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Bénéfice des insulines PremixBénéfice des insulines Premixsur le contrôle glycémiqueg y q
Pr M. BelhadjMédecine interne‐diabétologie
E.H.U. Oran
SAMEV 21 mai 2011
UKPDS : perte du controle glycémiqueUKPDS : perte du controle glycémiqueUKPDS : perte du controle glycémique UKPDS : perte du controle glycémique
99
8
C(%
)
Conventionnel
7
A1C Glyburide
ChlorpropamideMetformineI li
6Upper limit of of normal = 6.2%
Insuline
06
2 4 6 8 10Years from randomization
0Overweight patients
2
Years from randomization
UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865.
Overweight patientsCohort, median values
Equilibre obtenu(glycémie à jeun et post prandiale)
Kumamoto Study (6 ans)
HbA t bili é d bj tif l é i à j + t HbA1c stabilisée quand objectifs = glycémie à jeun + post prandialeg à j (<7.8 mmol/l) et PP (<11 mmol/l) (Kumamoto Study)Study)
)
1211 Trt conventionel
A1
c (%
) 1098
Trt intensif
n= 110 D type 2 (diagnostic récent) Suivi = 8 ans
Hb
A 876 Suivi = 8 ans
Mois
50 12 24 36 48 60 72
Ohkubo et al., Diabet Res Clin Pract 1995;28:103–17
Mois
Le déficit des cellules β existe avant le diagnosticβ g
déficit
100
déficit de 50% 80
60ion
(%) Diagnostic
60
40
cell
func
t
Hyperglycémiepost prandiale
GP
O
jeu
n
β-c
20 HG
gly
. à
jTime from diagnosis (years)
0-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6
g (y )
Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21–S25.
Sécrétion d’insuline en Post-prandial:comparaison sujet sain et diabétique de type 2comparaison sujet sain et diabétique de type 2
Sujet sain Diabète de Type 2
tiq
ue
ive
1ère phase(sécrétion rapide)
120
100
120
100
tiq
ue
ive
ne
pla
sma
mu
nor
eact
i(µ
U/
mL) 80
60
40
80
60
40ne
pla
sma
mu
nor
eact
i(µ
U/
mL)
-30 0 30 60 90 120
Insu
liim
m 2ème phase20
0
20
0
-30 0 30 60 90 120
Insu
liim
m
Les 2 phases normales de la réponse
Temps (min) Temps (min)
Perte de la première phase de sécrétion normales de la réponse
insulinique à un bolus de glucose injecté en IV.
pd’insuline chez les diabétiques de type 2.
Pfeiffer MA et al. Am J Med 1981; 70:579-588.
Phase postprandiale: plus de 50% de la journée (1,2)p j
état postprandial
état post absorptif
état de jeûne
petitdéjeuner
repasdu midi
repasdu soir
24 h 4 h petitdéjeuner
Phase postprandiale chez les diabétiques de type 2Durée de la glycémie postprandiale anormale sur 24
heures : >13h(3)
1. Patsch JR et al. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 1449-14532. Monnier L et al. Diabétologie et facteurs de risques 1999; 5 (42) : 265-2693. Rajasekaran et al. Treat Endocrinal 2002; 1 (2): 105-116
heures : >13h(3)
HyperglycemieHyperglycemie post petit post petit déjeunerdéjeuner
HYPER
L MONNIER et al, L MONNIER et al,
Diabetes Care 25:737–741, 2002
Hyperglycémie post prandialeHyperglycémie post prandialeet
risque cardio vasculaireq
DECODE: suivi mortalité en fonction de la GAJ et la GPP
• 13 études dans 7 pays
• 25.364 sujets ≥ 30 ans
• Moyenne de suivi: 7.3 années• Moyenne de suivi: 7.3 années
• 2 121 morts, 1058 de maladie CV
• L’importance de l’échantillon explique la valeur pronostique des résultats
DECODE: RR de mortalité toutes causes, en fonction de la GPP et la GAJ
RR
fonction de la GPP et la GAJ
2.5
2.0
≥2.0
0
1.5
<1 1 1 1 1 25
1.4–2.0<1.4
1.0
0.5<1.1 1.1–1.25≥1.4 GAJ (g/l)0.0
La GPP est un facteur de risque indépendant et .
DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621
a G est u acteu de sque dépe da t etprogressif de mortalité.
DIS: la GPP un facteur de risque CV indépendant
IDM et Mortalité chez le diabétique de type 2
n=1.139 diabétiques de type 2, diagnostic récent à
Hanefeld M, and al. Diabetologia 1996; 39: 1577-1583.
Moyenne de suivi: de 5 à 11 ans
Diabète insulino nécessitant
Quelles insulines ?
13
Des insulines classiques aux analogues
Insulines classiques Analogues• rapides- Régulière (6-8h)
di i
• Rapides- Lispro (humalog) 2-5h
( id) 3• Intermediaires- NPH 13-16h
Lente zinc 13 20h
- Aspart (novorapid) 3-5- Glulisine (apidra) 3-4h• Intermediaires à lents- Lente zinc 13-20h
• Lentes- Ultralente > 20h
• Intermediaires à lents- Glargine (lantus)- Detemir (levemir) Ultralente > 20h
• Prémélangées10/90, 20/80, 30/70, 50/50
Detemir (levemir) • Premélangées- Lispro-mix 25/75/ , / , / , / p /- Aspart-mix 30/70
Pharmacocinétique des insulines rapidesn log e in line h m ine analogues vs insuline humaine
insuline pic durée600600
500500ose
analogue rapide
I li h ipic physiologique
p
physiologique 1h 2-3h
humaine 2h 6-8h400400
300300
de g
luco
n)
Insuline humaine humaine 2h 6 8h
analogue 1h 2-3h
300300
200200
nfus
ion
(mg/
m
100100
00Taux
d’in
TEMPS (heures)
0000 11 11 33 22 55 33 77 88 99 1010 1111 1212
T
1 2 3 4 5 6 7
Profil d’un analogue lent
6
vitesse
6
6
NPH
vitessed’utilisationdu
5
4
analogue lent
du glucosemg/kg/mn
3
2analogue lentmn
1
0 10 20
Temps (en heures) après l’injection sous cutanéep ( ) p j
Profil d’une premix
• Profil physiologique =Profil physiologique insuline- Débit basal- Pic prandial
insuline soluble aspartProtamine crystallised insulin aspart
• Un analogue lent associé à un l idanalogues rapide
mime le profil physiologique
La majorité des recommandations cible une GPP <140 mg/dL (<7.8 mmol/l )
R d i HbA ibl (%) GPP ibl Recommandation HbA1c cible(%) GPP cible
ADA/EASD, 20081 ≤7.0 <180 mg/dl (<10 mmol/l)(<10 mmol/l)
AACE, 20072 ≤6.5 <140 mg/dl(<7.8 mmol/l)
IDF, 20073 <6.5 <140 mg/dl(<7.8 mmol/l)(<7.8 mmol/l)
Comment intensifier un traitement par l’insuline chez un patient diabétique de type 2 ?
