension, arytmi, arterieflimmer, supraventrikulær

takykardi, ventrikulær takykardi, synkope Sjældne: Angina pectoris, myokardial infarkt, kardiomegali, perikardial effusion,

vasodilatation, migræne, postural hypotension

6

Lidelser i åndedræt og thorax Ualmindelige: Dyspnø, epitaksis, pleural effusion, lungebetændelse Sjældne: Pulmonal infiltration Gastrointestinale lidelser Almindelige: Kvalme, diare, mavesmerter, flatulens, opkastning Ualmindelige: Dyspepsi, anorexi, pancreatitis, konstipation, gastrointestinal blødning,

gastrointestinal lidelse Sjældne: Colitis, gastritis, gingival blødning Hud og subkutant væv Almindelige: Udslæt Ualmindelige: Alopecia, misfarvning af huden, pruritus Sjældne: Tør hud Musculoskeletale lidelser og bindevævslidelser Ualmindelige: Myalgi, arthralgi, rygsmerter Urogenitale lidelser Ualmindelige: Impotens Sjældne: Nocturia, nyresvigt Undersøgelser Sjældne: Forhøjet blodkreatinin Generelle lidelser og tilstande på indgivelsesstedet Almindelige: Træthed Ualmindelige: Brystsmerter, svaghed, kuldegysninger, utilpashed, feber Sjældne: Astæni, smerte, influenzalignende symptomer 4.9 Overdosering Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering. Der er ikke identificeret en specifik modgift mod anagrelid. I tilfælde af overdosering er nøje klinisk overvågning af patienten påkrævet; dette omfatter også overvågning af blodpladetallet for trombycytopeni, doseringen bør nedsættes eller afbrydes efter behov, til blodpladetallet er tilbage i det normale interval. Xagrid givet ved højere doser end de anbefalede har fremkaldt fald i blodtryk med lejlighedsvise tilfælde af hypotension. En enkelt 5 mg dosis anagrelid kan føre til et fald i blodtrykket, normalt ledsaget af svimmelhed. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Foreslået ATC-kode: L 01 X (Andre antineoplastiske midler) Den specifikke måde, hvorpå anagrelid reducerer antallet af blodplader, er ikke fuldt forstået, men det er bekræftet, at anagrelid er et blodplade selektiv på basis af oplysninger fra in vitro og in vivo undersøgelser. In vitro undersøgelser af human megakaryocytopoiese har fastslået, at anagrelids hæmmende virkning på dannelsen af blodplader hos mennesker fremkaldes via forsinkelse af modningen af megakaryocytter, og ved at reducere deres størrelse og ploidi. Tegn på tilsvarende in vivo virkning er observeret i knoglemarvsbiopsier fra behandlede patienter. Anagrelid hæmmer cyklisk AMP fosfodiesterase III.

