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Biologia computazionale e nuove
modalità di approccio terapeutico al
trattamento del tumore mammario
1st conquer breast
Milano, 15/09/2017
Gabriele Zoppoli, MD, PhD
Department of Internal Medicine
Ospedale Policlinico San Martino
Genova, IT
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Outline:
• Introduzione
• Dalla ricerca di base alla realtà clinica
• Futuri possibili: big data e intelligenze artificiali
• Conclusioni
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Outline:
• Introduzione
• Dalla ricerca di base alla realtà clinica
• Futuri possibili: big data e intelligenze artificiali
• Conclusioni
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Comp Bio ≠ Bioinformatics ≠ Biostats ≠ …
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Mathematics Clinics
Chemistry
Biology
Physiology
Statistics
Programming
Machine
Learning
Pathology
Information
Technology
La biologia computazionale è:
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Outline:
• Introduzione
• Dalla ricerca di base all’utilità clinica
• Futuri possibili: big data e intelligenze artificiali
• Conclusioni
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Dalla ricerca di base… SLFN11 e DDAs
NSC Chemical
Name
Category r P value FDR|
609699 Topotecan Topoisomerase I inhibitor 0.714 2.2x10-10 1.9x10-9
141540 Etoposide Topoisomerase II inhibitor 0.533 1.4 x10-5 2.2x10-
10
119875 Cisplatin Alkylating agents at N7
guanine
0.619 1.7 x10-7 5.4x10-6
NSC Chemical
Name
Category r P value FDR
67574 Vincristine Tubulin active antimitotic
agent
0.067 n.s. n.s.
125973 Taxol Tubulin active antimitotic
agent
-0.100 n.s. n.s.
Zoppoli G. et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2012
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Dalla ricerca di base… SLFN11 e DDAs
NSC Chemical
Name
Category r P value FDR|
609699 Topotecan Topoisomerase I inhibitor 0.714 2.2x10-10 1.9x10-9
141540 Etoposide Topoisomerase II inhibitor 0.533 1.4 x10-5 2.2x10-
10
119875 Cisplatin Alkylating agents at N7
guanine
0.619 1.7 x10-7 5.4x10-6
NSC Chemical
Name
Category r P value FDR
67574 Vincristine Tubulin active antimitotic
agent
0.067 n.s. n.s.
125973 Taxol Tubulin active antimitotic
agent
-0.100 n.s. n.s.
Zoppoli G. et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2012
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SLFN11 e DDAs (2)
Zoppoli G. et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2012
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All’analisi di neoplasie primarie
(“the snapshot era”)…
Desmedt C*, Zoppoli G*, Gundem G*, et al. J Clin Oncol 2016
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Al multisampling spazio-temporale
(the “panoramic era”)…
Brown D, et al. Nat Commun, 2017
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Ad analisi dinamiche, non invasive
(“interception era”):
Tumor-derived:
• CTC
• ctDNA
• Exosomes
• miRNA
• Metabolites
• Soluble factors
Tumor-influenced:
• White blood cells
• Platelets
• Chemokines
• Microbiota
• Metabolites
• Soluble factors
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MAP consensus: “There is no evidence that the use of a large panel of genes improves
outcome in patients with metastatic cancer, when compared with standard panels”
Studi clinici “genomically informed”: 1° generazione
Adapted from Cassier P. ESMO 2017
Swanton C et al. Ann Oncol 2016
TRIAL Tecnologia N screenati N matched th. Outcome
SAFIR-01 Sanger + aCGH 423 55 (13%) ORR = 9% (4/55)
SHIVA NGS + aCGH + IHC 741 96 (13%) HR = 0.88 (vs SOC)
PM IMPACT Targeted NGS 1893 84(4%) ORR = 19%
MOSCATO-01 NGS + aCGH 1100 199 (18%) ORR = 11%
MDACC NGS 2000 83 (4%) NR
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MAP consensus: “There is no evidence that the use of a large panel of genes improves
outcome in patients with metastatic cancer, when compared with standard panels”
Studi clinici “genomically informed”: 1° generazione
Adapted from Cassier P. ESMO 2017
Swanton C et al. Ann Oncol 2016
TRIAL Tecnologia N screenati N matched th. Outcome
SAFIR-01 Sanger + aCGH 423 55 (13%) ORR = 9% (4/55)
SHIVA NGS + aCGH + IHC 741 96 (13%) HR = 0.88 (vs SOC)
PM IMPACT Targeted NGS 1893 84(4%) ORR = 19%