T fé i li b l l i NPHHbA1c> 7% ou
p q yp
• Transférer vers une insuline basale analogue si sous NPH• Optimiser les mesures hygiéno-diététiques, éducation• S’assurer de la prise de metformine sauf contre-indication/ nontoléré
HbA1c> 7% ouhypoglycémies
avec insulinothérapieinitiale +/- ADOs
HbA1c> 7% o
Considérer les besoins et lespréférences individuelles
HbA1c> 7% ouhypoglycémies
p
Premix 02 fois/jour 01 dose d’Insuline Basale plus 1-3injections d’analogue rapide
Premix 03 fois/jour
injections d analogue rapideau moment du repasHbA1c> 7% ou
hypoglycémies
HbA1c> 7% ouhypoglycémiesPremix 03 fois/jour
Basale Bolus (01 dose d’Insuline
HbA1c> 7% ouhypoglycémies
hypoglycémies
Basale Bolus (01 dose d InsulineBasale plus 3-5 injections d’analogue
rapide)
Barnett A et al. Int J Clin Pract, Nov 2008,62,11 1647-1653
Intensification de l’insulinothérapie: strategies communesstrategies communes
Premix (2x/j)
Régime d’intensification :
e ( /j)ou (3x/j)
Insuline Basale
Régime d’initiation:
é
Insuline Basale+ OADs
Schéma Basal–bolus1 à 5 inj/j
Étude IMPROVE TMÉtude IMPROVE TM
Intensification avec l’insuline aspart biphasique 30/70 (NovoMix® 30) peut améliorer le control glycémique chez les patients traités avec une insuline basale : analyse d’un sous p y
groupe de l’étude observationnelle IMPROVE™
J Gumprecht, M Benroubi, V Borzi, R Kawamori, J Shaban, S Shah, M Shestakova, Y Wenying, R Ligthelm, P Valensi, on behalf of the IMPROVE™ Study Group Expert Panel
Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009; 63(6): 966–972.
Méthodologie de l’étudeMéthodologie de l étude
TM éType: IMPROVETM (Valensi et al.) est une large étude observationnelle, prospective, multicentrique, internationale, portant sur 52,419 patients diabétiques de type 2 réalisée dans 12 pays
IMPROVETM (Gumprecht et al.) est la sous-analyse de l’étude IMPROVETM (Valensi et al.). qui se réfère seulement aux patients
é l bl i é i li b l ( 748)préalablement traités par insuline basale (n=748)
Durée: 26 semaines
Objectif: évaluer la sécurité et l’efficacité de l’insuline BIAspart 30administrée dans des conditions normales de pratique clinique
IMPROVETM : Population de PatientsT it t i iti lTraitement initial
Pre-study basal therapyn=748 11.8%
0.8%
87% étaient sous n=88
n=6*Insulinothérapie basale
87% étaient sous 1 ou 2 ADO au début de l’ étude
detem.
21.0%Insuline NPH
Insuline glargine Insuline analogue
n=157glarg. NPH
66.4%Insuline detemir
Autre combinaisons
Insuline analogue
n=497
*Six patients ont été exclus de l'analyse
Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009; 63(6): 966–972.
Six patients ont été exclus de l'analyse.
NovoMix® 30 réduit significativement l’HbA1c après intensification du traitement à partir d’une basale
-1 7* -1 6* -1 8*
9.11 8.97 9.319
10
1.7 1.6 1.8
7.39 7.34 7.48
678
Debut d'etude
* p<0.0001
A1c
(%)
2345 Debut d etude
Fin d'etudeHbA
012
All basal Human insulin Analogue insulin Insuline humaine Insuline analogueTotal basaleAll basal Human insulin Analogue insulin
HbA1c <7: 39.0% 40.7% 34.8% n= 497¥ n= 245¥n= 748
Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009; 63(6): 966–972.¥Six patients had other combinations of insulin, and were excluded from analysis
NovoMix® 30 réduit significativement la GAJ en 6 mois
-25%* -25%* -26%*
1.701 1.7172 1.67762
25% 25% 26%
1.278 1.2924 1.2492
Debut d'etude
* p<0.0001
(g
/l)
1 Debut d etudeFin d'etudeG
AJ
0All basal Human insulin Analogue insulin Insuline humaine Insuline analogueTotal basaleAll basal Human insulin Analogue insulin
n= 497¥ n= 245¥n= 748
Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009; 63(6): 966–972.¥Six patients had other combinations of insulin, and were excluded from analysis
