bölüm 1 memenin anatomisi ve fizyolojisi · bölüm 1 memenin anatomisi ve fizyolojisi dr....

Bölüm 1 Memenin Anatomisi ve Fizyolojisi

Dr. Neslihan Cabio¤lu

G‹R‹fi

Meme dokusunun gerçek fonksiyonu laktasyon yanisüt sekresyonu ile yenido¤an bebe¤i beslemektir. Buönemli özelli¤in hem bebek hem de anne için pek çok ya-rarlar› bulunmaktad›r. Anne aç›s›ndan meme dokusu, ge-belik tamamland›ktan sonra laktasyon esnas›nda tam dif-ferensiyasyona u¤ramaktad›r. Böylece, gebelik hormonla-r›na maruz kalmam›fl indiferansiye meme dokusuna k›-yasla kanserojenlere karfl› direnç kazanm›fl olmaktad›r.Ayr›ca laktasyon esnas›nda uterus involüsyonu da gerçek-leflmektedir. Bebek aç›s›ndan ise anne sütünü emmesihem beslenmesi için hem de annenin immün sisteminintransferi nedeniyle önemlidir. Memenin morfolojisini vefizyolojisini ve endokrinolojik mekanizmalar› bilmek me-me patofizyolojisi, benign ve malign hastal›klar› anlamakaç›s›ndan önem tafl›maktad›r.

Memenin Anatomisi

Meme dokusu hem erkeklerde hem kad›nlarda olma-s›na ra¤men meme bezleri sadece postpartum dönemdefonksiyonel olmakta ve süt bezlerinden yenido¤an bebe¤ibeslemeye yönelik süt salg›lanmaktad›r. ‹nsanlarda memedokusu meme bezlerinin yan›s›ra ya¤ (büyüklü¤ü olufltu-ran as›l komponent) ve ba¤ dokusundan oluflmaktad›r.Meme bezleri subkutan olarak anterior ve lateral torasikduvarda lokalizedir. Her meme, herbirinde birçok lobülbulunan 15-20 lobtan oluflmaktad›r (fiekil 1.1). Memeninapeksindeki memebafl›n› çevreleyen pigmentli alana“areola” denmektedir.

Meme pektoral fasyan›n önünde lokalizedir ve nor-malde submammaryan bir alanla pektoral fasyadan ayr›l-maktad›r (fiekil 1.1). Bu alan›n varl›¤›, pektoral fasyan›nalt›nda bulunan pektoralis major, serratus anterior andeksternal oblik kas gruplar›yla iliflkili olarak memenin ra-hat mobilitesini sa¤lamaktad›r. Meme laterale do¤ru ster-numun lateral kenar›ndan orta koltukalt› çizgisine kadarve yukar›dan afla¤›ya do¤ru 2. kottan 6. kota kadar uzan-maktad›r. “Spence’in kuyru¤u” ad› verilen meme kuyrukbölümü koltukalt›na dek uzanmaktad›r.

Gö¤üs Duvar›n›n Musküler Anatomisi

Memenin alt›nda gö¤üs duvar›n›n ve üst abdomeninkaslar› bulunmaktad›r (Tablo 1.1). Pektoral major kas›klavikulan›n medyal yar›s›n›n üst k›sm›ndan bafllay›p la-teralde sternuma ve 6.,7. kaburgalara uzanmakta ve hu-merusun büyük tüberkülünde sonlanmaktad›r. ‹ki k›s›m-dan oluflur: a) Klavikuler k›s›m, b) Kostasternal k›s›m.

Sinirleri

Memenin innervasyonu genelde 4., 5. ve 6. interkostalsinirlerin anterior ve lateral kutaneöz dallar› ile olmakta-d›r ve 4. interkostal sinir dallar› memebafl›n› innerve et-mektedir.1 Ayr›ca 2., 3., ve 6. interkostal sinirlerin lateralve anterior kutaneöz dallar› ile C3 ve C4’ten gelen suprak-laviküler sinirler memeyi innerve edebilirler.1 Birçok ku-taneöz sinir areoladan derin plandaki pleksusa do¤ruuzanmaktad›r. Hangi interkostal sinirlerin memeyi inner-ve etti¤i kifliler aras›nda de¤iflti¤i gibi ayn› kiflide memeleraras›nda da de¤iflmektedir. Kad›nlar›n ço¤unda 1. ve/veya7. interkostal sinirin dallar› da memenin innervasyonunusa¤lamaktad›r. Pekçok kad›nda 3. interkostalden ç›kandallar2 ve 5. interkostal sinirler 4. interkostale dallar vere-rek memebafl›n› innerve etmektedir.3

3

fiekil 1-1: Memenin tanjensiyel ve sagital kesimi (119. referanstanmodifiye edilerek haz›rlanm›flt›r).

m. pektoralis majorfasya pektoralis major

interkostal kaslarpariyetal plevra

viseral plevrastroma

Cooper ligaman›laktifer sinus

laktifer kanal

mammaria interna lenf nodulenfatik damarlar

subkutan adipoz doku

loblarretromamiller bursa

4 K›s›m I: Memenin Anatomisi, Fizyolojisi ve Konjenital Anomalileri

Memenin duysal sinir lifleri taktil ve termal informas-yonu sinir sistemine iletir. Memenin kutaneöz duyarl›l›¤›kad›nlar aras›nda farkl›l›klar göstermekle beraber meme-bafl›n›n üstünde alt k›sm›na göre daha fazlad›r. Memeba-fl› ve areola kompleksi pekçok bayanda seksüel uyar›laraç›s›ndan memedeki en hassas bölge olarak önem tafl›-maktad›r.4 Bu durum, sinir uçlar›n›n memebafl›nda son-lanmas›ndan kaynaklanmaktad›r.5 Küçük memelerin bü-yük memelere göre daha duyarl› oldu¤u.6 ve makromasti-li han›mlar›n memebafl›/areola komplekslerinin genebenzer flekilde daha az duyarl› oldu¤u bildirilmifltir.7

Memebafl›n›n apikal bölümü yan taraflara göre dahayo¤un duysal sinir sonlanmalar›na ve Meissner’s cisim-ciklerine sahiptir. Memebafl› derisi dallanm›fl serbest sinirucu sonlanmalar›ndan dolay› a¤r› baflta olmak üzere bir-çok uyarana duyarl›d›r. Meme kanseri cerrahisinde are-olaya çok yak›n sirkumareoler insizyonlar, lumpektomikavitesine verilecek boost ›fl›nlar› sonras› hastalarda ya-flam boyu ciddi a¤r›lara neden olabilmektedir. Bu neden-le, meme koruyucu kanser cerrahisinde kozmetik amaçl›gereksiz peri-areoler insizyonlardan kaç›n›lmal›d›r. Me-mebafl›n›n innervasyonu özellikle normal laktasyonunbafllamas›, yenido¤an bebe¤in emmesine ba¤l› olmas›n-dan dolay› önem tafl›maktad›r.8 Periferik deri reseptörleriözellikle gerilme ve bas› duyular›na spesifiktir.

Memeyi innerve eden eferent sinir lifleri primer ola-rak postgangliyonik sempatik sinirlerdir ve deri ve ciltalt›

dokulardaki kan damarlar›ndaki düz kas› innerve etmek-tedir. Sempatik sinir lifleri ise memebafl› ereksiyonunusa¤layan memebafl›n›n sirküler düz kaslar›n› ve laktiferduktuslar› çevreleyen düz kas› ve erektör pili kaslar›n› in-nerve etmektedir.9 Memenin sempatik innervasyonununyo¤unlu¤u mammoplasti sonras› “ameliyat sonras› bölge-sel a¤r› sendromunda” a¤r›n›n (anormal bir sempatik ref-leks) stellat gangliyonun sempatik blokaj›yla azalt›labil-mesinden de anlafl›labilmektedir.10

Süt ejeksiyonunun miyoepitelyal hücre kontraksiyonusonucu gerçekleflmesi için, memebafl›nda sonlanan nor-malde kollabe olmufl genifl süt kanallar›n›n aç›lm›fl olma-s› gerekmektedir. Bu kanallar›n aç›lmas› memebafl›ndakisinir sonlanmalar›n›n bebe¤in emmesi gibi uyar›lar sonu-cu sinir akson kollaterallerinden salg›lanan nörotransmit-terlerin etkisiyle oldu¤u düflünülmektedir. Bu lokal ref-leks miyoepitelyal kontraksiyonun devam etmesini desa¤lar. Stresli durumlarda sempatik sinir liflerinden salg›-lanan nöropeptid Y bu lokal refleksi bask›layarak emziri-len süt miktar›n›n azalmas›na neden olmaktad›r.11

Memenin Damarlar›

Memenin arteryel kanlanmas›n› aksiller arterin dalla-r›, internal torasik arter (anterior interkostal dallar› arac›l›-¤›yla) ve baz› posterior interkostal arterler sa¤lar (fiekil 1.2).Anterior interkostal arterlerden genellikle ikincisi en bü-yüktür ve üçten befle kadar üst meme, memebafl› ve are-

Tablo 1-1: Meme Cerrahisi ile ‹liflkili Musküler Anatomi

Kas Komfluluklar› ‹nnervasyonu Etkisi

Pektoral major

Pektoral minör

Serratus anterior

Latissumus dorsi

Subskapular

Korakobrakial

Subklavius

Rektus abdominis

Eksternal abdominis oblik

Klavikula, sternum ve 1-6 aras›kot k›k›rdaklar›ndan humeru-sun büyük tüberkülüne

2.-5. kotlardan skapulan›n korakoid ç›k›nt›s›na

1.-8. kotlardan skapulan›n anoteromedial kenar›na

T6-T12 spinöz proçeslerdenL1-L5, ve sakruma ve iliakkrestten humerusun intertüberküler olu¤una

Skapuladan humerusun küçüktüberkülüne dek

Skapulan›n korakoid ç›k›nt›s›ndan humerusunmedialine

1. kotun kostakondral bileflke-sinden klavikulaya

Pubisten 5-7. kotlara do¤ru.

5.-12. kotlardan linea albaya,pubise, inguinal ligamana ve iliak kreste

Medial ve lateral pektoral sinirler

N. pektoral medialis

N. torasikus longus

N. torakodorsalis

N. subskapularis

N. muskulokutaneus

Subklavien sinir

‹nterkostal sinirler, iliohipogastriksinir, ilioinguinal sinir

Kolun fleksiyonu, addüksiyonu,ve medial rotasyonu

Omuzun inferior depresyonu

Skapulan›n abdüksiyonu ve lateral rotasyonu, skapulan›nfiksasyonu

Kolun ekstansiyonu, addüksi-yonu ve medial rotasyonu

Kolun addüksiyonu ve medialrotasyonu

Kolun fleksiyon ve addüksiyonu

Klavikulan›n depresyonu

Anterior abdomenin gerilmesive vertebran›n fleksiyonu

Solunum, artm›fl intraabdomi-nal bas›nçtan sorumlu (defekasyon, idrar yapma)

("Anatomy and Physiology of the Breast"; MS Sabel, Essentials of Breast Surgery, Mosby Elsevier 2009'dan al›nm›flt›r [118].)