MOSCATO-01 NGS + aCGH 1100 199 (18%) ORR = 11%
MDACC NGS 2000 83 (4%) NR
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Studi clinici “genomically informed”: 2° generazione
Zehir A et al. Nat Medicine 2017
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Studi clinici “genomically informed”: 2° generazione
Zehir A et al. Nat Medicine 2017
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Verso l’utilità clinica, un esempio ongoing:
UK Plasma Match
Consentfor
screeningctDNA screening Actionable mutation
AKT1 mutation
AZD5363 + fulvestrant
ESR1 mutation
High dose fulvestrant
HER2 mutation
Neratinib + -fulvestrant
AKT activationbasket
AZD5363
TNBC cohort
Olaparib + DDR
HER2 amplification
Off-study
PIK3CA mutation
PIPA study
Adapted from Turner N ESMO 2017
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Outline:
• Introduzione
• Dalla ricerca di base alla realtà clinica
• Futuri possibili: big data e intelligenze artificiali
• Conclusioni
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Le 5 “V” dei BHD:
From an interview with Anil Jain, Chief Medical Officer at IBM Watson Health
Volume
Petabyte to exabyte of
stored data
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Le 5 “V” dei BHD:
From an interview with Anil Jain, Chief Medical Officer at IBM Watson Health
Volume
Petabyte to exabyte of
stored data
Velocity
In size increase
In access and analysis
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Le 5 “V” dei BHD:
From an interview with Anil Jain, Chief Medical Officer at IBM Watson Health
Volume
Petabyte to exabyte of
stored data
Velocity
In size increase
In access and analysis
Variety
Type of data: clinical,
-omics, imaging,
biometrics, etc.
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Le 5 “V” dei BHD:
From an interview with Anil Jain, Chief Medical Officer at IBM Watson Health
Volume
Petabyte to exabyte of
stored data
Velocity
In size increase
In access and analysis
Variety
Type of data: clinical,
-omics, imaging,
biometrics, etc.
Variability
Context dependency
Interoperability
Structure
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Le 5 “V” dei BHD:
From an interview with Anil Jain, Chief Medical Officer at IBM Watson Health
Volume
Petabyte to exabyte of
stored data
Velocity
In size increase
In access and analysis
Variety
Type of data: clinical,
-omics, imaging,
biometrics, etc.
Variability
Context dependency
Interoperability
Structure
Value
“Garbage in, garbage out”
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BHD: proiezioni per il 2025
Adapted from Stephen Z. et al PLoS Biology 2015
Data phase Astronomy Twitter YouTube Genomics
Acquisition 25 zettabytes/year 0.5-1.5 billion
tweets/year
500-900 million
hours/year
1 zettabases/year
Storage 1 EB/year 1-17 PB/year 1-2 EB/year 2-40 EB/year
Analysis In situ data reduction Topic and sentiment
mining
Limited requirements Heterogeneous data
and analysis
Real-time processing Metadata analysis Variant calling, ~ 2
trillion CPU hours
Massive volumes Genome alignment, ~
10.000 trillion CPU
hours
Distribution Dedicated lines from
antennae to server
(600 TB/s)
Small units of
distribution
Major component of
modern user
bandwidth (10 MB/s)
Many small (10 Mb/s)
and fewer massive
(10 TB/s) data
movements
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BHD: proiezioni per il 2025
Adapted from Stephen Z. et al PLoS Biology 2015
Data phase Astronomy Twitter YouTube Genomics
Acquisition 25 zettabytes/year 0.5-1.5 billion
tweets/year
500-900 million
hours/year
1 zettabases/year
Storage 1 EB/year 1-17 PB/year 1-2 EB/year 2-40 EB/year
Analysis In situ data reduction Topic and sentiment
mining
Limited requirements Heterogeneous data
and analysis
Real-time processing Metadata analysis Variant calling, ~ 2
trillion CPU hours
Massive volumes Genome alignment, ~
10.000 trillion CPU
hours
Distribution Dedicated lines from
antennae to server
(600 TB/s)
Small units of
distribution
Major component of
modern user
bandwidth (10 MB/s)
Many small (10 Mb/s)
and fewer massive
(10 TB/s) data
movements
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Creazione di database integrati interrogabili…
AACR GENIE Consortium ACSN
GENIE Consortium, Cancer Discovery 2017
Kuperstein I, Oncogenesis 2015