Une réduction significative de la GPP au petit déjeuner
-34%* -34%* -34%*
2 3184 2 26082.4462
3
/l)
34% 34% 34
2.3184 2.2608
1.5318 1.4904 1.61642
Debut d'etude
* p<0.0001
éjeu
ner
(g
1Fin d'etude
au p
etit
dé
0All basal Human insulin Analogue insulin
GPP
a
Insuline humaine Insuline analogueTotal basalen= 497¥ n= 245¥n= 748
Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009; 63(6): 966–972.¥Six patients had other combinations of insulin, and were excluded from analysis
Une réduction significative de la GPP au déjeuner
-30%* -30%* -30%*
2 2626
3
/l)
30% 30% 30%
2.1492 2.0972.2626
1.503 1.4652 1.58042
Debut d'etude* p<0.0001
un
er(g
1Fin d'etude
au
déj
e
0All basal Human insulin Analogue insulin
GP
P
Insuline humaine Insuline analogueTotal basalen= 497¥ n= 245¥n= 748
Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009; 63(6): 966–972.¥Six patients had other combinations of insulin, and were excluded from analysis
Une réduction significative de la GPP au dîner
-30%* -31%* -26%*
3
30% 31% 26%
2.0952 2.0898 2.1024
1.476 1.4508 1.55342
Debut d'etude
* p<0.0001
r (g
/l)
1.4508
1
Debut d etudeFin d'etude
PP a
u dî
ne
0All basal Human insulin Analogue insulin
GP
Insuline humaine Insuline analogueTotal basalen= 497¥ n= 245¥n= 748
Gumprecht et al. Int J Clin Pract 2009; 63(6): 966–972.¥Six patients had other combinations of insulin, and were excluded from analysis
NovoMix®30 offre moins d’hypoglycémies majeures
-94% -92%-95%
ann
éep
atie
nt-
aem
ents
/p
Even
e
Insuline humaine Insuline analogueTotal basale Insuline humainen= 497¥
Insuline analoguen= 245¥
Total basalen= 748
Slide no 29 ¥Six patients avaient d’autres combinaisons d’insuline et ont arrêtés l’étude.
Gumprecht et al. IJCP 2009 doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.2064.x
NovoMix®30 : montre une tendance à moins d’hypoglycémies mineuresyp g y
-39% -22%-37%
ann
éep
atie
nt-
aem
ents
/p
Even
e
Insuline humaine 497¥
Insuline analogue 245¥
Total basale 748 n= 497¥ n= 245¥n= 748
Slide no 30 ¥Six patients avaient d’autres combinaisons d’insuline et ont arrêtés l’étude.
Gumprecht et al. IJCP 2009 doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.2064.x
NovoMix®30: le poids reste stable après intensification à partir d’une insuline basale
NS 0 1NS 0 3NS–0.0NS –0.1NS –0.3NS
NS=not significant* p<0 05* p<0.05** p<0.01*** p<0.001
Insuline humaine 497¥
Insuline analogue 245¥
Total basale 748 n= 497¥ n= 245¥n= 748
Slide no 31 ¥Six patients avaient d’autres combinaisons d’insuline et ont arrêtés l’étude.
Gumprecht et al. IJCP 2009 doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.2064.x
Algorithme simple pour l’intensification
Insuline Basale 1 ou 2 inj/jInsuline Basale 1 ou 2 inj/j
HbA1c 7-8% HbA1c > 8.0%
(GAJ > 110 mg/dL)
(GAJ : 73-110 mg/dL)
transfert à BIAsp 30 (2x/j)Titrer basale pour atteindre une GAJ <
110 mg/dLg/
*si des hypoglycaemies limitent la titration de la basale ou la dose quotidienne = 0.5 U/kg, q g,le passage à 2 inj./j peut être considéré
Unnikrishnan et al. Int J Clin Pract 2009: 63(11):1571-77.
Transfert d’une insuline basale vers une insuline premix (2x/j)
é
insuline premix (2x/j)
• 1:1 transférer vers premix dose pour dose• Splitter la dose totale 50:50 avant le petit
déjeuné et avant le dîner • Titrer la dose de la premix une fois par semaine
• Arrêter les sulfonylurés (SUs)
• Continuer la metformine• Continuer la metformine
• Considérer à arrêter les thiazolidinediones (TZDs) en fonction des pratiques localesen fonction des pratiques locales
• Administrer BIAsp 30 juste avant le repas
Unnikrishnan et al. Int J Clin Pract 2009: 63(11):1571-77.
