Z. Kinderheilk. 108, 32--40 (1970)

Blutzucker- und Plasma-Insulinkonzentrationen bei Kindern

nach oraler Gabe yon Glybenclamid (HB 419)

B. W~]3E~ und W. I-I~t~* Universit~ts-Kinderklinik Berlin (Prof. Dr. A. Loeschke)

Eingegangen am 29. September 1969

Blood Sugar and Plasma Insulin Levels in Children Following the Oral Administration o/Glybenclamide (HB 419)

Abstract. Following an overnight fasting the oral administration of gly- benclamide, a new sulfonyl-urea compound, in low doses (2.5 and 5 rag) induced a marked decrease in blood sugar in 18 normal and 7 obese children. In none of the children vegetative-symptoms of hypoglycemia occurred. Lower than normal blood sugar values persisted for more than 6 hours (6 hours being the total investigation period). In 3 diabetic children who had been treated with insulin for several years, control studies revealed consistent increases of blood sugar levels during a 6 hour fasting period in the morning. This effect was inhibited by glybcnclamide. More- over, a slight decrease in the level of glucose was observed in these patients.

Only after oral administration of 5 mg is a slight, but statistically significant, increase in plasma insulin observed in normal as well as obese children (radio- immunoassay). Similar decreases in blood sugar levels after the administration of 2.5 mg did not seem to be related to changes in plasma insulin. In obese children the average insulin response to 5 rag was increased. The hetacytotropic effect of glybenclamide is comparable to that of a 100 times larger dose of tol- butamide.

The decrease of the blood sugar level following the administration of gly- benclamide seems to constitute a more sensitive parameter of the drug action than does insulin release. Other than peripheral insulin effects may be responsible for the decrease of blood sugar, since small doses of the substance fail to increase insulin values. According to the results obtained from diabetic children, who may not be able to secrete endogenous insulin, several years after the onset of diabetes, an effect of the drug on hepatic gluconeogenesis could be assumed.

Key-Words: C h i l d r e n - Sulfonylurea C o m p o u n d - Oral G l y b e n c l a m i d e - Plasma-Insulin - - Radioimmunoassay.

Zusammen/assung. l~aeh oraler Gabe von Glybenclamid in verschiedenen Dosen (2,5 und 5 nag) weisen fastende, stoffweehselgesunde wie aueh adipSse Kinder eine deutliche Blutzuckersenkung auf. Vegetative Begleitsymptome oder gar therapie- bediirftige Hypoglyk~mien zeigten sich bei Anwendung dieser Dosen nicht. Die Blutzuckersenkung h~lt mehr als 6 Std (Untersuchungszeitraum) an. Bei insulin- behandelten diabetischen Kindern (am Untersuchungstag ohne Injektion) ist eben- falls ein leichter Bintzuckerabfall zu beobachten. W~hreud des Fastens auftretende

* :Die Arbeit enth~lt wesentliche Teile der Inauguraldissertation yon W. Hahn.

Blutzueker- und Plasma-Insulinkonzentr~tionen bei Kindern 33

Blutzuckersteigerungen bei diesen Prob~nden werden dureh Glybenclamid ver- hindert. Ein therapeutiseher Effekt dieser Substanz f~r den kindlichen Diabetes ist jedoch daraus nicht abzuleiten.

l~ur nach orMer G~be yon 5 mg finde~ sich bei stoffwechse]gesunden und adipfsen Probanden ein geringer, aber statistisch signifikanter Plasm~-Insulinanstieg. Die insulotrope Wirkung des G]ybenclamid ist der einer 100fach hfheren Dosis yon Tolbutamid vergleiehbar.