7

Anagrelids sikkerhed og virkning som et middel til reduktion af blodpladerne er vurderet i fire open-label, ikke-kontrollerede kliniske undersøgelser (undersøgelsesnummer 700-012, 700-014, 700-999 og 13970-301), der omfattede mere end 4000 patienter med myeloproliferative sygdomme (MPD). Hos patienter med essentiel trombocytæmi blev komplet respons defineret som et fald i blodpladetallet til ≤600 x109/l eller en ≥50% reduktion i forhold til baseline og opretholdelse af reduktionen i mindst 4 uger. I undersøgelserne 700-012, 700-014, 700-999 og undersøgelse 13970-301 varierede tiden til komplet respons fra 4 til 12 uger. Kliniske fordele mht. trombohæmoragiske hændelser er ikke påvist overbevisende. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter oral indgivelse af anagrelid til mennesker absorberes mindst 70% fra mavetarmkanalen. Hos fastende patienter opstod højeste plasmaniveauer ca. 1 time efter en 0,5 mg dosis. Halveringstiden i plasma er kort, ca. 1,3 time. Dosisproportionalitet er fundet i dosisintervallet 0,5 mg til 2 mg. Anagrelid metaboliseres primært ved CYP1A2; under 1% genfindes i urinen som anagrelid. Der er identificeret to vigtige urin metabolitter, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazolin og N-(5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazalin-2-yl)-2-oxoacetamid. Den gennemsnitlige udvinding af 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazoline i urinen er ca. 18-35% af den indgivne dosis. Når en 0,5 mg dosis anagrelid tages efter indtagelse af føde, blev dens biotilgængelighed (på basis af AUC-værdier) reduceret i beskedent omfang med gennemsnitlig 14% sammenlignet med lægemiddel indgivet til den samme patient fastende. Højeste plasmaniveau blev reduceret med 45% og indtraf ca. 3 timer efter dosering. Udskillelse af den vigtige urin metabolit faldt en smule. Ingen af disse ændringer, der blev fremkaldt af indtagelse af føde, blev anset for klinisk signifikante. Som forventet ud fra halveringstiden er der ingen tegn på ophobning af anagrelid i plasma. Desuden viser disse resultater ingen tegn på auto-induktion af anagrelid clearance. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Toksicitet ved gentagne doser: Efter gentagen indgivelse af anagrelid i doser på 1 mg/kg/dag eller derover forekom subendocardial blødning og fokal myocardial nekrose hos hunde. Der forekom ingen kardial toksicitet hos rotter eller aber ved doser på op til henholdsvis 360 og 12 mg/kg/dag. Reproduktiv toksikologi: Toksiske doser af anagrelid (60 mg/kg/dag og derover) til moderdyr hos rotter og kaniner blev sat i forbindelse med øget fosterresorption og fosterdødelighed. Mutagent og carcinogent potentiale: Undersøgelser vedrørende anagrelids genotoksiske potentiale har ikke identificeret nogen mutagene eller klastogene virkninger. Der er ikke gennemført langvarige undersøgelser vedrørende anagrelids carcinogene virkninger. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Kapslens indhold Povidon (E1201) Vandfri laktose Laktose monohydrat Mikrokrystallin cellulose (E460) Crospovidon Magnesium stearat

8

Indkapsling Gelatine Titanium dioxid (E171) Trykfarve Shellak Kraftig ammoniumopløsning Kaliumhydroxid (E525) Sort jernoxid (E172) 6.2 Uforligneligheder Ikke relevant 6.3 Opbevaringstid 3 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen 6.5 Emballage (art og indhold) Glas af high-density polyethylen (HDPE), der indeholder tørremiddel, med børnesikret lukning og 100 kapsler 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering Ingen særlige forholdsregler 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Storbritannien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRINGAF TEKSTEN

9

BILAG II A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE

ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

10

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Storbritannien

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN • BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. bilag I: Produktresume; pkt. 4.2). • ANDRE BETINGELSER Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal oplyse Europa-Kommissionen om markedsføringsplanen for det lægemiddel, der er godkendt i henhold til denne beslutning. C. SÆRLIGE FORPLIGTELSER, SOM SKAL OPFYLDES AF INDEHAVEREN AF

MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal inden for den fastsatte tidsramme afslutte undersøgelser i henhold til nedennævnte oversigt. Resultaterne af undersøgelserne vil danne grundlaget for den årlige revurdering af risk/benefit-forholdet. Kliniske aspekter:

1. Shire gennemfører en sikkerhedsundersøgelse efter markedsføringstilladelsen (PASS) SPD422-401 En ikke-interventionel sikkerhedsundersøgelse efter markedsføringstilladelse til løbende overvågning af sikkerheds- og graviditetsresultater hos en gruppe risikopatienter med Essential Trombocytæmi (ET), der eksponeres for Xagrid sammenlignet med andre, traditionelle cytoreduktive behandlinger.

Formål: Primært Løbende at overvåge sikkerheds- og graviditetsresultater hos en gruppe risikopatienter med ET, der eksponeres for Xagrid, sammenlignet med andre, traditionelle cytoreduktive behandlinger. Sekundært Virkning (reduktion af trombocyttal, forekomst af trombohæmoragiske hændelser). Anvendelse af lægemidler (lægemiddeltype, lægemiddeldosis, eksponeringens varighed). Opdateringer og rapporter om udviklingen leveres med 6 måneders mellemrum i 5 år efter godkendelsen vedrørende patienter, der behandles med Xagrid. Efter vurderingen efter 5 år kan undersøgelsen eventuelt fortsættes i yderligere 5 år for at indhente specifikke oplysninger om: Resultater af graviditeter og opfølgning af kvinder i den fødedygtige alder, hæmatologiske ændringer.