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Simulazione di sistemi cellulari in silico…
Parodi S.’s intellectual property 2017
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Le intelligenze artificiali:
Weak AI: “Non-sentient artificial intelligence focused on narrow tasks”
Strong AI: “Exhibits behavior as skillful and flexible as humans do”
IBM Watson for Health (WAI)Google DeepMind (long-term
SAI)
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SWOT analysis: il futuro della computational biology
Analisi simultanea di
molteplici varianti rapida e
relativamente economica
Integrazione genoma-fenoma
per indirizzare verso terapie
personalizzate
Migliore comprensione
fisiopatologica delle patologie
S
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SWOT analysis: analisi genetiche e BHD
Analisi simultanea di
molteplici varianti rapida e
relativamente economica
Integrazione genoma-fenoma
per indirizzare verso terapie
personalizzate
Migliore comprensione
fisiopatologica delle patologie
S
Al momento non chiaro
rapporto costo/beneficio fuori
dai trial clinici
Limitate alla disponibilità di
farmaci (utilità medica?)
Tecnologie in rapida
evoluzione, con breve emivita
degli investimenti
W
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SWOT analysis: analisi genetiche e BHD
Analisi simultanea di
molteplici varianti rapida e
relativamente economica
Integrazione genoma-fenoma
per indirizzare verso terapie
personalizzate
Migliore comprensione
fisiopatologica delle patologie
S
Al momento non chiaro
rapporto costo/beneficio fuori
dai trial clinici
Limitate alla disponibilità di
farmaci (utilità medica?)
Tecnologie in rapida
evoluzione, con breve emivita
degli investimenti
W
Enorme potenzialità a livello di
ricerca traslazionale
Colloquio tra realtà diverse
per stabilire standard e
database comuni
Creazione di reti per studi
clinici innovativi e
personalizzati
O
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SWOT analysis: analisi genetiche e BHD
Analisi simultanea di
molteplici varianti rapida e
relativamente economica
Integrazione genoma-fenoma
per indirizzare verso terapie
personalizzate
Migliore comprensione
fisiopatologica delle patologie
S
Al momento non chiaro
rapporto costo/beneficio fuori
dai trial clinici
Limitate alla disponibilità di
farmaci (utilità medica?)
Tecnologie in rapida
evoluzione, con breve emivita
degli investimenti
W
Enorme potenzialità a livello di
ricerca traslazionale
Colloquio tra realtà diverse
per stabilire standard e
database comuni
Creazione di reti per studi
clinici innovativi e
personalizzati
OUtilizzo improprio di dati
personali
Creazione di ansia nei
pazienti e nelle famiglie
Sfruttamento commerciale
difficilmente controllabile da
parte del mondo accademico
Rischio di “hype” mediatico a
scapito degli effettivi benefici
T
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Outline:
• Introduzione
• Dalla ricerca di base alla realtà clinica
• Futuri possibili: big data e intelligenze artificiali
• Conclusioni
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Conclusioni:
• Grande potenziale della biologia computazionale
• Necessità di integrazione delle competenze
• I nuovi curricula medici dovranno integrare:
– Maggiore conoscenza della biologia molecolare;
– Miglior comprensione delle hard sciences;
– Competenze nel campo delle tecnologie dell’informazione
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Conclusioni:
• Grande potenziale della biologia computazionale
• Necessità di integrazione delle competenze
• I nuovi curricula medici dovranno integrare:
– Maggiore conoscenza della biologia molecolare;
– Miglior comprensione delle hard sciences;
– Competenze nel campo delle tecnologie dell’informazione
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Conclusioni:
• Enorme potenziale della biologia computazionale
• Necessità di integrazione delle competenze
• I nuovi curricula medici dovranno integrare:
– Maggiore conoscenza della biologia molecolare;
– Miglior comprensione delle hard sciences;
– Competenze nel campo delle tecnologie dell’informazione
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“The advance of technology is based on making it
fit in so that you don't really even notice it, so it's
part of everyday life”
[Bill Gates]