Ein therapeutischer Effekt der Sulfonylharnstoffe (SH) wird nur bei solchen Diabetikern beobaehtet, die fiber eine stimulierbare Insulinreserve verfiigen. Beim Insulin-Mangeldiabetes des Kindes ist mit Tolbutamid, wie mit Glucose und Aminos/~uren, keine Steigerung der Insulin-Plasma- konzentrationen mehr mSglieh [2, 5, 23]. Deshalb ist bei diesen Patienten yon SII keine wirksame Beeinflussung des gestfrten Stoffwechsels zu er- warren [21], obwohl nach intravenSsen Gaben, z. B. yon Tolbutamid, fast regelm~gig aueh bei kindlichen Diabetikern eine langsame und kon- tinuierliehe Blutzuckersenkung auftritt [23]. Diese vermutlich extra- pankreatische Wirkung des SH [4, 22] seheint ffir die Dauertherapie bedeutungslos zu sein.

Glybenelamid, ein neues SH-Derivat mit starker blutzuckersenkender Wirkung bei niedriger Dosierung, hat im Tierexperiment [18], an isolier- ten Pankreaten [8, 9] und in vivo beim Mensehen einen starken beta- eytotropen Effekt gezeig~. Bei Diabetikern und Stoffwechselgesunden verst~rkt es die Insulinfreisetzung w~hrend der Mahlzeiten mehr als Tolbutamid in 200faeh hSherer Dosis [20].

Uber die Wirkung dieser Substanz auf die Nfichternkonzentrationen des immunologisch meBbaren Insulins hat bisher nut Dubach [6] berich- tet. Daher seheint uns eine Mitteilung der bei Kindern gewonnenen Er- gebnisse unserer Untersuchungen des Verhaltens yon Blutzueker und Plasma-Insulin nach oraler Gabe yon Glybenclamid unter den gleichen Bedingungen gerechtfertigt.

Probanden und Methodik

23 stoffwechselgesunde Kinder (Alter: 5--15 Jahre) erhielten nach etwa 14stfindigem Fasten, morgens nfiehtern, 2,5 (n = 10) bzw. 5,0 mg (n = 8) Glybenelamid 1, oder, zum Vergleich, 500 mg Tolbutamid (n -- 5) oral. 7 adipfsen (7--15 Jahre, mittleres Gewicht: 166% der Norm ~') and 3 diabetisehen Kindern (11--15 Jahre) wurde lediglich Glyben- clamid in einer Dosis yon 5,0 mg gegeben. Die Diabetiker wurden an 2 verschiedenen Tagen, einmal ohne Medikation, einmal naeh Gabe des

I Die Substanz wurde uns freundlicherweise yon den Farbwerken Hoechst zur Verffigung gestellt.

]3erechnet naeh Normwerttabellen yon J. Heimendinger, Helv. paediat. Acta 18, 471~478 (1958).

3 z. Kinderheilk., Bd. 108

34 B. Weber und W. Hahn:

SH, untersucht. Sie waren seit 1 ~ , 4 ~ und 9 Jahren mit Insulin behan- dell worden und erhielten die letzte Injektion (Intermedigr-Insulin) am Vorabend der Untersuehung.

Wghrend des seehsstiindigen Tests wurde Betgruhe eingehalten. Aus einer Plastikkaniile wurde Blur in heparinisierte l~Shrehen abgenommen, und zwar 20 rain und unmiLtelbar vor sowie in halbstiindigen Abstgnden nach der SH-Gabe. Der Blutzueker wurde aus dem Venenblut (Auto- analyzer, Methode naeh I-Iofflnan [13]), die Insulinkonzentration aus dem bis zur Ungersuehung tiefgefrorenen Plasma mit einer modifizierten [19] radioimmunologischen Methode C naeh Hales u. Randle [10] besLimmt.

Bei den diabetisehen Kindern wurde nur der Blutzueker gemessen, da bei der langen Diabetesdauer nieht mehr mit einer eigenen Insulin- sekreLion yon erfagbarem AusmaB gereehnet werden konnte und aul~er- dem Fehldeutungen dureh den Nachweis zirkulierenden, an humorale AntikSrper gebundenen, injizierten tierischen Insulins vermieden werden sollten. Der ffir die Best immung benutzte AnLik6rper gestat tet keine immunologische Differenzierung zwischen dem kSrpereigenen und dem fiir die Therapie verwendeten Insulin.