En protokol er fremsendt til CHMP. Måldato for iværksættelse er januar 2005.

2. Shire gennemfører en randomiseret, komparativ undersøgelse af patienter med ET. Undersøgelse SPD422-403. En randomiseret fase IIIb undersøgelse til sammenligning af virkning, tolerans og sikkerhed for anagrelid hydroklorid vs hydroxyurea hos højrisikopatienter med essentiel trombocytæmi.

11

Formål: Primært: At sammenligne sikkerheden for anagrelid og hydroxyurea ved kort- og langsigtet anvendelse i indtil tre år med særligt henblik på kardiovaskulær sikkerhed (vurderet ved ekkografi). Sekundært: At sammenligne virkningen af anagrelid og hydroxyurea med hensyn til trombocyttal efter 6 måneders behandling. At sammenligne virkningen af anagrelid og hydroxyurea med hensyn til trombocyttal efter 3 måneders behandling. At sammenligne virkningen af anagrelid og hydroxyurea med hensyn til det antal patienter, der opnår fuldstændig respons. At sammenligne den cytoreduktive virkning af anagrelid og hydroxyurea på hvide blodceller og røde blodceller. At undersøge toleransen for anagrelid og hydroxyurea ved kort- og langvarig brug i op til 3 år. At undersøge virkningerne af anagrelid og hydroxyurea på forekomsten af sygdomsrelaterede trombotiske og hæmoragiske hændelser. At sammenligne den gennemsnitlige periode til respons efter behandling med anagrelid eller hydroxyurea. Undersøgelsen vil omfatte en centraliseret og blindet vurdering af ekkokardiografier som led i vurderingen af virkningen af begge behandlinger på LVEF. Foreløbige sikkerhedsrapporter hver 6. måned. Forløbs- og rekrutteringsopdateringer leveres sammen med standard PSUR. Den endelige undersøgelsesrapport afgives 4 måneder efter databaselåsning.

Undersøgelsen iværksættes inden for 6 måneder efter modtagelse af positiv udtalelse fra CHMP (måldato er januar 2005).

3. Et protokoludkast fremsendes efter godkendelse til vurdering og udtalelse hos indberettere og CHMP. SPD422-203 en open-label, multicenter, fase II, farmakokinetisk, farmakodynamisk undersøgelse og sikkerhedsundersøgelse af anagrelid hydroklorid hos unge (18-50 år) og ældre (≥ 65 år) patienter med essentiel trombocytæmi. En endelig udgave af protokollen og tidslinier for iværksættelse af undersøgelsen leveres i løbet af september 2004.

Formål: Primært: At sammenligne steady-state farmakokinetisk profil for anagrelid og dets aktive metabolit hos unge (18-50 år) vs. ældre (≥ 65 år) patienter med essentiel trombocytæmi (ET). Sekundært: At vurdere en eventuel sammenhæng mellem anagrelid i daglig dosis og de deraf følgende plasmakoncentrationer af anagrelid i plasma og ændringer fra baseline i trombocyttal hos unge (18-50 år) og ældre (≥ 65 år) patienter med ET. At vurdere en eventuel sammenhæng mellem plasmakoncentrationer af anagrelid og dets aktive metabolit og hjertefrekvens og blodtryk hos unge (18-50 år) og ældre (≥ 65 år) patienter med ET. At vurdere sikkerhed og tolerans for anagrelid hos unge (18-50 år) og ældre (≥ 65 år) patienter med ET. 24 patienter (12 pr. aldersgruppe) optages i undersøgelsen. Shire vil sørge for farmakokinetiske data fra en gruppe ældre patienter. Forløbs- og rekrutteringsdata vil blive leveret sammen med standard PSUR. Den endelige undersøgelsesrapport vil blive leveret 4 måneder efter databaselåsning. Det forventes, at undersøgelsen iværksættes inden for 6 måneder efter modtagelse af endelig underretning fra komiteen.

12

4. Shire leverer data fra undersøgelse SPD422-107: En fase 1, enkeltcenter, open-label, randomiseret, 3 perioders overkrydsningsundersøgelse blandt raske, frivillige, mandlige forsøgspersoner til vurdering af de farmakodynamiske og farmakokinetiske virkninger af anagrelid hydroklorid og aspirin indgivet i kombination.