5Bölüm 1: Menenin Anatomisi ve Fizyolojisi

olay› besler. Memeyi besleyen aksiller arterin dallar› üsttorasik arter, lateral torasik ve subskapuler arterler ve to-rakoakromial trunkusun pektoral dallar›d›r12 Memeninvenöz drenaj› areola çevresindeki pleksustan bafllar ve bubölgeden ve parankimal dokudan devam ederek yukar›dabahsi geçen arterlere efllik eder; ancak ek yüzeyel venöz birpleksus da vard›r.13 Memede yap›sal olarak yo¤un interlo-büler dokuda lobüllere oranla daha yo¤un vaskülerizas-yon görülmektedir.14 Doppler ultrasonla de¤erlendirildi-¤inde memenin vasküleritesi menstruel siklusta de¤ifl-

mekte ve ovülasyon zaman›na yak›n en yüksek düzeye

ulaflmaktad›r.15

Lenfatik Drenaj

Memenin lenfatik ak›m› bafll›ca aksiller lenf nodlar›-

nad›r; ancak bunun yan›s›ra nonaksiller lenf nodlar› olan

mammaria interna arteri ve veni boyunca lokalize mam-

maria interna lenf nodlar›na da baz› kimselerde ak›m

mevcuttur (fiekil 1-4 ve fiekil 1-5). Yap›lan çal›flmalarda

fiekil 1-2: Meme, aksilla ve gö¤üs duvarlar›n›n arteryel beslenmesi.Meme beslenmesi, 3 major arterden olur: 1) Mediali, internal torasikarterden ç›kan anterior perforan interkostal dallar›yla; 2) laterali, tora-koakromiyal trunkusun pektoral dal› veya lateral torasik arter dallar›(torakoakromiyal trunkus ve lateral torasik arter aksiller arterin dalla-r›d›r.); 3) interkostal arterin lateral kutanöz dallar›. Aral›kl› çizgiyle gös-terilen arterler gö¤üs duvar› kaslar›n›n derinli¤inde ve aksillada olupkaslar› geçerek memeyi beslerler (119. referanstan modifiye edilerekhaz›rlanm›flt›r).

fiekil 1-3: Meme, aksilla ve gö¤üs duvarlar›n›n arteryel beslenmesi.Meme beslenmesi, 3 major arterden olur: 1) Mediali, internal torasikarterden ç›kan anterior perforan interkostal dallar›yla; 2) laterali, tora-koakromiyal trunkusun pektoral dal› veya lateral torasik arter dallar›(torakoakromiyal trunkus ve lateral torasik arter aksiller arterin dalla-r›d›r.); 3) interkostal arterin lateral kutanöz dallar›. Aral›kl› çizgiyle gös-terilen arterler gö¤üs duvar› kaslar›n›n derinli¤inde ve aksillada olupkaslar› geçerek memeyi beslerler (119. referanstan modifiye edilerekhaz›rlanm›flt›r.)

fiekil 1-4: Memenin lenfatik drenaj›yla iliflkili bafll›ca lenf nodu nodugruplar› pektoral minör kas›yla komfluluklar›na göre belirtilmifltir: Le-vel 1 (I) pektoral minor kas›n›n lateralindeki lenf nodlar›n›; level 2 (II)pektoral minörün arkas›ndaki lenf nodlar›n›; level III ise kas›n medi-alindeki lenf nodlar›n› kapsamaktad›r (119. referanstan modifiye edile-rek haz›rlanm›flt›r).

fiekil 1-5: Memenin lenfatik drenaj› (119. referanstan modifiye edile-rek al›nm›flt›r).


sadece aksillaya drenaj %80-97, hem aksillaya hem mam-maria interna lenf nodlar›na drenaj %20-25 oranda ve sa-dece mammaria internaya zlenfatik ak›m ise %3-6 oran-da gerçekleflmektedir.16 Baz› lenfatikler pektoral majorkas›n›n lateral kenar›ndan aksiller lenf nodlar›n›n pekto-ral grubuna, baz› lenfatikler de pektoral major kas›n›naras›ndan direk apikal lenf nodlar›na ve di¤erleri pektoralmajor kas› aras›ndan geçerek mammaria interna lenfnodlar›na ulaflmaktad›r. Mammaria interna lenf nodlar›interkostal aral›klarda ve parietal plevra önünde lokalize-dir.17 Lenfatik kanallar aras›ndaki ba¤lant›lar nedeniylekontralateral memeye geçifl olabilmektedir.18

Aksiller bölgede pektoral minör kas›yla komflulu¤unagöre grupland›r›lan 20-40 aksiller lenf nodu vard›r. Afla¤›-dan yukar› do¤ru: a) alt grup lenf nodlar› (Level I), pekto-ral minör kas›n›n laterali ve afla¤›s›nda; b) Orta grup lenfnodlar› (Level II), pektoral minör kas›n›n arkas›nda; ve c)üst grup lenf nodlar› (Level III), pektoral minör kas›n›nüst kenar›n›n yukar›s›ndaki lenf nodlar›n› kapsamaktad›r(fiekil 1.1). Baflka bir anatomik s›n›fland›rmaya göre: a)Lateral grup veya aksiller ven grubu; aksiller venin med-yali veya posteriorunda 4-6 lenf nodu fleklindedir. Bunlardaha çok üst ekstremiteden drene olmaktad›r. b) Anteri-or grup veya eksternal meme grubu; lateral torasik da-marlarla iliflkili olarak pektoral minör kas›n›n alt kenar›n-da bulunan memenin lenfatiklerinin drene oldu¤u 4-5lenf nodudur. c) Posterior veya skapuler grup; aksillan›narka kenar›nda ve skapulan›n lateral kenar›nda 6-7 lenfnoduna drenaj ise daha çok arka boyun ve s›rttan gelmek-tedir; d) Santral grup,lateral, anterior ve posterior grup-lardan drenaj alan pektoral minör kas›n›n alt›ndaki ya¤l›

k›s›mdaki 3-4 lenf nodundan oluflur; e) Subklaviküler ve-ya apikal grup; aksillan›n apeksinde aksiller venin medi-alinde ve pektoral kas›n superioründeki 6-12 lenf nodutüm di¤er lenf nodlar›ndan drenaj al›r. f) ‹nterpektoralveya Rotter ganglionlar›; pektoral major ile p. minör kas-lar› aras›nda bulunan santral ve subkalvikuler lenf nodla-r›na drene olan 1-4 lenf nodudur (fiekil 1.3).

Memede lenfatik pleksuslar memenin subareoler böl-gesinde, interlobüler ba¤ dokusunda ve laktifer kanallar›nduvarlar›nda bulunmaktad›r. Lenfatik drenaj subareolerlenfatik pleksustan kontralateral memeye, mammaria in-ternaya ve aksiller lenf nodlar›na olmaktad›r.12 Hem der-mal hem parankim içi lenfatikler %20-86 olguda ayn› kol-tukalt› lenf nodlar›na drene olmaktad›r.19 Kadavra çal›fl-mala›nda lenfatik kanallara boya enjeksiyonu sonucu me-mebafl›/areola kompleksi dahil tüm yüzeyel lenfatik ka-nallar pektoral minör kas› lateraline yak›n alt grup (LevelI) lenf nodlar›na drene oldu¤u gösterilmifltir. Yüzeyel len-fatik kanallar dermis ve parankim aras›nda bulunmakta-d›r ve baz›lar› parankim içi intramammarian veya mam-maria interna lenf nodlar›na drene olmaktad›r (fiekil1.5).20 Mammaria internaya drenaj›n büyük memelere k›-yasla küçük memelerde ve özellikle zay›f ve genç bayanlar-da daha fazla oldu¤u bildirilmifltir.21 Peritümöral derinintraparankimal boya enjeksiyonu yüzeyel subdermal ve-ya intradermal enjeksiyonlara k›yasla daha fazla mamma-ria interna lenf nodlar›na drenaj göstermektedir.22

Memede Yaflam Boyu Anatomik De¤ifliklikler

Yenido¤anda meme geçici olarak memeler memeba-fl›/areola kompleksi alt›nda hafif bir kabar›kl›k olarak his-

Tablo 1-3: Embriyolojik Dönemde Meme Dokusu Gelifliminin Evreleri

Kabart› evresi (<5 mm embriyo)Galaktik bant evresi (7.-8. hafta, 5-10 mm embriyo)

Meme diski evresi (10 mm embriyo)Lobül evresi (11-25 mm embriyo) Koni evresi (10-14 hafta, 25-30 mm embriyo)Tomurcuklanma evresi (12.-16. hafta, 3-7 cm embryo)

Çukurlaflma evresi(7 cm'den 10 cm'e)Dallanma evresi (16. hafta, 10 cm fetus)

Kanal formasyonu evresi (gebeli¤in 20-32. haftalar› aras›)

Olgun vezikül evresi (yenido¤an)

Ektodermal bir kabart› olarak aksilladan pelvise dek uzan›r.• Fetal yaflam›n 5.-6. haftas›nda ektodermal bir kabart›

olarak aksilladan pelvise dek uzanan bir süt çizgisi (=galak-tik bant) fleklinde belirir.

• 9. haftada pektoral bölgedeki meme kabart›s› d›fl›ndakik›s›mlar atrofiye u¤rar.

Gö¤üs duvar› mezenkimine invajinasyonÜç boyutlu büyümeKabart›n›n düzleflmesi• Mezenkimal hücreler memebafl› ve areolan›n düz kas

hücrelerine farkl›lafl›rlar. • Epitelyal tomurcuklar geliflir.

• Epitelyal tomurcuklar 15-25 epitelyal flerite dallan›r.• K›l foliküllerinin, sebase bez ve ter bezlerinin farkl›laflmas›• Apokrin bezler memebafl› etraf›ndaki Montgomery bezlerini

oluflturuyor. Plasental seks hormonlar›n›n etkisiyle dallanm›fl epitelyal

dokular›n kanalizasyonuKolostrum içeren lobüloalveoler yap›lar›n geliflmesi



sedilebilir ve az miktarda kolostrum benzeri bir süt salg›-lanabilir. Puberteye kadar erkek ve k›z çocuklar›nda me-me geliflimi ayn›d›r, ay›rt edilemez.23 Telarflla beraber bafl-layan ergenlik ça¤›yla beraber k›z çocuklar›nda memeningeliflimi de bafllam›fl olur. Telarj yafl› zamanla daha erkenolmaktad›r. 1970’lerde ortalama telarj yafl› “11,5” iken,1997’lerde “10” olmufltur.24 Afrikal› Amerikal›larda telarjyafl› beyaz ›rka göre 1 y›l daha önce olmaktad›r.24 Telar-j›n ilk belirtisi “meme tomurcu¤u” denen memebafl› al-t›nda hissedilen ele gelen kitledir. Bu pubertal geliflmeTanner meme geliflimi evreleme sisteminde evre II’dir.25

Evre I prepubertal dönem, evre III tüm memenin büyü-mesi ve elevasyonu; evre IV ise areolan›n a¤›zlaflma geli-flimi ve periareoler ba¤dokusunun art›fl›; evre V subkutanya¤ dokusunun da artarak son olgun konturünü almas›-d›r (Tablo 1.4).

