Biochemiczne markery nowotworowe

mgr Agnieszka Jeleń

Pracownia Diagnostyki Molekularnej i Farmakogenomiki

Analityka Medyczna IV rok

Nowotwory przewodu pokarmowego ↑ zapadalności na nowotwory przewodu pokarmowego

Rak jelita grubego

Rak żołądka

↑ zachorowań na raka jelita grubego

↓ zachorowań na raka żołądka

Nowotwór Podstawowy marker

Inne markery

Rak jelita grubego CEA CA 19.9, CA 50, CA 72.4, CK-BB

Rak żołądka CA 72.4 CEA, CA 19.9, CA 50

Rak jelita grubego

Rak jelita grubego

Czynniki ryzyka:

- > 50 roku życia

-wysokoenergetyczna dieta (czerwone mięso, tłuszcze zwierzęce,

smażone potrawy, brak witamin i błonnika)

- siedzący tryb życia

- dodatni wywiad rodzinny w kierunku występowania raka jelita

grubego lub zespołu genetycznej predyspozycji zachorowania na

raka jelita grubego (np. FAP – rodzinna polipowatość jelita grubego)

< 35 roku życia

- wrzodziejące zapalenie jelita grubego

- choroba Leśniowskiego-Crohna

- polipy (gruczolaki) błony śluzowej jelita grubego

Rak jelita grubego

Wstępne rozpoznanie

- wywiad (wywiad rodzinny, nawyki żywieniowe,

choroby współistniejące i predysponujące)

- badanie palpacyjne brzucha

- badanie per rectum

- ocena stanu ogólnego pacjenta (np. bladość jako

oznaka anemii)

Rak jelita grubego

Diagnostyka

Badanie kału na obecność krwi utajonej

Kolonoskopia

Biopsja guza i badanie histopatologiczne fragmentu

USG, TK jamy brzusznej, RTG klatki piersiowej

Badanie stężenia CEA

UWAGA! Przy dodatnim wyniku testu na obecność

krwi utajonej w kale – znaczenie diagnostyczne

Inne badania laboratoryjne (morfologia krwi, enzymy

wątrobowe, parametry układu krzepnięcia, badanie

ogólne moczu)

rozpoznanie

ocena stopnia

zaawansowania

ocena stanu ogólnego

CEA – antygen karcynoembrionalny

W życiu płodowym:

Wytwarzany i uwalniany do krążenia przez komórki

przewodu pokarmowego i trzustki

Po urodzeniu:

Ilości śladowe produkowane przez

dojrzałe komórki jelit, trzustki i wątroby

Nowotwór

- glikoproteina błon komórkowych

- ruchliwość elektroforetyczna w paśmie β-globulin

- T1/2 2–8 dni

- krążący antygen metabolizowany w wątrobie

represja

derepresja

CEA – antygen karcynoembrionalny

wartości odcięcia: 2,5 – 5,0 ng/ml

< 10,0 ng/ml – zdrowi palacze

ciąża, spożywanie alkoholu, marskość wątroby, kamica

żółciowa, zapalenie dróg żółciowych, ropień wątroby, choroba

wrzodowa żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita

grubego, stany zapalne płuc, cukrzyca, itd.

czułość diagnostyczna 50-60%, swoistość 95%

niewielki

CEA – antygen karcynoembrionalny

Stężenie wrasta wraz z zaawansowaniem procesu

nowotworowego

Stopień zaawansowania wg Dukesa

% chorych z rakiem jelita grubego i odbytnicy oraz z podniesionym mianem CEA

A 10-15%

B …

C …

D 70-80%

Czynnik prognostyczny ryzyka nawrotu choroby i czasu przeżycia

(pomiar przed rozpoczęciem leczenia – wartość prognostyczna)

CEA – antygen karcynoembrionalny

Ocena radykalności operacji, wczesne wykrycie wznowy,

odległe przerzuty

1. Normalizacja (6 tyg. po zabiegu) i utrzymanie

niskiego poziomu (kontrola co 2-3 miesiące

przez 3 lata)