En endelig undersøgelsesrapport afgives efter godkendelse. Måldato er 29. november 2004.

5. Shire leverer data fra undersøgelse SPD422-103: En open-label, enkeltdosis, fase I undersøgelse til sammenligning af farmakokinetik og tolerans for anagrelid hos raske deltagere og deltagere med svær nyreinsufficiens.

En endelig undersøgelsesrapport afgives efter godkendelse. Måldato er 29. november 2004.

6. Shire leverer data fra undersøgelse SPD422-104: En open-label, enkeltdosis, fase 1 undersøgelse til sammenligning af farmakokinetik og tolerans hos raske deltagere og deltagere med moderat leverinsufficiens.

En endelig undersøgelsesrapport afgives efter godkendelse. Måldato er 29. november 2004.

7. Shire leverer informationer fra Undersøgelsesnr. SPD422-306 - Anagrelid retrospektiv

dataindsamling. Rapporten indeholder data fra navngiven patienters/andres brug af Xagrid, der er foregår inden for EU og andre områder.

Formål: Primært: At undersøge sikkerhed og tolerans for anagrelid-terapi ved behandling af ET. Sekundært: At bekræfte opnåelse og vedligeholdelse af trombocytstyring (virkning) hos patienter, der modtager anagrelid. Data fra 70 patienter til rådighed og maksimal behandlingsvarighed på 10 år.

En endelig undersøgelsesrapport skal leveres efter godkendelse. Måldato er 29. november 2004. Oplysninger, der er indhentet fra identificerede centre, er indarbejdet i en retrospektiv klinisk undersøgelsesrapport, der blev færdiggjort den 12. december 2003.

8. Shire leverer en årlig opdatering af alle offentliggjorte data vedrørende virkning og sikkerhed

for anagrelid hos ET-patienter sammen med den årlige PSUR (år 1 til 4 efter godkendelse) og som led i fornyelsesansøgningen.

13

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

14

A. ETIKETTERING

15

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR EN SÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE (YDRE EMBALLAGE OG LABEL) 1. LÆGEMIDLETS NAVN Xagrid 0,5mg hårde kapsler Anagrelid (som hydroklorid) 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En kapsel indeholder 0,5mg anagrelid (som hydroklorid) 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE) 100 hårde kapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E) Oral anvendelse 6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR

BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER Læs indlægssedlen før brug. 8. UDLØBSDATO EXP {MM/ÅÅÅÅ} 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Ingen særlige instruktioner vedrørende opbevaringen. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF

UBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE

16

11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Basingstoke, RG24 8EP, Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/0/00/000/000 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN

17

B. INDLÆGSSEDDEL

18

INDLÆGSSEDDEL Læs hele denne indlægsseddel omhyggeligt, inden De begynder at tage dette lægemiddel • Gem indlægssedlen. De får muligvis behov for at læse den igen. • Hvis De har yderligere spørgsmål, bedes De kontakte Deres læge eller apotek. • Dette lægemiddel er ordineret til Dem personligt, og De bør ikke give det videre til andre. Det

kunne skade dem, selv om deres symptomer er de samme som Deres egne. Denne indlægsseddel fortæller: 1. Hvad Xagrid er, og hvad det anvendes til 2. Hvad De skal gøre, før De begynder at tage Xagrid 3. Hvordan De tager Xagrid 4. Hvilke mulige bivirkninger Xagrid har 5. Hvordan De opbevarer Xagrid 6. Yderligere oplysninger Xagrid 0,5mg hårde kapsler anagrelid (som hydroklorid) Det aktive stof er anagrelid. Hver kapsel indeholder 0,5 mg anagrelid (som hydroklorid). De øvrige indholdsstoffer er: Povidon (E1201) crospovidon, anhydrous laktose, laktose monohydrat, mikrokrystallin cellulose (E460), magnesium stearat. Indkapsling: gelatine og titaniumdioxid (E171). Trykfarve: shellak, kraftig ammoniumopløsning, kaliumhydroxid (E525), sort jernoxid (E172). Indehaver af markedføringstilladelsen: Shire Pharmaceutical Contracts Limited, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP, Storbritannien. Fremstilleren: Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Storbritannien. 1. HVAD XAGRID ER, OG HVAD DET ANVENDES TIL Xagrid leveres som uigennemsigtige, hvide, hårde kapsler. De er mærket ‘S 063’. Kapslerne leveres i glas, der indeholder 100 hårde kapsler. Xagrid er et lægemiddel, der griber ind i udviklingen af blodplader. Det reducerer det antal blodplader, som knoglemarven producerer, hvilket medfører et fald i antallet af blodplader i blodet hen imod et mere normalt niveau. Derfor anvendes det til behandling af patienter med essentiel trombocytæmi. Essentiel trombocytæmi er en tilstand, der optræder, når knoglemarven producerer for mange af de blodceller, der kaldes blodplader. Et stort antal blodplader i blodet kan medføre alvorlige problemer med blodcirkulationen og dannelse af blodpropper. 2. HVAD DE SKAL GØRE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE XAGRID De bør ikke tage Xagrid: • Hvis De er overfølsom (allergisk) over for anagrelid eller et af de øvrige indholdsstoffer i Xagrid.