Ergebnisse

Gegenfiber stoffwechselgesunden Kindern, welche keine Medikation erhielten, zeigten die mit Glybenclamid belasteten Probanden eh:e starke Blutzuckersenkung (Abb. 1). Das Ausma~ des Blutzuckerabfalls war nach beiden Dosen gleich und betrug maximal 23,1% des Ausgangs- wertes bei Gabe yon 2 ,5mg bzw. 21,1% nach 5,0 mg der Substanz (Abb. 2). Nach 5 mg wurden die Minima friiher (90 min) als nach 2,5 mg (120 rain) erreicht. Die Dauer der Blutzuckersenkung l~l~t sich nach unseren Untersuchungen nicht beurteilen, da die Blutzuckerwerte noch nach 6 Std um 11,5% (2,5 rag) und 5,6% (5 rag) unter den Ausgangs- konzentrationen lagen. Bei keinem der Kinder ffihrte die Hypoglyks zu klinischen Symptomen.

Ein signifikanter Anstieg der Insulin-Plasmakonzentrationen wurde nur nach G~be yon 5 mg Glybenclamid beobachtet (Mittelwerte zum Zeitpunkt 0 :16 ~E/ml, Maxima: 25 [~E/ml, p < 0,02, s. Abb. 2). Die hSchsten Werte wurden im Mittel nach 90 rain gemessen, in zeitlieher Obereinstimmung mit dem Nadir der Blutzuckerkurve. 31/2 Std nach der SH-Gabe waren die Ausgangswerte wieder erreieht (15 ~E/m]).

2,5 mg Glybenclamid bewirkten kehle wesentliehe Xnderung der In- sulinwerte (17 ~E/ml (Initial-) und 20 ~E/ml (Maximalkonzentration, 90 und 120 rain).

500 mg Tolbutamid stimulierten die Insulinsekretion ebenso stark wie 5 mg Glybenclamid. Bei der kleinen Fallzahl ist die Differenz der MiLtel-

Blutzucker- und Plasma-Insulinkonzentrat ionen bei Kindern

B Z

m g %

106

80

60

JNS.

,,uEIm~o

20

e s H B 4 1 9 ; 5 m g p o . n=8

_ _ keine Medikot.

35

INS pE/ml

1OC

8C

60

4C

2C

0 I 2 3 4 5 6 h

Abb. 1. Vergleieh der Blutzucker- und Insulinkonzen~rationen fas~ender Kinder ohne Medikation (n = 3, diirme Linien) und n~ch orMer G~be yon 5,0 mg Glyben- clamid (n = 8, dieke Linien) (Anmerk. : Die Zuckerwerte eines Probanden [ . . . . . ]

waren wegen eines teehnischen Fehlers bei der Best immung nicht verwertbar)

8oll

HB 419 2,5rng p.o.

n=lO

601

4C

0 2 4

I l

6

HB 419 5.0rag p.o.

J, n=8

t

O 2 4 6

Tolbutamld 500rag p.o,

J, n=5

Ins.

3*

Abb. 2. Anderungen der Blutzucker- und Plasma-Insulinkonzentrat ionen bei s~ff- wechselgesunden Kindern nach ora]er Gabe yon 2,5 bzw. 5,0 mg G]ybenclamid und 500 mg Tolbutamid. (Senkrechte Linien: einfache Standardabweichung der Einze]-

werte)

0 2 4 6 h

BZ mg'/,

400

300

20C

lOg

BZ mg"/SC

6C

4C

INS

4O 0

20

Adip6se

n=7

0 2 4 6

Normale

n=8

0 2 4 6 h

Abb. 3. Blutzucker- und Insulinkonzentrationen bei adipSsen und normgewichtigen Kindern nach oraler Gabe yon 5,0 mg Glybenclamid. (Die senkreehten Linien geben

die einfachen Standardabweichungen der Einzelwerte wieder)

/" ":o" "Q. . o,...o ' ".c~...o....o B.H., o, 11J.

(D.M.: l~J., 0....o /

/ 2".. ' ' . "~....O...e. /

/ "e ""e W. B.,& 15 J. / / (D.M.: 9.1.) ~ B.H. (225.69, i

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...' ....................... w.B.

1'4.K.s 13~/2J. HB 419 (D.M.: 4~J..