2. Wzrost stężenia – potwierdzenie nawrotu

choroby/przerzutów u 90-95%

Rak jelita grubego

CA 19.9

CA 50

CA 72.4

TPA

TPS

Oznaczenia komplementarne do

CEA pozwalają na zwiększenie

czułości diagnostycznej

Monitorowanie chorych po leczeniu

Markery pomocnicze

Rak żołądka

Rak żołądka

Czynniki ryzyka:

- dieta bogata w żywność konserwowaną poprzez solenie,

wędzenie i marynowanie; uboga w owoce i warzywa

- palenie tytoniu

- przewlekłe niedożywienie

- występowanie dziedzicznych zespołów predyspozycji do

zachorowania na raka żołądka (np. FAP – rodzinna polipowatość

przewodu pokarmowego, Zespół Lyncha, Zespół Li-Fraumeni)

- zanikowe zapalenie żołądka

- stan po częściowej resekcji żołądka

- niedokrwistość złośliwa

- Infekcja Helicobacter pylori

Rak żołądka

95% wszystkich raków żołądka to

gruczolakoraki

90% rozpoznawane jest w stadium

zaawansowanym

Rozpoznanie i diagnostyka

- gastroskopia, biopsja guza i weryfikacja histopatologiczna

- USG – ocena ścian żołądka, węzłów chłonnych i obecności przerzutów

- TK jamy brzusznej

- RTG dolnego odcinka przewodu pokarmowego

Antygen nowotworowy 72.4 (CA 72.4)

- obecny w wielu tkankach płodu

- obecny w komórkach gruczolakoraków o różnej

lokalizacji narządowej (rak żołądka, rak jelita grubego,

rak przełyku, rak jajnika, niedrobnokomórkowy rak

płuca)

- bardzo rzadko występuje w komórkach

prawidłowych

glikoproteina

rośnie jedynie nieznacznie w stanach zapalnych

Antygen nowotworowy 72.4 (CA 72.4)

Wartości odcięcia: < 2,5-4,0 U/ml

Czułość diagnostyczna 40-50%, swoistość 95%

Częstość występowania podwyższonych wyników wzrasta

wraz ze stopniem zaawansowania nowotworu

Użyteczność w kontroli chorych po leczeniu podstawowym

(normalizacja wyniku po 4-6 tygodniach od leczenia podstawowego)

U 70-80% pacjentów z nawrotem choroby

↑ stężenia CA 72.4 wyprzedza o 1-4 miesiące

objawy kliniczne i radiologiczne wznowy

CEA w raku żołądka

Stopień zaawansowania % chorych z rakiem żołądka oraz podniesionym mianem CEA

I° 6-8%

II° …

III° …

iV° 30-35%

Częstość podwyższonych wartości stężenia CEA wrasta wraz z

zaawansowaniem procesu nowotworowego

Ujemna wartość prognostyczna

Czułość diagnostyczna 20-30%, swoistość 95%

Użyteczność w kontroli chorych po leczeniu podstawowym

(normalizacja wyniku po 4-6 tygodniach od leczenia podstawowego)

Marker wznowy i przerzutowania

CA 19.9 w raku żołądka

Czułość diagnostyczna 30-40%, swoistość 95%

(marker znacznego odsetka chorych z nowotworami

złośliwymi trzustki i woreczka żółciowego)

Inne: CA 50, TPA

Częstość podwyższonych wartości stężenia CA 19.9 wrasta wraz z

zaawansowaniem procesu nowotworowego

Podwyższone stężenie koreluje

z głębokością naciekania żołądka,

stanem zajęcia węzłów chłonnych

i obecnością przerzutów odległych do wątroby

Użyteczny w kontroli skuteczności leczenia

Nowotwory

piersi i jajnika

Najczęstszy nowotwór złośliwy u kobiet

Obserwuje się wzrost liczby zachorowań

Nowotwór Podstawowy marker

Inne markery

Rak piersi CA 15.3 CEA, CA 27.29, MCA, TPS, TPA, CYFRA 21.1

Rak jajnika CA 125 CA 72.4, CEA, CA 15.3, CA 19.9, AFP, hCG, LDH, TPS

Rak piersi

Rak jajnika

Wzrost liczby zachorowań

Rak piersi

Rak piersi

Czynniki ryzyka:

- > 50 roku życia

- czynniki hormonalne: wczesna pierwsza miesiączka, późna

menopauza, kobiety które nie rodziły, długotrwała hormonoterapia

zastępcza

- dieta bogata w tłuszcze zwierzęce i alkohol

- rak w jednej z piersi zwiększa ryzyko wystąpienia raka w drugiej

- dodatni wywiad rodzinny w kierunku występowania raka jajnika lub

piersi

- dziedziczne mutacje genów BRCA1 i BRCA2

zazwyczaj w wieku < 50 roku życia

Rak piersi

Rozpoznanie i diagnostyka

- Wywiad ginekologiczny, hormonoterapia, choroby piersi i

innych narządów

- Wywiad rodzinny

- Ocena wyglądu piersi, badanie palpacyjne piersi i węzłów

chłonnych

- Badania obrazowe: mammografia, ultrasonografia, rezonans

magnetyczny

- Badanie cytologicze ( rozmaz wycieku z brodawki, ocena

materiału po biopsji cienkoigłowej)

- Badanie histopatologiczne – podstawa rozpoznania!!!

Antygen nowotworowy 15.3 (CA 15.3)

Glikoproteina błon komórkowych

Antygen występuje w prawidłowych komórkach nabłonkowych gruczołu

jak i komórkach raka piersi (a także raku jajnika, szyjki macicy,

endometrium, niedrobnokomórkowym raku płuca)

w niezłośliwych zmianach w piersi i przewodzie pokarmowym,

marskości i stanach zapalnych w wątroby, zapaleniu płuc,

gruźlicy, chorobach reumatycznych

Wysokie stężenie przed leczeniem wiąże się zazwyczaj z gorszym

rokowaniem

Podwyższony < 10U/ml poziom CA 15.3 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem

wznowy i zwiększoną śmiertelnością

W monitorowaniu stosuje się jednoczesne oznaczenie CA 15.3 wraz z CEA

Wartości odcięcia: <15-30 U/ml

Antygen nowotworowy 15.3 (CA 15.3)

Częstość podwyższonych stężeń markera zależna od stopnia

zaawansowania zmian

10% ze zmianami łagodnymi

30-40% u chorych bez przerzutów

70% u chorych z przerzutami

Antygen nowotworowy 27.29 (CA 27.29)

Stopień zaawansowania raka piersi

Czułość oznaczenia CA 29.27

I° 10-15%

II° 20-25%

III° 30-45%

łagodne zmiany w piersiach, przewlekłe zapalenie wątroby,

choroby o podłożu immunologicznym

Ocena obecności przerzutów: do wątroby – czułość oznaczenia 90%

do kości i płuc – czułość oznaczenia 50%

Oznaczenie pomocnicze – jako jeden w wyznaczników progresji raka piersi

(inne to TPS, TPA, CYFRA 21.1) – o istotnie niższej czułości

Rak jajnika

- niepłodność, brak ciąży

- zaburzenia hormonalne (hiperestrogenizm, hiperandrogenizm)

- endometrioza, stany zapalne miednicy mniejszej

- > 50 roku życia

- otyłość, palenie papierosów, bogatotłuszczowa dieta uboga w witaminę A

- Predyspozycja genetyczna do rozwoju raka jajnika:

Zespół dziedzicznego występowania raka sutka i raka jajnika (HBOC)

Zespół dziedzicznego występowania raka jajnika (HOC)

Zespół Lyncha (HNPCC)

- Predyspozycja genetyczna: mutacja w genie BRCA1, BRCA2

Rak jajnika

Czynniki ryzyka:

- Wywiad

- Badanie fizykalne miednicy

- Badania obrazowe: USG,

tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny

- laparoskopia/laparotomia

- Oznaczenie CA 125

- Badanie cytologiczne

- Badanie histopatologiczne – podstawa rozpoznania !11

Rozpoznanie i diagnostyka

Rak jajnika

Dokładność

badania fizykalnego 76%,

CA 125 - 77%

USG - 74%

Antygen nowotworowy 125 (CA 125)