Check indholdet ved at læse ovenstående afsnit. En allergisk reaktion kan genkendes som udslæt, kløe, hævet ansigt eller læber eller stakåndethed.

19

• Hvis De har svære leverproblemer eller alvorlige nyreproblemer Vær særlig forsigtig med at anvende Xagrid: Underret Deres læge, før De begynder at tage dette lægemiddel: • Hvis De har eller mener, at De måske har et problem med hjertet • Hvis De har problemer med lever eller nyrer • Hvis De er gravid eller ammer Børn og unge: Det anbefales ikke, at Xagrid indtages af børn. Graviditet: Fortæl Deres læge det, hvis De er gravid eller planlægger at blive gravid. Xagrid bør ikke tages af gravide. Kvinder, der kan blive gravide, bør sikre, at de anvender effektiv antikonception, medens de tager Xagrid. Tal med Deres læge, hvis De har brug for råd vedrørende antikonception. Amning: Fortæl Deres læge om De ammer, eller om De planlægger at amme Deres barn. Xagrid bør ikke tages, medens man ammer. De skal holde op med at amme, hvis De tager Xagrid. Bilkørsel og betjening af maskiner: Nogle patienter i behandling med Xagrid, har rapporteret om svimmelhed. Kør ikke bil og betjen ikke maskiner, hvis De oplever dette. Indtagelse af andre lægemidler: Hvis De tager eller for nylig har taget andre lægemidler, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler. Oplys Deres læge om De tager et eller flere af følgende lægemidler: • Fluvoxamin til behandling af depression • Omeprazol til behandling af problemer i mavetarmkanal som refluks esophagitis og sår på

tolvfingertarm eller mavesår • Theophyllin til behandling af svær astma og vejrtrækningsproblemer • Lægemidler til behandling af hjertesygdomme, f.eks. milrinon, enoximon, amrinon, olprinon og

cilostazol • Acetylsalicylsyre (aspirin) til behandling af mild til moderat smerte, f.eks. hovedpine • Andre lægemidler til behandling af tilstande, der påvirker blodpladerne i Deres blod. Xagrid eller disse lægemidler virker måske ikke korrekt, hvis de tages samtidig. Hvis de er i tvivl, bedes De søge råd hos Deres læge eller apotek. 3. HVORDAN DE TAGER XAGRID Følg Deres læges anvisninger om, hvordan og hvornår De skal tage Deres kapsler, ellers får De ikke fuldt udbytte af Deres medicin. Det er forskelligt, hvilken mængde Xagrid, forskellige mennesker kan indtage, og dette afhænger af Deres tilstand. Deres læge vil ordinere den bedste dosis til Dem. Den normale startdosis for Xagrid er 1mg (2 af disse kapsler) pr. dag, taget som én kapsel to gange dagligt i mindst én uge.