Memenin son olgun görünümünü almas› puberteninbafllamas›ndan 3-4 y›l sonras› gerçekleflir.26 Bu dönemdede her menstruel siklustaki hormonal faza göre memedeminör de¤iflikler olmaktad›r. Memenin en az nodüler ol-du¤u dönem ovülasyon öncesidir ve klinik muayenelerinbu dönemde yap›lmas› daha güvenilirdir. Ayr›ca memedokusu mammogramda foliküler fazda daha az denstir.Her memenin volümü menstruel siklus boyunca 30–100cc de¤iflkenlik göstermektedir. Mens bafllamadan volümmaksimumda iken, mensin 11. gününde minimaldir.27

Meme dokusu gebelik ve laktasyonda daha da büyüyeye-rek geliflmekte, gerginli¤e ba¤l› strialar deride görülmekteve en fonksiyonel yap›s›na kavuflmaktad›r. Postmenapo-zal meme dokusu ise ço¤unlukla pendülöz sark›k bir yap›göstermektedir.

Meme Histolojisi

Eriflkin bayanda her meme dokusu deri ve derialt›n-daki “lob” ad› verilen (fiekil 1.1) 15-20 grup genifl sekretu-var bezlerden oluflur. Meme morfolojisi üzerindeki enönemli özelliklerden biri ise hem her memenin kendi

içinde hem de ayn› bayan›n iki memesi aras›ndaki hetero-jenitedir.28 Meme dokusunu oluflturan bezler, yo¤un ya¤dokusu içindedir ve birbirinden dens ba¤ dokusundanoluflan ve dermisten derin fasiaya kadar uzanan “Cooperligamanlar›” ile loblara ayr›lmaktad›r.

Her lobun içindeki lobüller ayr› ayr› kendisine ait lak-tifer duktusa dökülmekte ve bu intralobüler duktuslar dabirleflerek memebafl› orifisine aç›lan tek bir laktifer duk-tusta birleflmektedir (fiekil 1.1). Her laktifer duktus me-mebafl› orifisine yak›n tabakalaflma gösteren yass› epitelhücrelerle çevrilidir (29). Laktasyonda olmayan bir me-mede laktifer duktusun a¤z› ço¤unlukla keratin bir t›kaç-la kapal›d›r.12,30 Bu nedenle teknik olarak memebafl› aspi-rat›, duktal lavaj veya duktoskopi gibi yöntemlerden öncedekeratinizan kremlerin memebafl›na uygulanmas› bu ifl-lemlerin daha az travmatik gerçekleflmesini sa¤lamakta-d›r. Derin areoler bölgede her laktifer duktus geniflleyerekufak bir rezervuar görevi gören bir sinüs oluflturmaktad›r(fiekil 1.1).

Meme dokusu, dall› tubuloalveoler yap›dan oluflmufloldu¤u kabul edilse de, asl›nda gerçek alveoler yap› gebe-lik esna›snda oluflmaktad›r. Memenin lobülleri gevflek birba¤ dokusu yap›s›nda ve hücreden zengin olan bir stromaiçinde bulunmakta ve çeflitli hormonlarla uyar›lmakta-d›r.29 Terminal duktal lobuler üniteler (TDLU) memebezlerinin fonksiyonel üniteleridir. Her TDLU intralobü-ler duktustan ve buna ba¤l› meme bezi kesecikleri olansakküllerden (veya “duktül”) oluflmaktad›rlar. Bu sakkül-ler gebelik ve laktasyon esnas›nda salg›lanan hormonlar›netkisiyle “asini” veya “alveoli” ad› verilen sekretuvar üni-

fiekil 1-6: Memenin geliflimi: A, prepubertal dönem (çocukluk); B, pu-berte; C, olgun (reprodüktif dönem); D, gebelik; E, laktasyon; F, post-menapozal dönem (120. referanstan al›nm›flt›r).

("Anatomy and Physiology of the Breast"; MS Sabel, Essentials of BreastSurgery, Mosby Elsevier 2009'dan al›nm›flt›r [118].)

Tablo 1-4: Tanner'in Meme Dokusu Geliflimi Evreleri

Evre Yafl Tan›m

Evre 1

Evre 2

Evre 3

Evre 4

Evre 5

Puberte

11,1±1,1 yafl

12,2±1,1 yafl

13,1±1,2 yafl

15,3±1,7 yafl

Preadolesan dönem, papillan›nhafif elevasyonu

Meme ve papillan›n ufak bira¤›zla hafif elevasyonu

Memenin büyümesinin devametmesi

Areola ve papilla memenin üze-rinde ikinci bir a¤›z meydanagetirir.

Areola memenin genel fleklinegöre küçülür.


telere differensiye olmaktad›rlar.31 Bir TDLU üzüm salk›-

m›n› and›rmaktad›r32 (fiekil 1.6 ve fiekil 1.7). ‹nsan meme

dokusu kompüterize 3-D modelinde dall› a¤aç görünü-

sündeki komflu duktuslar aras›nda anastomozlar›n varl›¤›

gösterilmifltir.33

Memenin laktifer duktuslar›n› saran epitelyum me-

mebafl› orifisine do¤ru kal›nlaflmakta, küçük duktuslar

basit küboidal epitelyumla sar›l› iken büyük duktuslar ta-

bakalaflm›fl kolumnar epitelyumla çevrilidir.34 Sakkülleri

içeren tüm tubuloalveoler sistem bir bazal membranla

(BM) çevrilidir (fiekil 1.6). Luminal epitelyal hücreler ve

basal membran aras›nda y›ld›z›ms› miyoepitelyal hücre-

lerden oluflan bir tabaka mevcuttur. Bu miyoepitelyal ta-

baka gitgide daha ufak dallara ayr›lan duktal sistemin son-

lar›na do¤ru ve alveollerde gittikçe incelmektedir. Makro-

faj ve lenfositler epitel aras›ndan lümene do¤ru göç ettik-

leri bulunmufltur.35 Bu yüzden gerek kolostrum immün

sistem hücreleri ve IgA gibi immunoglobulinler aç›s›ndan

zenginken, memebafl› ak›nt›s› gibi duktal sekresyonlar›n

sitolojik incelemelerinde makrofaj, polimorf nüveli löko-

sitler ve lenfositlere rastlanmaktad›r.

Memebafl› ve Areola

Memebafl› derisi çok incedir ve östrojene duyarl›d›r.

Areolada ter bezleri ve küçük ya¤ bezleri (Montgomery)

bulunmaktad›r. Eriflkin meme derisi ve areola yo¤un elas-

tik liflerden dolay› burufluktur12 ve uzun dermal papilla-

lar mevcuttur. Memebafl› stromas› ›fl›nsal ve dairesel düz

kas hücrelerinden oluflan yo¤un irregüler ba¤ dokusun-

dan oluflmaktad›r. Düz kas liflerinin kontraksiyonu me-

mebafl› ereksiyonunu ve areolan›n burufluk olmas›n› sa¤-

lamaktad›r.12 Memebafl› ereksiyonu so¤uk, dokunma ve

pisiflik etkenler sonucu oluflabilmektedir. Laktifer duktus-

lar› boyunca etraflar› daha ince düz kas liflerinin demetle-

riyle çevrilidir.36

Parankim Doku

Lüminal Epitelyal Hücreler

Lüminal epitelyal hücrelerin as›l fonksiyonu süt sekre-te etmektir. Bu hücrelerin sekretuvar kapasitesi çok gelifl-mifltir ve günde kendi hücresel hacimlerinin 3 misli kadarsüt üretebilirler. Lüminal epitelyal hücrelerin küboidmorfolojiden kolumnar morfolojiye kadar de¤iflen yap›la-r› mevcuttur, ve her hücre birbirleriyle hücre etraf›n›apekse yak›n lateral yüzeylerinde kemer gibi saran E-kad-herin denen bir transmembran proteini ile ba¤lant› halin-dedir.37 Laktasyon esnas›nda, lüminal hücreler sütü olufl-turan protein ve lipid damlac›klar› sekrete eden organel-lerce zengindir.30

Miyoepitelyal Hücreler

Miyoepitelyal hücreler lüminal hücre tabakas› etraf›n-dad›r ve lüminal hücrelerle bazal membran aras›ndad›r.38

Bu hücreler her sekretuvar lüminal hücrenin bazal k›sm›y-la iliflkilidir ve düz kas hücrelerinde bulunan cisimciklereve düz kas-spesifik proteinlere sahiptir.39 Miyoepitelyalhücreler düz kas hücrelerinin pekçok özelliklerini tafl›rken,ayn› zamanda gerçek epitelyal hücrelerdir. Sitokeratin-5 ve-14 ekspresyonu gösterip desmosom ve hemidesmosomla-r› vard›r.40,41 Etraf ba¤ dokusundan bir bazal membranlaayr›l›rlar. Lüminal hücrelere k›yasla ekstrasellüler matrik-se (ESM) yap›flmay› sa¤layarak intraselüler sinyal meka-nizmalar›n› aktive eden reseptörler olan ‚-integrinlerinekspresyonu daha fazlad›r.42 Bu hücreler ayn› zamandabüyüme faktörü reseptörleri eksprese etmekte ve matriksmetalloproteinaz (MMP) and ESM’in yap›s›n› de¤ifltirenMMP inhibitörleri salg›lamaktad›rlar. Miyoepitelyal hüc-relerin birbiriyle ve komflu lüminal hücrelerle iliflkisi baz›direk sinyal mekanizmalar›n› aktive etmekte ve lüminalhücrelerle ESM’in etkileflimini regüle etmektedir.