Glikoproteina

T1/2 2 -6 dni

Wytwarzany przez komórki nabłonka wyścielającego jamy ciała

płodu

Komórki nabłonka prawidłowego otrzewnej, opłucnej, osierdzia,

endometrium, śluzówki szyjki macicy, jajowodów

I trymestr ciąży, podczas miesiączki, w chorobach

autoimmunologicznych, stanach zapalnych

wątroby, trzustki, przydatków, marskości wątroby

Gruczolakorak płuca, rak piersi, endometrium,

trzustki, wątroby

Wartości odcięcia: < 35 U/ml

Stężenie markera zależy od stanu hormonalnego i u kobiet

po menopauzie jest niższe (< 30 U/ml)

Produkcja nasilona w rakach jajnika – zwłaszcza niewytwarzających śluzu

Antygen nowotworowy 125 (CA 125)

Stężenie koreluje z wielkością zmian i stopniem zaawansowania choroby

(ponad 80% dorosłych kobiet z rakiem jajnika ma podwyższone stężenie)

W stadium FIGO I i II raka czułość 49%, w stadium III i IV czułość 87% przy

swoistości 80%

Spośród kobiet ze zmianami w jajniku i wysoką wartością CA 125 ponad 50%

ma nowotwór złośliwy podczas gdy tylko u 5% diagnozuje się wtedy rozrost

łagodny (diagnostyka różnicowa)

Antygen nowotworowy 125 (CA 125)

Koreluje z odsetkiem 5-letniego przeżycia (40%)

Niskie stężenie CA 125 jest korzystnym czynnikiem prognostycznym

Kontrola chorych po pierwotnym leczeniu chirurgicznym, monitorowanie

uzupełniającej radioterapii i chemioterapii

(po leczeniu radykalnym – spadek stężenia do „normy”)

(po operacji i chemioterapii – normalizacja po 90 dniach od rozpoczęcia

leczenia jest dobrym wskaźnikiem rokowniczym)

Stężenie < 35 U/ml u około 50% osób może nie wykluczać nowotworu!!

Prognostyk wznowy nowotworu

(↑ stężenia po terapii wyprzedza o 6 miesięcy kliniczne objawy nawrotu)

17-18% chorych na raka jajnika ma podwyższone stężenie tego markera

Jest to użyteczny marker w monitorowaniu śluzowego raka jajnika

CA 15.3 podwyższone stężenie tego markera u ok. 70% chorych na raka

jajnika – szczególnie w zaawansowanej chorobie

Wskazuje na przerzuty do piersi???

CA 19.9 w raku jajnika

CA 15.3 w raku jajnika

AFP, hCG i LDH w raku jajnika – dla oceny rokowania chorych,

monitorowania chemioterapii, dla oceny efektywności leczenia,

kontroli po leczeniu celem wykrycia przerzutów i/lub wznowy

AFP, hCG i LDH w raku jajnika

AFP – pierwotny rak wątroby

hCG – złośliwy nabłoniak kosmówkowy jądra lub jajnika, zaśniad inwazyjny

LDH

Stężenie tych markerów pozostaje w wyraźnej relacji do masy nowotworu

Wysoki poziom tych markerów – niekorzystny czynnik rokowniczy

Nowotwór Pomocne w rozpoznaniu

Wartość prognostyczna

Monitorowanie Wartość predykcyjna

Inne o niższej użyteczności

Rak jelita grubego

CEA CEA CEA - Ca 19.9, CA 50, CA 72.4, CA 242

Rak żołądka CA 72.4 - CA 72.4, (CEA, CA 19.9) - CEA, CA 19.9, CA 50

Rak piersi CA 15.3 - CA 15.3, CEA CA 15.3 CEA, CA 27.29, MCA, TPS, TPA, CA

549,

Rak jajnika CA 125 CA 125, AFP, hCG, LDH

CA 125, CA 19.9 (w niektórych

przypadkach), AFP, hCG, LDH CA 125 CA 19.9, CA 15.3,

CEA, CA 72.4, TPS

Zastosowanie markerów

w wybranych chorobach nowotworowych