20

Derefter kan Deres læge enten øge eller reducere antallet af kapsler De skal tage, for at finde den dosis, der bedst passer Dem, og som behandler Deres tilstand mest effektivt. Deres kapsler bør sluges hele med et glas vand. De kan tages med mad, efter et måltid, eller på tom mave. Det er bedst at tage kapslerne på samme tidspunkt hver dag. Tag ikke Xagrid sammen med grapesaft eller grapefrugt, da dette kan påvirke medicinen. Tag ikke flere kapsler, end Deres læge har anbefalet. Deres læge vil bede Dem få foretaget blodprøver med jævne mellemrum for at kontrollere, at medicinen virker effektivt. Hvis De tager mere Xagrid end De bør: Hvis De tager mere Xagrid end De bør, eller hvis en anden har taget Deres medicin, skal De straks underrette Deres læge eller apotek. Vis dem Xagrid emballagen. Hvis De glemmer at tage Xagrid: Tag kapslerne, så snart De kommer i tanker om det. Tag næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser. 4. HVILKE MULIGE BIVIRKNINGER XAGRID HAR

Som alle andre lægemidler kan Xagrid have bivirkninger. Hvis De er bekymret herfor, bedes De kontakte Deres læge. Nogle patienter har oplevet følgende almindelige bivirkninger, medens de tog Xagrid: hovedpine, svimmelhed, træthed, hjertebanken (bevidsthed om en kraftig hjertebanken, der kan være hurtig eller uregelmæssig), kvalme, diare, mavesmerter, forstoppelse og luft i maven, opkastning, anæmi (en lille reduktion i antallet af røde blodceller og jernmangel), væske i kroppen eller udslæt. Nogle patienter har oplevet alvorlige bivirkninger. Disse er ikke almindeligt forekommende, men hvis De bemærker følgende, bedes De straks kontakte Deres læge: alvorlig smerte i brystet, hjertebanken i forbindelse med svimmelhed eller mathed, besvimelse, alvorlige mave- eller tarmsmerter, opkastning af blod eller blodig eller sort afføring, vejrtrækningsproblemer eller stakåndethed. Andre, mindre almindelige bivirkninger er: en følelse af svaghed eller utilpashed, kuldegysninger eller feber, halsbrand, anorexi, forstoppelse, blå mærker, lokal hævelse med væske (ødem), vægttab, muskelsmerter, smerter i led, rygsmerter, nedsat følelse eller prikken i tæer eller fingre, søvnløshed, depression, forvirring, tør mund, hukommelsestab, stakåndethed, næseblod, lungeinfektion, hårtab, misfarvning af huden, impotens. Hvis De har problemer med en eller flere af disse bivirkninger, skal De kontakte Deres læge. Nogle få patienter har oplevet følgende sjældne bivirkninger: blødende gummer, vægtforøgelse, koordinationstab, talevanskeligheder, tør hud, synsforstyrrelser eller dobbeltsyn, ringen for ørerne, øget vandladningstrang om natten. Hvis De bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel, bør De oplyse Deres læge eller apotek herom. 5. HVORDAN DE OPBEVARER XAGRID Opbevares utilgængeligt for børn.

21

Xagrid kræver ingen særlige opbevaringsforhold inden for de europæiske lande. Hvis Deres læge standser Deres medicinering, må De ikke beholde eventuelle resterende kapsler, med mindre Deres læge beder Dem om det. Returner eventuelle ubrugte kapsler til Deres apotek, der vil bortskaffe dem sikkert. Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på emballagen. 6. YDERLIGERE OPLYSNINGER For yderligere oplysninger om dette lægemiddel bedes henvendelse rettet til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen. België/Belgique/Belgien Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Luxembourg/Luxemburg Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Česká republika Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Magyarország Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Danmark Swedish Orphan A/S Tel: +45 32 96 68 69

Malta Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Deutschland Shire Deutschland GmbH & Co KG Tel: +49 221 88047 30

Nederland Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Eesti Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Norge Swedish Orphan AS Tlf: 47 66 82 34 00

Ελλάδα Genesis Pharma SA Τηλ: +30 10 68 56 860

Österreich Shire Deutschland GmbH & Co KG Tel: +49 221 88047 30

España Shire Pharma Ibérica Tel: +34 915 500 691

POLSKA Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

France Shire France S.A. Tél: +33 1 46 10 90 00

Portugal Shire Pharma Ibérica Tel: +34 915 500 691

Ireland Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Slovenija Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Ísland Swedish Orphan A/S Tel: + 354 540 8080

Slovenská republika Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Italia Shire Italia S.p.A Tel: +39 055 302 5050

Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Puh/Tel: +358 9 8520 2150

22

Kύπρος Genesis Pharma SA Τηλ: +30 10 68 56 860

Sverige Swedish Orphan AB Tel: +46 8 412 9800

Latvija Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

United Kingdom Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Lietuva Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {dato}