Miyoepitelyal hücreler kontraksiyonlarla sütün me-mebafl›ndan evakuvasyonuna sebep olurken ayn› zaman-

fiekil 1-7: Numerik rakamlar: tip 1, 2, 3, 4 lobül geli-flimini tan›mlar. Embriyonel geliflme sonras› do¤umsonras› s›ras›yla: a) Tip 1 lobül (Duktal geliflme): ös-trojen, büyüme hormonu, kortikoidler, HGF (hepatositbüyüme faktörü), TGF-α (transforme edici faktör-al-fa), EGF (epidermal büyüme faktörü), TGF-β (trans-forme edici büyüme faktörü-beta), FGF (fibroblast bü-yüme faktörü) gibi faktörlerin modülasyonu; b) Tip 2lobül (lobüloalveoler geliflme): Puberte ile beraberöstrojen, progesteron, prolaktin, büyüme hormonu,kortikoidlerin indüklemesi ve insülin, vitamin D, NRG(nörogulin), c) Tip 3 lobül: Gebelik sonucu oluflur.d)Laktasyonla beraber tip 4 lobül oluflur. e) Postlaktas-yonel involüsyonda lobüller regrese olur (p53, STAT3,MMP [metalloproteineaz], TIMP [metalloproteinazdoku inhibitörü] gibi faktörler sonucu). f) Menapozdaöstrojen ve progesteron hormonlar›n›n depresyonusonucu meme dokusu a¤›rl›kla tip 1 ve 2 lobül yap›s›-n› kazan›r (116. ve 117. referanslardan modifiye edi-lerek haz›rlanm›flt›r).


da epitelyal polariteyi (polarite: hücrelerin düzgün yanya-na yerleflip ço¤almas›) sa¤layan alttaki bazal membran›sekrete etmektedirler. Bu hücreler, adezyonda rol oyna-yan bir glikoprotein olan fibronektini, BM’› oluflturan di-¤er bir glikoprotein olan laminini ve kollajen IV ve lami-nini Tip IV kollajene ba¤layan bir glikoprotein olan “ni-dojeni” depolamaktad›r. Ayr›ca lüminal hücrelerin büyü-me ve geliflmesinde ve duktal dallanmada rol oynarlar.43,

44 Miyoepitelyal hücrelerden nadiren tümör oluflur.44 vedo¤al tümör supressör olarak rol oynad›klar› da düflünül-mektedir.43

Kök Hücreler

Meme dokusunda kök hücrelerinin bulunabilece¤i ilk1950’li y›llarda ortaya at›lm›flt›r.45 Bu hücrelerin multipo-tent progenitör hücreler oldu¤u ve lüminal ve/veya miyo-epitelyal hücrelerin oluflumuna sebep oldu¤u düflünül-mektedir.46 Farelerde yap›lan çal›flmalarda fare meme kökhücrelerinin farelerin kendisine transplantasyonu sonucufonksiyonel bir meme dokusu elde etmek mümkün ol-mufltur.47 Ayr›ca bir kök hücre klonunundan tam diffe-rensiye bir meme dokusu elde etmek de mümkündür.48, 49

‹nsan meme dokusunun flow-sitometrik analizlerle ince-lenmesinde ise hem lüminal hücrelerin hem de miyoepi-telyal hücrelerin belirteçlerini tafl›mayan veya tam tersiher iki hücre popülasyonunun da belirteçlerini tafl›yan 2grup kök hücre tespit edilmifltir.50 Bu kök hücreler insan-da ço¤unlukla duktuslarda lokalizedir.50 ‹nsan luminalhücre kompartman›ndan izole edilen bir hücre dizisininhem kendi kendine ço¤alabildi¤i ve hem sekretuvar lümi-nal hücrelere hem de miyoepitelyal hücrelere dönüflebil-di¤i gösterilmifltir.51 ‹nsan kök hücreleri yavafl ço¤alanhücreler olup etraflar› ço¤alan ve differensiye hücrelerleçevrilidir.52

‹nsan kök hücreleri çeflitli çal›flmalarda farkl› farkl› s›-n›fland›r›lm›flt›r. Nullipar bayanlarda kök hücreler “tip 1”ve gebelik geçirmifl bayanlarda “tip 2” olarak olarak s›n›f-land›r›lm›flt›r. Nullipar tip karsinogeneze daha duyarl›-d›r.53 Benzer flekilde multipar bayanlarda gebelikle indük-lenmifl ve kendi kendini yenileyebilen ve laktasyondaapoptosise u¤ramayan ve di¤er progenitör hücrelere dö-nüflebilen yavafl ço¤alan kök hücre benzeri bir hücre detan›mlanm›flt›r.5 Bu hücre tipi multiparlarda tüm hücrepopülasyonular›n›n %60’›n› oluflturmaktad›r ve gebelikleindüklenmifl meme kanserine resistansla iliflkili oldu¤udüflünülmektedir.53 Baflka bir çal›flmada ise insan kökhücreleri55 üç tipe ayr›lm›flt›r: 1) lüminal hücre belirteçle-ri ekspresse eden lüminal-hücre progenitörü, 2) bipotentprogenitör hücreler (di¤erlerince etraf› miyoepitelyalhücrelerle çevrili lüminal hücre kolonileri oluflturan hüc-reler olarak tan›mlanan) ve 3) sadece miyoepitelyal pro-genitör oluflturan hücreler.

‹nsan kök hücrelerinin “mammosfer” oluflturmas› gi-bi56 hücre süspansiyonu kültürlerindeki geliflmeler kök

hücrelerin kendi kendini yenileme mekanizmalar›n› venormal meme kök ve progenitor hücrelerinin differensi-yasyonunu araflt›rmay› kolaylaflt›rm›flt›r.57 Bu mekaniz-malarda integrinler yoluyla hücre-ESM etkileflimleri ve E-kadherinler yoluyla hücre-hücre etkileflimlerinin rol ona-d›¤› düflünülmektedir.

Bazal Membran

Meme dokusunda duktuslar›, lobülleri ve alveollerisaran bazal membran kollajen tip IV, laminin, nidojens 1ve 2, perlekan ve fibronektinden oluflmaktad›r.58-60 Pek-çok epitelyal hücre fonksiyonu BM varl›¤›n› gerektirir: sütüretimi,61 programl› hücre ölümünün supresyonu,62 pro-laktinle interaksiyon (PRL)63 ve ER-⟨ ekspresyonu gibi.

Epitelyal hücreler ile altlar›ndaki BM aras›ndaki etki-leflim doku bütünlü¤ünün ve fonsiyonlar›n›n korunmas›aç›s›ndan önem tafl›maktad›r. Matrigel ™ gibi sentetik BMkültür sistemleri kullan›larak normal ve kanserli memehücrelerinin fizyolojisi araflt›rmak mümkün olabilmifl-tir.64 Doku kültürü deneylerinde epitelyal hücrelerin BMolmadan en yo¤un süt proteini olan β-kazeini sekreteedemediklerini gösterilmifltir.65 Laminin β-kazein genekspresyonunu aktive etmektedirler.66 Ayr›ca laminin vespesifik β-1 integrinlerin meme epitel hücrelerinin sürvi-si için gerekli oldu¤u ortaya konmufltur.57,59 Nidojen-1 la-minin ve kollajen a¤›n› birbirine ba¤layarak BM’›n yap›salbütünlü¤ünü sa¤lar59 ve laktasyonel differensiyasyonuh›zland›r›r.67 Integrinler de laktojenik hücresel differensi-yasyon için gerekli hücre-BM etkileflimleri aç›s›ndan sonderece önemli rol oynarlar.68 β-1 integrinler alveoler or-ganizasyon ve luminal hücre proliferasyonu aç›s›ndan ge-reklidir69 ve lamininle beraber puberteden itibaren memedokusunun gelifliminde rol oynar.70

Stroma Hücreleri

Meme stromas›n› ba¤ dokusu, hücreler ve ESM olufl-turur. Meme dokusunda 3 tip ba¤ dokusu vard›r: lobülle-rin içinde (intralobüler) gevflek ba¤ dokusu, lobüllerinaras›nda (interlobüler) yo¤un irregüler ba¤ dokusu, veya¤ dokusu (interlobüler). Meme stromas› sadece yap›saldestek sa¤lamamakta, ayn› zamanda epitelyal-stromal et-kileflimler hücresel geliflim ve differensiyasyonda rol oy-namaktad›r. ‹nterlobüler ba¤ dokusu primer olarak fib-roblast ve adipositlerden oluflurken, intralobüler ba¤ do-kusu makrofaj, eozinofil, lenfosit, plazma hücreleri vemast hücrelerinden oluflmaktad›r. ‹ntralobüler gevflek ba¤dokusu duktüllerle ve alveollerle yak›n iliflkilidir ve hor-monlara duyarl›d›r.

‹ntralobüler ba¤ dokusunda, fibroblastlar birbirleriylebir a¤ fleklinde ba¤lanm›fl ve TDLU etraf›ndaki BM’› sar-m›fllard›r. ‹ntralobüler fibroblastlar CD34 pozitiftir (birerken kök hücre-benzeri hücre belirteci).29 ‹nterlobülerfibroblastlar meme kanseri metaztazlar›nda rol oynayanbir enzim olan hücre yüzey enzimi dipeptidil peptidaz IV


aç›s›ndan pozitifken, intralobüler fibroblastlar negatif-tir.71 ‹nsan meme fibroblastlar›n›n epitelyal hücrelerinproliferasyonunu inhibe etme özelli¤i mevcuttur. Ancakfibroblastlar›n epitelyal hücrelere oranlar› yüksekse fib-roblastlar epitelyal hücre proliferasyonunu art›rmaktad›r-lar.72,73

Adipositler meme dokusunda yayg›n olarak bulun-maktad›rlar. Mammografide artm›fl meme dansitesi (ya¤oran›yla ters orant›l›) meme kanseri için bir risk faktörü-dür.74 Gebelikte ve laktasyonda ya¤ dolu hücrelerde azal-ma vard›r. Macrofajlar meme dokusunun geliflmesindeçeflitli evrelerde epitelyal hücrelere yak›n›nda lokalize bu-lunmakta ve laktifer kanallar›n uzamas›nda rol oynamak-tad›r. Makrofaj büyüme faktörü, CSF-1, kemirgenlerdememe dokusu geliflimini duktuslar›n dallanmas›ndan lak-tasyona kadar h›zland›rmaktad›r.75 Makrofajlar ayn› za-manda morfogenez için gerekli anjiyogenezde ve ESM ya-p›lanmas›nda da rol oynamaktad›rlar.76 Ayr›ca gebeliktealveollerin yak›n›nda bulunmufltur ve meme involüsyonuesnas›nda süt lipid damlac›klar›n›n ve/veya apoptotikdebrisin uzaklaflt›r›lmas›nda rol oynarlar.77 Eosinofillerise postnatal geliflim esnas›nda görülürler ve makrofajlar-la beraber duktuslar›n dallanmas›n› indükledikleri düflü-nülmektedir.78

Lenfositler laktasyon esnas›nda lokal endotel hücrele-rinde eksprese olan baz› adhezyon molekülleri yard›m›ylameme dokusunda göç ederler. Lenfositlerin sütte de bu-lunmufltur. B-lenfositlerinden oluflan ve antikor yap›m›n-dan sorumlu plasma lenfositlerinin kendisi de sütte bu-lunmufltur. Stromada laktasyon öncesi ve esnas›nda yo-¤un flekilde bulunan ve antikor üreten plasma hücreleriepitelyal hücrelerce al›n›p süte b›rak›l›r.79

Doku bazofilleri olan mast hücreleri enflamasyondarol oynayan histamin, proteinaz ve baz› sitokinler gibi ba-z› potent medyatörleri içerirler. Ancak bu hücrelerin ger-çek rolü henüz bilinmemektedir.80 Mast hücreleri memestromas›nda kollajen lifleri ile berber bulundu¤undankollajen depolanmas›nda rol oynayabilecekleri düflünül-mektedir.81