~Z ng %

* 126

* 80

+40

0

- 401

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~...m%...

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~" " (n =3)

/ /

/ JZ',.

~ ( n = 3 )

l i b 419, 5rag p.o.

0 2 4 6 h 0 2 4 6 h

Abb. 4. Blutzuekerkurven diabetischer Kinder w~hrend sechssttindigen Fastens in den Vormittagsstunden, ohne Medikation (punktierte Linien) und nach oraler Gabe yon 5,0 mg G]ybenelamid (ausgezogene Linien). Die linke Hs der Abbildung zeigt die Einzelkurven, die rechi,e die mittleren absoluten Anderungen gegenfiber den Ausgangswerten. Die Patientin B. H. erhielt zweimal Glybenclamid an ver- schiedenen Tagen (s. Einzelkurven) ; fiir die Mittelwer~kurve wurde nur die Unter-

suchung yore 27.5. 1969 verwendet

B. Weber et al. : Blutzucker- und Plasma-Insulinkonzentrationen bei Kindern 37

werte zu den Zeitpunkten 0 (14 ~E/ml) und 90 min (22 ~E/ml) jedoeh nieht signifikant. Die niedrigsten Blutzuckerwerte wurden ebenfalls naeh 90 rain gemessen (s. Abb. 2).

Die adipSsen Probanden wiesen naeh 5 mg Glybenelamid einen st~r- keren Blutzuckerabfall (32 % naeh 120 rain) und hShere Maximalkonzen- trationen des Plasma-Insulins (40 ~E/ml, 120 rain nach der oralen Appli- kation) als normgewichtige Kinder auf (s. Abb. 3). Wegen der gro~en Streuung der Einzelwerte ist dieser Gruppenuntersehied jedoeh stati- stiseh nieht zu siehern. Die Niichternwerte (24 ~E/ml) waren gegenfiber denen der NichtadipSsen erhSht.

Bei den 3 diabetischen Kindern zeigte sieh w~hrend der Kontroll- untersuehungen ein starker Blutzuckeranstieg w~hrend des Fastens, tier dureh Glybenclamid (5 rag) verhindert wurde. Im Verlauf der seehs- stfindigen Untersuehung wurde der Blutzncker sogar kontinnierlieh unter die Nfiehternwerte bei Untersuchungsbeginn gesenkt (Abb. 4).

Diskussion

Fastende stoffwechselgesunde Kinder weisen nach oraler Gabe yon Glybenclamid eine starke und anhaltende Blutzuckersenkung auf. Bei den in diesen Untersuehungen vcrwendeten Mengen yon 2,5 und 5,0 mg /indert sieh mit der Dosissteigerung zwar der zeitliche Ablauf, nicht aber das Ausmal~ des Blutzuckerabfal]s. In beiden Gruppen wird der Blut- zucker um etwas mehr als 20% unter den Ausgangswert gesenkt. Die Blutzuckerminima werden jedoch nach 5 mg der Snbstanz frfiher erreicht.

Demgegentiber steigen die Insulinkonzentrationen im peripheren Plasma nach Gabe yon 5 mg deutlich, nach 2,5 mg jedoch nicht an. Diese Tatsache scheint anzudeuten, dal~ die nach Glybenc]amid auf- tretende Blutzuckersenkung ein wesentlich empfindlicherer Parameter ffir die Wirkung der Substanz ist als der Anstieg der Insulinkonzentrationen. Auch die wesentlich 1/~ngere Dauer der Hypoglyk~mie gegenfiber der Hyperinsulin/imie weist darauf hin. Ahnliche Befunde wurden aueh bei erwachsenen Probanden erhoben [6 I.

Diese Untersnchungsergebnisse lassen vermuten, dal3 die blutzucker- senkende Wirkung dieses SIt bei fastenden Kindern nicht primi~r auf einer Steigerung der Insnlinwirknng in der Peripherie beruht. Eine Ver- minderung der Glucosefreisetzung aus der Leber, entweder bedingt durch das vermehrte Insulinangebot aus dem Pankreas oder dutch unmittel- baren Effekt des SJA auf den Leberstoffwechsel, wie er ffir das Tolbut- amid nachgewiesen wurde [4], w~re mit den geschilderten Befunden besser vereinbar.