Algorithme simple pour l’intensification
GAJ t/ Gl
BIAsp 30 (2x/j)
GAJ et/ou Gly pre-diner
(> 110 mg/dl)
GAJ et/ou Gly pre-diner(73-110 mg/dl)
HbA1c >7%Titrer la BIAsp 30 BID
pour atteindre GAJ et/ou Gly pre-diner ( 110 /dl)(<110 mg/dl)
Si h l é i
Transfert à BIAsp 30 (3x/j)
Si hypoglycémies
Unnikrishnan et al. Int J Clin Pract 2009: 63(11):1571-77.
Transfert à BIAsp 30 (3x/j)
Intensification de BIAsp (2x/j) versBIAsp 30 (3x/j)BIAsp 30 (3x/j)
• Ajouter 2–6 U ou 10% de la dose totale de BIAsp30 avant le déjeuner30 avant le déjeuner
• Une réduction de la dose du matin (−2 to 4 U) peut être nécessaire après l’ajout d’une dose à peut être nécessaire après l ajout d une dose à midi
• La titration des doses se fait de préférence une f l l’ l h bfois par semaine selon l’algorithme en bas
• Continuer la metformineAd i i t l BIA 30 j t t l • Administrer la BIAsp 30 juste avant le repas
Unnikrishnan et al. Int J Clin Pract 2009: 63(11):1571-77.
Ajustement des doses de BIAsp 30 è l’i ifi iaprès l’intensification
Glycémie pre-prandiale Modification de la dose
< 4.4 mmol/L < 80 mg/dL - 2 U
4.4 – 6.1 mmol/L 80 – 110 mg/dL 0/ g/
6.2 – 7.8 mmol/L 111 – 140 mg/dL +2 U
7 9 – 10 0 7.9 – 10.0 mmol/L 141 – 180 mg/dL +4 U
> 10.0 mmol/L > 180 mg/dL +6 U
Unnikrishnan et al. Int J Clin Pract 2009: 63(11):1571-77.
Facteurs déterminant le choix du schéma d’intensification de l’insuline
Facteur Insuline Premix Traitement basal-bolus
Préférence du patient par rapport à la fréquence d’injection
Préférence pour un nombre restreint d’injections
Aucun problème avec plus d’injections
Fréquence de l’auto-titration glycémique
Pas de disposition à l’auto-titration
Disposition à l’auto-titration
Variabilité du mode de Activité quotidienne Activité quotidienne a ab té du ode devie, y compris les moments et contenu en hydrates de
b d
ct té quot d e eroutinière
ct té quot d e enon routinière
carbone des repasPrésence d’hyperglycémie post-prandiale
Hyperglycémie post-prandiale moins significative
Hyperglycémie post-prandiale significative
prandiale significativeAptitude du patient à suivre le traitement prescrit
Fonction cognitive limitée
Motivés avec bonne fonction cognitive
prescritSoutien éducatif et affectif
Soutien limité Soutien disponibleLiebl A. Int J Clin Pract 2009; 63 (Suppl. 164): 1-5.
Faut-il revoir nos objectifsthérapeutiques en 2011 ?
Valeur cible : entre 6 5 et 8%Valeur-cible : entre 6,5 et 8%….. selon les individus
Plus tôt : probablementPlus tôt fort : probablement pas Plus tôt fort : probablement pas
B. Charbonnel SFD 2011
Conclusion• L’insulinothérapie fait partie du
traitement du diabète de type 2yp• Ne pas retarder cette insulinothérapie• Les analogues offrent une gamme de
profils d’actions • Les premix ont une place certaine
Au début du diabète : traitement intensifAu début du diabète : traitement intensifDiabète ancien : évaluer le rapport bénéfice/risquebénéfice/risque