Son zamanlarda 2 yeni stroma hücresi belirlendi: in-terstisyel Cajal hücreleri (ICC) ve ICC-benzeri hücre. Buhücreler uzun ç›k›nt›lar›yla lenfosit, plasma hücreleri,makrofaj ve mast hücreleri gibi çeflitli immünoreaktifhücrelerle yak›n kontak halindedir.82

Ekstraselüler Matriks (ESM)

ESM’nin üç boyutlu flekillenmesiyle hücrelerin flekil, pro-liferasyon, sürvi, migrasyon, differensiyasyon, polarite,duktus dallanmas› ve lümen formasyonu gibi pekçokhücre fonksiyonunu etkiler.78 Bu mekanizmalar ya çeflitlifaktörler ve/veya ba¤lama proteinlerinin salg›lanmas› yada direk hücre-ESM etkileflimleri sonucu oluflmaktad›r.63

Major ESM reseptörleri olan integrinler stroma ve pa-rankim aras›ndaki etkileflimleri regüle ederler.83 ESM ile

aktin sitosikeletonu aras›nda ba¤lant› kurarak hücreyaflam›, proliferasyonu ve migrasyonu ile ilgili çeflitli sinyalmekanizmalar›n› tetiklerler.84 Stromal fibronektin ve re-septörü, α5‚1 integrin, kemirgenlerde over hormonlar›naba¤l› (östrojen ve progesteron) epitelyal proliferasyondaönemli bir rol oynamaktad›rlar. Fare fibronektin düzeyle-ri puberte esnas›nda meme dokusunda 3 kat artmakta vegebelik ve laktasyonda yüksek düzeylerde kalmaktad›r.85

Proteoglikanlar büyük glikolize glikoproteinlerdir vememe dokusunda ESM’de yo¤un olarak bulunmaktad›r-lar ve meme kanseri risk faktörü olan mamografi dansitesiile iliflkilidir.85 Stromal ve epitelyal geliflimi ve hücre-hüc-re ve hücre-matriks etkileflimlerini düzenlerler. Meme do-kusunda fibroblast büyüme faktörü (FGF), epidermal bü-yüme faktörü (EGF) ve hepatosit büyüme faktörü (HGF)gibi baz› regülatuvar proteinler proteoglikan glikozsami-noglikanlara ba¤lan›r.86

Meme Yap›s›n› ve Fonksiyonlar›n› Etkileyen Hormonlar ve Di¤er Faktörler

Hormonlar

Puberte sonras› ovülasyonla mestruel siklusun baflla-mas› aras›ndaki luteal fazda korpus luteumdan yüksek dü-zeylerde progesteron ve östrojen salg›lanmaktad›r. Östro-jen k›z çocuklar›nda meme de dahil olmak üzere sekonderseks karakterlerinin geliflimini h›zland›r›r. Progesteron iseuterusu embrio ve fetusun kabul edilmesi için ve memeyide laktasyona haz›rlar. Gebelik esnas›nda östrojen ve pro-gesteron bafll›ca plasentadan salg›lan›r. Östrojenin memeüzerine etkileri: 1) stromal dokunun geliflimi, 2) duktalsistemin geliflimi ve 3) ya¤ depolama87 Progesteron meme-de lobuloalveolar differensiyasyon için gereklidir.88

Bu steroid hormonlar hücrelerdeki reseptörlerineba¤lanarak çeflitli sinyal mekanizmalar›n› tetikler. Östro-jen reseptörü (ER) intraselüler bir reseptördür ve ER-α veER-β olmak üzere 2 formu vard›r.89 Normal insan memedokusunda ER-α luminal epitelyal hücrelerin %15-30’unda90 ve ER-β miyoepitelyal hücrelerde ve stromalhücrelerde ekspresse olmaktad›r.91 ER-α -östrojen komp-leksi gen transkripsiyonunu aktive ederken, ER-β -östro-jen kompleksi transkripsiyonu ya aktive eder ya da inhibeeder.91,92

Progesteron reseptörünün (PR) 2 isoformu vard›r:Progesteron-α ve PR-βα Farelerde yap›lan deneylerdePR-α’n›n hamilelikle indüklenen memedeki duktal dal-lanmada ve PR-β’n›n ise lobüloalveoler geliflme için ge-rekli oldu¤u ortaya konmufltur.93,94 Epidermal büyümefaktörü (=EGF) ailesinden bir protein olan “Neuregulin”,nöral geliflmede rol oynad›¤› gibi parakrin bir etkiyle lo-büloalveolar geliflmeyi de art›rmaktad›r.95 Lüminal andmiyoepitelyal hücreler PR-β ekspresse etmekte ve PR-βpozitif hücreler progesteronla direk stimüle olur.96


Over kaynakl› olmayan prolaktin (PRL) ve oksitosingibi nöroendokrin hormonlar da meme fonksiyonu içinönemlidir. Laktasyonun gerçekleflmesinde rol oynayan veön hipofizden salg›lanan bir polipeptid olan prolaktininsalg›lanmas›, hipotalamustan salg›lanan PRL inhibe edicihormon olan dopamin taraf›ndan inhibe edilir. Prolaktinhem meme bezlerinin büyüme ve geliflmesini art›r›r, hemde sütün sentez ve sekresyonunu sa¤layarak laktasyonungerçekleflmesinde en önemli hormondur.97,98 PRL sinyaltransdüksiyonu östrojenle indüklenen PRL reseptörü ara-c›l›¤›yla olur (PRLR, transmembran sitokin reseptörü).99 vePRLR Jak2 ve Stat5 transkripsiyon faktörü arac›l›¤›yla in-traselüler sinyal mekanizmalar› gerçeklefltirir (Tablo 1.6).

Oksitosin hipotalamustaki supraoptik ve paraventri-küler nukleuslarda sentezlenir ve nöronlar›n aksonlar›ylaarka hipofizde depolan›r ve uyar› gelince kana kar›fl›r.100

Oksitosin do¤um esnas›nda uterus kontraksiyonlar›n›uyar›r ve memedeki miyoepitelyal hücrelere etki edereksütün alveollerden laktifer duktuslar›na ejeksiyonunu sa¤-lar. Yenido¤an›n emme refleksi hem PRL hem de oksitosinsalg›lan›m› uyar›r. Oksitosin reseptörü G-proteini-ba¤l›bir reseptördür ve laktasyonda olmayan meme dokusundabile miyoepiteyal hücrelerde bulunmufltur101 ve do¤umayak›n meme dokusunda ekspresyonu artmaktad›r.5

Bunlar›n d›fl›nda büyüme hormonu (GH), androjen-ler ve tiroid hormonu gibi birçok baflka hormon memedokusunun geliflimi ve fonksiyonlar›nda rol oynamaklaberaber mekanizmalar› daha az bilinmektedir102 (Tablo1.5).

Di¤er Moleküler Regülatörler

Amfiregulin, HGF (=hepatosit büyüme faktörü),EGF, TGF-α (transforme edici büyüme faktörü-α), IGF(insülin benzeri büyüme faktörü) ve FGF-3 (fibroblastbüyüme faktörü) gibi büyüme faktörlerinin hepsi östroje-nin etkilerinin parakrin medyatörleridir.103,104. Örne¤in,amfiregulin duktuslar›n uzamas›nda sentezi artmakta-d›r.105 ve amfiregulin ve HGF duktal dallanmay› art›r-maktad›r.95, 106-109 Güçlü bir mitojen olan EGF insan me-me stromal fibroblastlar›nda yap›lmaktad›r. EGF resep-törleri (EGFR) epitelyal hücrelerdedir,110 meme duktalgeliflimi ve dallanmas› için gereklidir.109 Hem EGF veHGF, baflka bir mitojen olan TGF-α ile beraber,111 lobu-loalveolar geliflimi h›zland›rmaktad›r.112

Kemirgenlerde pubertal duktal morfogenezde rol oy-nayan IGF-I, büyüme hormonu (GH)113 ve östrojenin 114

etki mekanizmalar›nda sentezlenerek rol oynar. IGF-I veIGF-II, IGF-IR yan›s›ra insülin reseptörü (IR) ve EGFR’eba¤lan›rlar ve mitojenik etki gösterirler.115 IFG-I ve IGF-II, IGF ba¤lay›c› proteinlere (IGFBP) ba¤lanarak matriksproteinlerinde ve hücre membranlar›nda lokal etkinlikgösterirler.

Yaflam Boyunca Meme Dokusunun Yap›sal Geliflimi ve Fonksiyonlar›

‹nsan meme dokusu morfolojik olarak 4 tip olarak s›-n›fland›r›lm›flt›r.116,117 (fiekil 1.7): Tip 1 lobüller, 6-11duktülden oluflmakta ve puberte öncesi görülür. Tip 2 lo-

("Anatomy and Physiology of the Breast"; MS Sabel, Essentials of Breast Sur-gery, Mosby Elsevier 2009'dan al›nm›flt›r [118].)

Tablo 1-6: Prolaktin Salg›lanmas›n› Etkileyen Hormonlar veNörotransmitterler

Tirotiropin salg›lat›c› hormon (TRH) (stimülatör)Vazoaktif ‹ntestinal Peptid (VIP) (stimülatör)Dopamin (inhibitör)Östrojen (stimülatör)‹nsülin (stimülatör)EGF (= epidermal büyüme faktörü; stimülatör)Relaksin (stimülatör)

Tablo 1-5: Meme Dokusu Geliflimini Etkileyen Hormonlar

Hormon Büyüme Esnas›ndaki Etkileri Gebelik ve Laktasyondaki Etkileri

ÖstrojenProgesteron

Glikokortikoidler

Büyüme hormonu (GH)‹nsülin

Prolaktin

Human plasental laktojen (hPL)Tiroid hormonlar›

Oksitosin

Adolesan ça¤da duktal büyümeLobüloalveoler büyüme ve differensiyasyon

için gerekliPubertede duktal büyümeyi sa¤lar.

Pubertede duktal büyümeyi sa¤lar.Meme epitelyumu ve duktal alveoler büyüme

için gerekliPubertede duktal büyümeye katk›da bulunur.

Lobüloalveoler büyüme için gerekli

Lobüloalveoler büyüme için gerekli ve laktasyonu uyar›r.

Laktasyonu uyar›r ve meme epitelyal hücrele-rinin sürvisi için gerekli.

Laktogenez ve laktasyonun devam› için gerekli.

Alveoler büyümeyi ve laktogenezi uyar›r.Prolaktine karfl› epitelyal sekretuvar cevab›

art›r›r.Miyoepitelyal hücrelerin kontraksiyonunu ve

süt ejeksiyonunu sa¤lar.



büllerde ise daha fazla duktül bulunmakta ve pubertedeoluflur. Nullipar kad›nlar›n inaktif meme yap›s›n› temsileder. Tip 3 lobüller ise 80’e kadar duktülden meydana ge-lir ve gebelikte oluflur. Tip 4 lobüller, laktasyondaki me-meyi karakterize eder ve hiçbir zaman nullipar kad›nlardabulunmaz.