Eine insulinnnabh~ngige Wirkung anf die Leber wfirde auch die bei den diabe~ischen Kindern erhobenen Befunde erkl~ren kSnnen, Ihrr

38 B. Weber und W. Hahn:

wahrseheinlich dutch vermehrte Glueoneogenese bedingten Blutzueker- anstiege w/s des Fastens werden durch Glybenelamid verhindert, obwohl eine endogene Insulinausschfittung nicht anzunehmen ist. Theo- retiseh w/irde aueh eine Freisetzung yon eiweiBgebundenem (exogenem) Insulin im Plasma, wie sie yon Hasselblatt [11] ffir das Tolbutamid im in vitro-Experiment nachgewiesen wurde, diesen Befund erkl/s kSn- hen, vorausgesetzt, dal] an humorale AntikSrper gebundenes exogenes Insulin bei diesen insulinbehandelten Diabetikern vorhanden ist. Bei vergleichenden Untersuehungen des Blutznekerverhaltens behande]ter und noeh unbehandelter diabetischer Kinder nach intravenSsen Tol- butamidinjektionen haben sich jedoeh keine Gruppenuntersehiede ge- zeigt [23]. Aueh bei den nicht behandelten Diabetikern fielder Blut- zueker ab, ohne dab Anderungen der meist niedrigen Plasma-Insulin- konzentrationen nachgewiesen werden konnten. Da aber bei unbehandel- ten Diabetikern ein dutch Tolbutamid aktivierbares, gebundenes Insulin im Plasma nieht naehgewiesen wurde [12], w~re die Annahme eines sol- ehen Meehanismus f~ir den gleiehartigen Blutzuekerabfall bei behandelten ldndlichen Diabetikern wenig fiberzeugend.

Das Verhalten des Blutzuckers bei den diabetisehen Kindern 1/~gt dar/iber hinaus vermuten, dab der spontane menschliehe Diabetes anf das SH-Derivat komplexer reagiert als der experimentelle Diabetes des Versuehstieres, da pankreatektomierte ttunde und alloxandiabetisehe Kaninchen naeh Glybenclamid keine Blutzuckersenkung aufweisen [1, 16, 18].

Der st/~rkere Anstieg der Insulinkonzentrationen bei den adipSsen Kindern ist dureh den bei fetts/iehtigen Erwaehsenen [14, 15, 17] und Kindern [3, 24] gleiehermal]en naehgewiesenen reaktiven Hyperinsulinis- mus erkl/s Unklar bleibt jedoeh der gegen/iber den Normgewichtigen st~rkere Blutzuckerabfall in dieser Gruppe. Er geschieht offenbar im wesentlichen auf Kosten der hSheren Ausgangswerte. Die Blutzucker- minima der normgewichtigen Kinder werden nicht unterschritten und yon den AdipSsen sogar sp/~ter erreicht. Eine gegenfiber der I~orm ver- besserte periphere Glueoseverwertung als Ursaehe ffir den in der Abb. 3 deutliehen Effekt ist wenig wahrseheinlieh, wenn der Hyperinsulinismus als Folge einer prim/~r verminder~en Glueosetoleranz bei der Adipositas [7] verstanden wird. Die Bedeutung der hepatischen Wirkung des SH oder des vermehrt ausgeschfitteten Insulins fiir diesen verst/s Blut- zuekerabfall bleibt often.

Vergleiehende Untersuehungen mit Glybenelamid und Tolbutamid er- gaben, dab dieses neue SH-Derivat bei fastenden, normgewichtigen Kin- dern in einer 100faeh niedrigeren Dosis einen dem Tolbutamid vergleieh- baren insulotropen Effekt aufweist,

Blutzucker- und Plasma-Insulinkonzentrationen bei Kindern 39

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Dr. B. Weber UniversitS~ts-Kinderklinik Berlin 1000 Berlin 19 (Charlol~tenburg) Heubnerweg 6