Embriyoloji

Embriyolojik olarak memenin geliflimi çeflitli evreler-de gerçekleflmektedir (Tablo 1.2). Meme dokusu tek bitektodermal tomurcuktan geliflmektedir. Fetal yaflam›n 5.-6. haftas›nda ektodermal bir kabart› olarak aksilladan pel-vise dek uzanan bir süt çizgisi fleklinde (=galaktik bant) be-lirir. 9. haftada pektoral bölgedeki meme kabart›s› d›fl›n-daki oluflumlar atrofiye u¤rar. Bu bölge basal hücrelerdenoluflan memebafl› tomurcu¤udur. 12. haftada yass› epitelyalhücreler yüzeyden memebafl› tomurcu¤una göç ederler.Epitelyal hücreler meme duktuslar› fleklinde afla¤› do¤rubüyüyüp lobüler tomurcuklar fleklinde sonlan›rken, me-senkimal hücreler memebafl› ve areolan›n düz kas hücre-lerine farkl›l›lafl›r. 16.-24. haftalarda ise laktifer duktuslarmesodermal ba¤dokusuna ilerler. Bu aflamalarda olan ek-siklikler baz› konjenital anomalilere yol açar. En s›k (%1-6) aksillada ektopik meme dokusuna rastlan›r. Bu dokudahem fibrokistik de¤ifliklikler hem de kanser oluflabilir. Buanomali 9. haftada süt çizgisinin tam olarak atrofi olama-mas›ndan kaynaklan›r.

2. trimesterde ter bezleri, sebasöz bezler ve memebafl›etraf›nda Montgomery bezlerine dönüflecek apokrin bez-leri oluflur. Epitelyal tomurcuklar 15-25 aras› dallanmagösterir. Bu zamana kadarki tüm de¤ifliklikler plasentalhormonlar›n etkisi olmadan gerçekleflmifltir. 3. trimester-de bu plasental hormonlar fetal kan sirkülasyonuna gire-bilir ve dallanm›fl epitelize dokular›n kanalizasyonunusa¤lar. Bu dallar›n sonlanmalar› kolostrum içeren lobülo-alveoler yap›lara dönüflür. Bu kolostrial süt, do¤um son-ras› 4.-7. günlerde hem erkek hem de k›z yenido¤an be-beklerde memebafllar›ndan akabilir. Gebelikte son hafta-larda meme dokusu dört kat›na ç›kar ve memebafl›/areolakompleksi ve pigmente hale gelir. Do¤umdan plasentalhormonlar›n çekilmesiyle beraber fetustaki kolostrumsalg›lanmas› durur ve meme dokusunun involüsyonu

bafllar. Do¤um sonras› meme dokusu geliflimi vücudunbüyümesiyle beraber biraz daha devam eder. Erken ço-cukluk döneminde veziküller biraz daha kanalize olur vedallan›r; ama puberteye kadar önemli bir de¤ifliklik ol-maz.

Menstruel Siklusta Meme

Foliküler Faz

Foliküler faz menstruasyonun ilk gününden ovülas-yona kadar geçen süredir. Östrojen ve progesteron oran-lar›n›n ani düflmesi sonucu FSH düzeylerinde yükselmey-le beraber bafllar. FSH, overdeki foliküllerinin geliflmesinive östrojen salg›lamas›n› sa¤lar. Artan östrojen salg›s›ylaberaber, memede epitelyal hücrelerde mitozu uyarmas›ylaberaber RNA sentezi ve nükleer dansitede de art›fl olur.

Östrojenin ayn› zamanda meme mikrosirkülasyonuüzerine histamin benzeri bir etkisi de vard›r. Bu menstru-asyonun 3-4 gün öncesi kan ak›m›nda art›fla neden olur.Artan interlobüler ödem ve artm›fl hücresel proliferasyonsonucu meme hacminde 15-30 cm3 art›fl olabilir. Artanöstrojenin FSH sekresyonunu bask›mas› sonucu FSH dü-zeyleri azal›r. Östrojen düzeyleri foliküler faz›n sonunado¤ru pik yapar ve ovülasyon için gerekli LH düzeylerinepozitif etki yaparak yükselmesine neden olur. LH over fo-likülünün fliflmesine ve rüptürüne ve oositin periton kavi-tesine at›lmas›na ve Fallopian tüplerine ulaflmas›na nedenolur.

Luteal Faz

Luteal faz LH düzeyindeki pik sonucu bafllar ve pro-gesteron sentezi maksimum düzeylere ulafl›r. LH sayesin-de overdeki granüloza hücrelerinden progesteron salg›-lanmas›n› uyar›r. Memede meme duktuslar› dilate olur vealveoler epitelyal hücreler sekretuvar hücrelere farkl›lafl›r.Luteal fazda ayr›ca meme epitelyal hücrelerinin prolife-rasyonu da artar.

Menstruasyon

Yüksek progesteron düzeyleri GnRH üzerine negatifetki yapar ve bu hormon azal›rken FSH ve LH düzeyleride azal›r. Sonuç olarak östrojen ve progesteron düzeyleriazalmas›yla beraber meme epitelinin sekretuvar aktivite-

Tablo 1-2: Aksillada Major Lenf Nodu Gruplar›

Grup Lokalizasyonu Nod Say›s› Drenaj›

Lateral (aksiller ven)Anterior (eksternal meme)Posterior (skapular)SantralSubskapular (apikal)‹nterpektoral (Rotter)

Aksiller venin medial-posterioruPektoral minörün alt kenar› boyuncaSkapulan›n lateral kenar›Pektoral minörün alt›ndaAksillan›n apeksindePektoral major ve minör aras›nda

4-64-56-73-46-121-4

Üst ekstremiteMemePosterior boyun/s›rtLateral, anterior ve posterior gruplarTüm di¤er gruplara



sinde regresyon olur. Dokudaki ödem azal›r ve menstru-asyonun 5.-7. gününde meme volümü en minimum dü-zeye ulafl›r.

Gebelikte Meme

Gebelik esnas›nda meme en maksimum büyüklü¤eulafl›r. Gebelikte luteal ve plasental hormonlar›n ve pro-laktinin etkisiyle duktuslar, lobüller ve alveoller belirginflekilde geliflir. Gebeli¤in ilk 3-4 haftas›nda östrojenlerinetkisiyle duktuslar büyür ve dallan›rlar ve lobüller geliflir.‹kinci ayda memelerin büyümesi gitgide artar, süperfisiyelvenler dilate olur ve memebafl›-areola kompleksinin pig-mentasyonu artar. Memelerin gerginli¤i artar ve meme-bafl› daha hassaslafl›r.

Yüksek östrojen ve progesteron düzeylerinin hipotala-mustan prolaktin inhibe edici faktörü bask›lamas› sonucugebeli¤in 8. haftas›ndan itibaren prolaktin salg›lan›r ve ge-beli¤in ilerlemesiyle beraber prolaktin düzeyleri artar veson trimesterde normalin 3-5 kat›na ulafl›r. Gebeli¤inikinci trimesterinde progesteron duktal filizlenmeden lo-bül formasyonuna yol açar ve prolaktinin etkisiyle alveol-ler kolostrumla doludur. Memeler büyümeye devam eder,bu büyüme epitelyal proliferasyondan dolay› de¤il, alveol-lerin kolostrumla dolmas›ndan ve miyoepitelyal hücrele-rinden hipertrofisindendir. Gebeli¤in üçüncü trimeste-rinde, lobüllerin etraf›ndaki stromada azalma olurböylece hipertrofiye lobüllere yer aç›l›r. Gebeli¤in ilerle-mesiyle beraber deskuame epitelyal hücrelerden ve s›v›-dan oluflan kolostrum birikmeye devam eder ve postpar-tum dönemde salg›lan›r.

Laktasyonda Meme

Gebelik esnas›nda yüksek prolaktin düzeylerine ra¤-men yüksek östrojen ve progesteron düzeylerinin prolak-tin reseptörlerini bloke ederek süt salg›s›n› inhibe eder.Gebelikte yükselen prolaktin düzeyleri gebelik sonras›azalmaya bafllar. Emziren annede bu azal›fl daha yavaflolur, emzirmeyen annede aksine h›zla düfler. Prolaktin sütsentezi ve sekresyonunu art›r›r. Oksitosin de süt sentezi vesekresyonuna etki eden ikinci hormondur. Miyoepitelyalhücrelere etki ederek sütün d›flar› salg›lanmas›ndan so-rumludur. Yenido¤an bebe¤in emmesi sonucu hem pro-laktin hem de oksitosin hormon düzeyleri artarak süt sek-resyonunun artmas›na sebep olurlar. Do¤um sonras› ilkbirkaç gün anneden kolostrum denen immunglubulin vedi¤er immün sistem hücrelerinden zengin bir s›v› salg›la-n›r. Bu henüz kendi immün sistemi geliflmemifl yenido¤a-n› enfeksiyonlara karfl› koruyucudur. Kolostrum ayn› za-manda yenido¤an› ast›m ve allerji geliflmesine karfl› da ko-ruyucudur. Emzirmenin kesilmesinden birkaç ay sonrasüt sekresyonu kesilir. Emzirmenin tamamlanmas›yla be-raber memeler genelde eski büyüklü¤üne gelir ya da ba-zen eski durumundan daha küçük olabilir.

Menapoz Sonras› Meme

Menapoz genelde 40 yafllar›n›n sonlar›nda veya elliliyafllar›n bafllar›nda bafllar. Overyal östrojen ve progestero-nun kesilmesiyle beraber s›cak basmalar›, vajinal kuruluk,gece terlemeleri, psikolojik de¤ifliklikler ve uyku bozuk-luklar› oluflabilir. Memede de bu hormonal de¤iflikliklereba¤l› baz› geliflmeler meydana gelir. Lobüler ünitelerin sa-y›s›nda azalma ve lobüler atrofi oluflur. Glandüler doku-nun azalmas› sonucu bunun yerine ya¤ dokusu a¤›rl›k ka-zan›r. Meme dansitesinin azalmas›yla beraber mammog-rafik duyarl›l›k artar. Duktal sistem ayn› flekilde sebateder. Gevflek paralobüler ve intralobüler ba¤ dokusu hüc-resel yap›s› azal›p kollajenize olur. Sonuçta memede bü-yüme ve sarkma meydana gelebilece¤i gibi baz› bayanlar-da yap›sal olarak meme dokusu 60-70 yafllar›nda bile pre-menapozal dönemlerindeki gibi lobüler görünümdedir.

SONUÇLAR

Meme dokusu klinisyenlerce baflta kanser olmak üze-re patolojik sebepler nedeniyle araflt›r›lm›flt›r. Bu bölüm-de patolojik durumlar›n anlafl›labilmesi için “meme kökhücreleri” gibi güncel konular da eklenerek memeninnormal yap›sal özellikleri ve fonksiyonlar› tart›fl›lm›flt›r.Meme dokusu vücudumuzda tam geliflimini do¤um son-ras› tamamlayan tek dokudur. Pubertedeki dramatik de-¤iflikliklerden sonra as›l gebelik ve laktasyon esnas›ndatam differensiye olup gerçek fonksiyonu olan yenido¤anbebek için süt sekresyonu gerçekleflmektedir. Bu diferen-siyasyon sonucu hücreler karsinogenesise direnç kazan-maktad›r. Menapoz sonras› ise overlerden salg›lanan ös-trojen ve progesteronlar›n kesilmesiyle meme dokususanki prepubertal döneme dönmektedir. Normal hücre-lerdeki bu fizyolojik mekanizmalarda rol oynayan mole-küler mekanizmalar›n anlafl›lmas› meme karsinogenezin-deki yolaklar› araflt›rmada bize ›fl›k tutacakt›r.

KAYNAKLAR1. Sarhadi NS, Shaw-Dunn J, Soutar DS. Nerve supply of the

breast with special reference to the nipple and areola: SirAstley Cooper revisited. Clin Anat. 1997; 10: 283–8.

2. Schlenz I et al. The sensitivity of the nipple-areola complex:an anatomic study. Plast Reconstr Surg 2000; 105: 905–9.

3. Jaspars JJ et al. The cutaneous innervation of the female bre-ast and nipple-areola complex: implications for surgery. Br JPlast Surg 1997; 50: 249–59.

4. Schlenz I, et al. Alteration of nipple and areola sensitivity byreduction mammaplasty: a prospective comparison of fivetechniques. Plast Reconstr Surg 2005; 115: 743–51; discussi-on 752–4.

5. Wakerley JB. Milk ejection and its control. In: Neill JD, edi-tor. Knobil and Neill’s physiology. San Diego: Elsevier; 2006.p. 3129–90.


6. DelVecchyo C et al. Evaluation of breast sensibility usingdermatomal somatosensory evoked potentials. Plast Re-constr Surg 2004; 113: 1975–83.

7. Godwin Y et al. Investigation into the possible cause of sub-jective decreased sensory perception in the nipple-areolacomplex of women with macromastia. Plast Reconstr Surg2004; 113: 1598–606.

8. Bloom W, Don Fawcett W. A textbook of histology. 10th ed.Philadelphia: WB Saunders; 1975.

9. Franke-Radowiecka A, Wasowicz K. Adrenergic and choli-nergic innervation of the mammary gland in the pig. AnatHistol Embryol 2002; 31: 3–7.

10. Papay FA et al. Complex regional pain syndrome of the bre-ast in a patient after breast reduction. Ann Plast Surg 1997;39: 347–52.

11. Eriksson M et al. Distribution and origin of peptide-contai-ning nerve fibres in the rat and human mammary gland.Neuroscience 1996; 70: 227–4.

12. Stranding S (ed). Gray’s anatomy: the anatomical basis ofclinical practice. 39th ed. Edinburgh: Elsevier, Churchill, Li-vingstone; 2005. p. 7.

13. Ricbourg B. Applied anatomy of the breast: blood supplyand innervation. Ann Chir Plast Esthet 1992; 37: 603–20.

14. Naccarato AG et al. Definition of the microvascular patternof the normal human adult mammary gland. J Anat 2003;203: 599–603.

15. Weinstein SP, Conant EF, Sehgal CM, Woo IP, Patton JA.Hormonal variations in the vascularity of breast tissue. J Ul-trasound Med 2005; 24: 67–72

16. Cody HS 3rd. Clinical significance and management of ex-tra-axillary sentinel lymph nodes: worthwhile or irrelevant?Surg Oncol Clin N Am 2010; 19: 507-17.

17. Johnson MC. Anatomy and Physiology of the Breast. Mana-gement of Breast Diseases, Springer, eds: ‹smail Jatoi, Man-fred Kaufman, p1-36.

18. Nathanson SD, Wachna DL, Gilman D, Karvelis K, HavstadS, Ferrara J. et al.Pathways of lymphatic drainage from thebreast. Ann Surg Oncol 2001; 8: 837–43.

19. Vendrell-Torne E, Setoain-Quinquer J, Domenech-TorneFM. Study of normal mammary lymphatic drainage usingradioactive isotopes. J Nuclear Med. 1971; 13: 801–5.

20. Suami H, Pan WR, Man GB, Taylor GI. The lymphatic ana-tomy of the breast and its implications for sentinel lymphnode biopsy: a human cadaver study. Ann Surg Oncol 2008;15: 863–71.

21. Krynyckyi BR, Shim J, Kim CK. Internal mammary chaindrainage of breast cancer. Ann Surg 2004; 240: 557; authorreply 558.

22. Mudun A, Sanli Y, Ozmen V, Turkmen C, Ozel S, Eroglu A,Igci A, Yavuz E, Tuzlali S, Muslumanoglu M, Cantez S.Comparison of different injection sites of radionuclide forsentinel lymph node detection in breast cancer: single insti-tution experience. Clin Nucl Med 2008; 33: 262-7.

23. Kellokumpu-Lehtinen P, Johansson RM, Pelliniemi LJ. Ul-trastructure of human fetal mammary gland. Anat Rec 1987;218: 66–72

24. Herman-Giddens ME et al. Secondary sexual characteristicsand menses in young girls seen in offi ce practice: a studyfrom the pediatric research in offi ce settings network. Pedi-atrics 1997; 99: 505–12.

25. Tanner J. Growth at adolescence. 1962; 2nd edition. Black-well Scientific, Oxford.

26. Tavassoli FA. Pathology of the breast.1999; 2nd edition.Appleton and Lange, Stanford, CT.

27. Hussain Z et al. Estimation of breast volume and its variati-on during the menstrual cycle using MRI and stereol-ogy. BrJ Radiol 1999; 72: 236–45.

28. Howard BA, Gusterson BA. Human breast development. JMammary Gland Biol Neoplasia 2000; 5: 119–37.

29. Rosen PR. Rosen’s breast pathology. 2nd ed. Philadelphia,PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2001.

30. Pitelka DR (1988) The mammary gland. In: Weiss L (ed)Cell and tissue biology: a textbook of histology. Elsevier Bi-omedical, New York, pp 880–98

31. Pathology, U.o.V.D.o. I. Gross Anatomy and Histology.1998-2007 [cited; Available from: www.med-ed.virginia.edu/courses/path/gyn/breast1.cfm.

32. Cardiff RD. Are the TDLU of the human the same as the LAof mice? J Mammary Gland Biol Neoplasia 1998; 3: 3–5.

33. Ohtake T et al. Computer-assisted complete three-dimensio-nal reconstruction of the mammary ductal/lobular systems:implications of ductal anastomoses for breast-conservingsurgery. Cancer 2001; 91: 2263–72.

34. Junqueira L, Carneiro J. Basic histology text and atlas. 10thed. New York: Lange Medical Books McGraw-Hill; 2003.

35. Ferguson DJ. Intraepithelial lymphocytes and macrophagesin the normal breast. Virchows Arch A Pathol Anat Histo-pathol 1985; 407:369–78.

36. Ross M, Pawlina W. Histology, a text and atlas. 5th ed. Bal-timore: Lippincott Williams and Wilkins; 2006.

37. Daniel CW, Strickland P, Friedmann Y. Expression andfunctional role of E- and P-cadherins in mouse mammaryductal morphogenesis and growth. Dev Biol 1995;169:511–9.

38. Woodward WA et al. On mammary stem cells. J Cell Sci2005; 118: 3585–94.

39. Monaghan P, Moss D. Connexin expression and gap juncti-ons in the mammary gland. Cell Biol Int 1996; 20: 121–5.

40. Glukhova M et al. Adhesion systems in normal breast and ininvasive breast carcinoma. Am J Pathol 1995; 146: 706–16.

41. Gudjonsson T et al. Normal and tumor-derived myo-epithe-lial cells differ in their ability to interact with luminal breastepithelial cells for polarity and basement membrane deposi-tion. J Cell Sci 2002; 115(Pt 1): 39–50.

42. Schmeichel KL, Weaver VM, Bissell MJ. Structural cues fromthe tissue microenvironment are essential determinants ofthe human mammary epithelial cell phenotype. J MammaryGland Biol Neoplasia. 1998; 3 : 201–13.

43 Deugnier MA et al. The importance of being a myo-epitheli-al cell. Breast Cancer Res 2002; 4: 224–30.

44. El-Sabban ME, Abi-Mosleh LF, Talhouk RS. Developmentalregulation of gap junctions and their role in mammary epit-helial cell differentiation. J Mammary Gland Biol Neoplasia2003; 8: 463–73.

45. Liu S et al. Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-rene-wal of normal and malignant human mammary stem cells.Cancer Res 2006; 66: 6063–71.

46. Hennighausen L, Robinson GW. Information networks inthe mammary gland. Nat Rev Mol Cell Biol 2005; 6: 715–25.


47. Smith GH, Strickland P, Daniel CW. Putative epithelial stemcell loss corresponds with mammary growth senescence.Cell Tissue Res 2002; 31: 313–20.

48. Kordon EC, Smith GH. An entire functional mammarygland may comprise the progeny from a single cell. Develop-ment 1998; 125: 1921–30.

49. Shackleton M et al. Generation of a functional mammarygland from a single stem cell. Nature 2006; 439: 84–8.

50. Villadsen R et al. Evidence for a stem cell hierarchy in theadult human breast. J Cell Biol 2007; 177: 87–101.

51. Villadsen R et al. Evidence for a stem cell hierarchy in theadult human breast. J Cell Biol 2007; 177: 87–101.

52. Clarke RB. Isolation and characterization of human mam-mary stem cells. Cell Prolif 2005; 38: 375–86.

53. Russo J et al. The concept of stem cell in the mammary glandand its implication in morphogenesis, cancer and preventi-on. Front Biosci 2006; 11: 151–72.

54. Wagner KU, Smith GH. Pregnancy and stem cell behavior. JMammary Gland Biol Neoplasia 2005; 10: 25–36.

55. Stingl J et al. Epithelial progenitors in the normal humanmammary gland. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2005;10: 49–59.

56. Dontu G et al. In vitro propagation and transcrip-tional pro-fi ling of human mammary stem/progenitor cells. Genes Dev2003; 17: 1253–70.

57. Liu S, Dontu G, Wicha MS. Mammary stem cells, self-rene-wal pathways, and carcinogenesis. Breast Cancer Res 2005;7: 86–95.

58. Guelstein VI et al. Myoepithelial and basement membraneantigens in benign and malignant human breast tumors. IntJ Cancer 1993; 53: 269–77.

59. Prince JM et al. Cell-matrix interactions during developmentand apoptosis of the mouse mammary gland in vivo. DevDyn 2002; 223: 497–516.

60. Woodward TL et al. Fibronectin and the alpha(5) beta(1)integrin are under developmental and ovarian steroid regu-lation in the normal mouse mammary gland. Endocrinology2001; 142: 3214–22.

61. Streuli CH, Bissell MJ. Expression of extracellular matrixcomponents is regulated by substratum. J Cell Biol 1990;110: 1405–15.

62. Pullan S et al. Requirement of basement membrane for thesuppression of programmed cell death in mammary epithe-lium. J Cell Sci 1996; 109: 631–42.

63. Streuli C. Extracellular matrix remodelling and cellular diffe-rentiation. Curr Opin Cell Biol 1999; 11: 634–40.

64. Barcellos-Hoff MH et al. Functional differentiation and al-veolar morphogenesis of primary mammary cultures on re-constituted basement membrane. Development 1989; 105:223–35.

65. Weir ML et al. Dystroglycan loss disrupts polarity and beta-casein induction in mammary epithelial cells by perturbinglaminin anchoring. J Cell Sci 2006; 119: 4047–58.

66. Streuli CH et al. Laminin mediates tissue-specific gene ex-pression in mammary epithelia. J Cell Biol 1995; 129:591–603.

67. Pujuguet P et al. Nidogen-1 regulates laminin-1-dependentmammary-specific gene expression. J Cell Sci 2000; 113:849–58.

68. Streuli CH, Edwards GM. Control of normal mammary epit-helial phenotype by integrins. J Mammary Gland Biol Neop-lasia 1998; 3: 151–63.

69. Li N et al. Beta1 integrins regulate mammary gland prolife-

ration and maintain the integrity of mammary alveoli. Em-

bo J 2005; 24: 1942–53.

70. Klinowska TC et al. Laminin and beta-1 integrins are crucial

for normal mammary gland development in the mouse. Dev

Biol 1999; 215: 13–32.

71. Atherton AJ et al. Dipeptidyl peptidase IV expression identi-

fies a functional sub-population of breast fibroblasts. Int J

Cancer 1992; 50: 15–9.

72. Sadlonova A et al. Breast fibroblasts modulate epithelial cell

proliferation in three-dimensional in vitro co-culture. Bre-

ast Cancer Res 2005; 7: R46–59.

73. Parmar H, Cunha GR. Epithelial-stromal interactions in the

mouse and human mammary gland in vivo. Endocr Relat

Cancer 2004; 11: 437–58.

74. Boyd NF et al. Mammographic density: a hormon-ally res-

ponsive risk factor for breast cancer. J Br Menopause Soc.

2006; 12: 186–93.

75. Gouon-Evans V, Lin E Y, Pollard JW. Requirement of mac-

rophages and eosinophils and their cytokines/chemokines

for mammary gland development. Breast Cancer Res 2002;

4: 155–64.

76. Schwertfeger KL, Rosen JM, Cohen DA. Mammary gland

macrophages: pleiotropic functions in mammary develop-

ment. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2006; 11: 229–38.

77. Monks J et al. Do infl ammatory cells participate in mam-

mary gland involution? J Mammary Gland Biol Neoplasia

2002; 7: 163–76.

78. Sternlicht MD. Key stages in mammary gland development:

the cues that regulate ductal branching morphogenesis. Bre-

ast Cancer Res 2006; 8: 201.

79. Nishimura T. Expression of potential lymphocyte traffi

cking mediator molecules in the mammary gland. Vet Res

2003; 34: 3–10.

80. Dabiri S et al. The presence of stromal mast cells identifi es

a subset of invasive breast cancers with a favorable progno-

sis. Mod Pathol 2004; 17: 690–5.

81. Hartveit F. Mast cell association with collagen fi bres in hu-

man breast stroma. Eur J Morphol 1993; 31: 209–18.

82. Popescu LM et al. The connective connection: interstitial

cells of Cajal (ICC) and ICC-like cells establish synapses

with immunoreactive cells. Electron microscope study in si-

tu. J Cell Mol Med 2005; 9: 714–30.

83. Schatzmann F, Marlow R, Streuli CH. Integrin signaling and

mammary cell function. J Mammary Gland Biol Neoplasia

2003; 8: 395–408.

84. Hynes RO. Integrins: bidirectional, allosteric signaling mac-

hines. Cell 2002; 110: 673–87.

85. Alowami S et al. Mammographic density is related to stroma

and stromal proteoglycan expression. Breast Cancer Res

2003; 5: R129–35.

86. Delehedde M et al. Proteoglycans: pericellular and cell sur-

face multireceptors that integrate external stimuli in the

mammary gland. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2001; 6:

253–73.


87. Arthur Guyton C, John Hall E. Textbook of medical physio-logy. 11th ed. Elsevier Saunders. p. 1018.

88. Seagroves TN et al. HIF-1alpha is a critical regulator of sec-retory differentiation and activation, but not vascular ex-pansion, in the mouse mammary gland. Development. 2003;130: 1713–24.

89. Li X et al. Single-chain estrogen receptors (ERs) reveal thatthe ERalpha/beta heterodimer emulates functions of theERalpha dimer in genomic estrogen signaling pathways. MolCell Biol 2004; 24: 7681–94.

90. Clarke RB et al. Dissociation between steroid receptor ex-pression and cell proliferation in the human breast. CancerRes 1997;. 57: 4987–91.

91. Speirs V et al. Distinct expression patterns of ER-alpha andER- beta in normal human mammary gland. J Clin Pathol2002; 55: 371–4.

92. Hall JM, McDonnell DP. The estrogen receptor beta-iso-form (ERbeta) of the human estrogen receptor modulatesER-alpha transcriptional activity and is a key regulator of thecellular response to estrogens and anties-trogens. Endocri-nology 1999; 140: 5566–78.

93. Conneely OM, Jericevic BM, Lydon JP. Progesterone recep-tors in mammary gland development and tumorigenesis. JMammary Gland Biol Neoplasia 2003; 8: 205–14.

94. Aupperlee MD, Haslam SZ. Differential hormonal regulati-on and function of progesterone receptor isoforms in nor-mal adult mouse mammary gland. Endocrinology 2007; 148:2290–300.

95. Yang Y et al. Sequential requirement of hepatocyte growthfactor and neuregulin in the morphogenesis and differenti-ation of the mammary gland. J Cell Biol 1995; 131: 215–26.

96. Kariagina A, Aupperlee MD, Haslam SZ. Progesterone re-ceptor isoforms and proliferation in the rat mammary glandduring development. Endocrinology 2007; 148: 2723–36.

97. Freeman ME et al. Prolactin: structure, function and regula-tion of secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

98. Horseman ND. Prolactin and mammary gland develop-ment. J Mammary Gland Biol Neoplasia 1999; 4: 79–88.

99. Dong J, Tsai-Morris CH, Dufau ML. A novel estra-diol/es-trogen receptor alpha-dependent transcriptional mecha-nism controls expression of the human prolactin receptor. JBiol Chem 2006; 281: 18825–36.

100. Honda K et al. Prolactin releasing peptides modulate back-ground fi ring rate and milk-ejection related burst of oxy-tocin cells in the supraoptic nucleus. Brain Res Bull 2004;63: 315–9.

101. Bussolati G et al. Immunolocalization and gene expressionof oxytocin receptors in carcinomas and non-neoplastictissues of the breast. Am J Pathol 1996; 148: 1895–903.

102. Kleinberg DL, Feldman M, Ruan W. IGF-I: an essential fac-tor in terminal end bud formation and ductal morphoge-nesis. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2000; 5: 7–17.

103. Wilson CL et al. Effects of oestrogen on gene expression inepithelium and stroma of normal human breast tissue. En-docr Relat Cancer 2006; 13: 617–28.

104. Woodward TL, Xie JW, Haslam SZ. The role of mammarystroma in modulating the proliferative response to ovarian

hormones in the normal mammary gland. J MammaryGland Biol Neoplasia 1998; 3: 117–31.

105. Lamarca HL, Rosen JM.Estrogen regulation of mammarygland development and breast cancer: amphi-regulin takescenter stage. Breast Cancer Res 2007; 9: 304.

106. Zhang HZ et al. Estrogen mediates mammary epithelial cellproliferation in serum-free culture indirectly via mam-mary stroma-derived hepatocyte growth factor. Endocri-nology. 2002; 143: 3427–34.

107. Soriano JV et al. Roles of hepatocyte growth factor/ scatterfactor and transforming growth factor-beta1 in mammarygland ductal morphogenesis. J Mammary Gland Biol Ne-oplasia 1998; 3: 133–50.

108. PollardJW. Tumour-stromal interactions.Transforminggrowth factor-beta isoforms and hepatocyte growth factor/scatter factor in mammary gland ductal morphogenesis.Breast Cancer Res 2001; 3: 230–7.

109. Kamalati T et al. HGF/SF in mammary epithelial growthand morphogenesis: in vitro and in vivo models. J Mam-mary Gland Biol Neoplasia 1999; 4: 69–77.

110. Wiesen JF et al. Signaling through the stromal epidermalgrowth factor receptor is necessary for mammary ductaldevelopment. Development 1999; 126: 335–44.

111. Osin PP et al. Breast development gives insights into breastdisease. Histopathology 1998; 33: 275–83.

112. Normanno N, Ciardiello F. EGF-related peptides in thepathophysiology of the mammary gland. J MammaryGland Biol Neoplasia 1997;. 2: 143–51

113. Ruan W, Kleinberg DL. Insulin-like growth factor-I is es-sential for terminal end bud formation and ductal morp-hogenesis during mammary development. Endocrinology1999; 140: 5075–81.

114. Wood TL, Yee D. Introduction: IGFs and IGFBPs in thenormal mammary gland and in breast cancer. J MammaryGland Biol Neoplasia 2000; 5: 1–5.

115. Ahmad T et al. The mitogenic action of insulin-like growthfactor-I in normal human mammary epithelial cells requi-res the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase. JBiol Chem 2004; 279:1713–9.

116. Russo IH, Russo J. Role of hormones in mammary cancerinitiation and progression. J Mammary Glan Biol Neopla-sia 1998; 3: 49.

117. Dickson R, Russo J. Biochemical control of breast develop-ment. In Harris J, et al [eds]: Diseases of the breast. Phile-delphia, Lippincott Williams&Wilkins, 2000.)

118. “Anatomy and Physiology of the Breast”; MS Sabel, Essen-tials of Breast Surgery, Mosby Elsevier 2009.

119. “Anatomy of the breast, axilla, chest wall, and related me-tastatic sites”; LJ Romrell, KI Bland; The Breast, Compre-hensive Management of Benign and Malignant Diseases,Vol. I, 4th edition, eds: KI Bland ve EM Copeland; Saun-ders Elsevier 2009’dan modifiye edilmifltir.

120. Copeland EM III, Bland KI: The breast. In Sabiston DC Jr[ed]; Esentials of surgery, Philedelphia, WB Saunders,1987.

bölüm 1 memenin anatomisi ve fizyolojisi · bölüm 1 memenin anatomisi ve fizyolojisi dr....

Documents