boas práticas de fabricação e validação
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BPF AULATRANSCRIPT
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Boas Prticas de Fabricao
1963:Criao pelo FDA do primeiro guia de GMP; Decorrente da intoxicao causada por elixires de sulfas contendo etilenoglicol em 1938.
Pela constatao de problemas referentes contaminaes cruzadas freqentes na fabricao de penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia de Fabricao de Medicamentos em 1967, nascendo assim as GMP.
1967: Assemblia de sade solicita aos seus membros o cumprimento das GMP;
1971- OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro de BPF;
1978: Nasce o conceito de Validao;
1988: Unificao das GMP da CEE.
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Boas Prticas de Fabricao
VISASINCQSGerncias ANVISA GGMED GGMEG ...ANVISA
GGIMP
GIMED
Farmacuticas- Fitoterpicas (377)
- Biolgicas
VacinasSoros Hiperimunes (80)HemoderivadosBiomedicamentosAlergnios- Contrastes Radiolgicos (12)
- Parenterais de Grande Volume (26)
- Penicilnicos (24)
- Cefalospornicos (46)
- Hormonais (77)
- Psicotrpicos (53)
Farmoqumicas- Produtoras de Insumos (121)
- Distribuidoras de Insumos (427)
- Importadoras de Insumos
Transportadoras de MedicamentosImport. de Medicamentos (2.598)Distrib. de MedicamentosFarmcias de Manipulao (3.779)Drogarias (54.810)EMPRESAS
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Boas Prticas de Fabricao
Servios
Produtos
MEDICAMENTOS
E CORRELATOS
NUTRACUTICOS
COSMECUTICOS
HOSPITAIS
FARMCIAS
INDSTRIAS
DISTRIBUIDORAS
IMPORTADORAS
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Boas Prticas de Fabricao
Instrumento legal utilizado:
Resoluo-RDC n. 210/03 revoga RDC 500;
Roteiro de Inspeo (Anexo III);
Classificao e critrios de avaliao para os itens do Roteiro de Inspeo (Anexo II);
Validao/qualificao/Farmacovigilcia;;
BPF de produtos Cosmticos portarias-348/97
BPF suplementos alimentares RDC 275.
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Boas Prticas de Fabricao
GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de questes e aes planejadas e sistemticas que influem individual ou coletivamente, na qualidade final do produto, possibilitando sua utilizao final.
Amostragem;
Controle de processo;
Controle de qualidade;
Calibrao;
Inspeo;
Validao.
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Boas Prticas de Fabricao
Na implantao das Boas Prticas de Fabricao, se
idealiza todo o projeto tomando por base trs pilares
Principais e dois acessrios:
Evitar misturas acidentais ;
Evitar contaminaes/contaminaes cruzadas ;
Garantir rastreabilidade Fala implicitamente.
Garantir a identidade e teor do ativo
Treinamento
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Boas Prticas de Fabricao
Misturas acidentais:
Erro na separao de matrias-primas pesadas para diferentes lotes;
Mistura de Cartuchos ou material de embalagem;
Adio de matria-prima diferente em um lote em processo;
Troca de semi-elaborados ou granis;
Fluxo de produo e controle de acesso mal feito.
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Boas Prticas de Fabricao
Contaminao cruzada: Evitar que o resduo ou parte de um produto fabricado em um mesmo local da fbrica, em tempos diferentes ou idnticos, contaminem o lote do produto subseqentemente fabricado.
Limpeza inadequada de equipamento, acessrio, local de fabricao ou servio;
Comportamento inadequado do operador;
Separao fsica ou construo da rea fabril inadequada;
Validao de limpeza incompleta ou ausente;
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Boas Prticas de Fabricao
PARA CRESCIMENTO BACTERIANO NECESSITAMOS;
UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA
Material poroso: Madeira, cimento, juntas, superfcies, laminados
suporte para microorganismos;
Superfcies de C, N, H (papel, papelo, madeira, e superfcies
orgnicas; fonte para o crescimento) ;
Contaminao pelo microambiente humano;
Contaminao pelo Ar insuflado na rea fabril;
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Boas Prticas de Fabricao
Exterior (reas pretas)
Prximo (reas cinzas)
ntimo (reas brancas)
Interlocks ou passthroug
Rastreabilidade: Como, onde e porque??
Impacta na qualidade final do produto?
exigncia regulamentar?
Pilhas de documentos x registros eletrnicos;
Reteno, circulao e emisso.
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Boas Prticas de Fabricao
Devem existir reas individualizadas para a produo dos seguintes tipos de produtos:
- Hormnios devem existir instalaes exclusivas e separadas
- Biolgicos e citotxicos instalaes exclusivas e separadas
- Psicotrpicos-nc
- beta lactmicos edifcios separados - recomendvel
- Parenterais infantis
- Cosmticos
- Veterinrios
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Boas Prticas de Fabricao
Garantia de teor e identidade do ativo:
Ar condicionado;
Umidade relativa;
Qualidade dos equipamentos;
Estudos de estabilidade;
Programa de farmacovigilncia;
Anlise de riscos;
Controle de almoxarifados e FIFO;
Controle de qualidade e em processo.
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Validao de Processos
Segundo o FDA, Food and Drug Administration: USA, a validao seria a evidncia documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propem de forma consistente e dentro das especificaes e atributos de qualidade preestabelecidos.
Um processo que funciona por 10 anos est validado?
Clculo de capabilidade de processo validao?
Todo equipamento qualificvel?
Toda planta pode ser qualificada?
Qualquer sistema validvel?
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Validao de Processos
Antes de se iniciar a implantao de um programa de validao
fundamental:
Adequao da planta s BPFv;
Sistema de HVAC adequado;
Programa de manuteno e calibrao;
CEP- e capabilidade de processos;
Reviso de todos os mtodos analticos;
Adequao da documentao e programa de limpeza.
Manual de Gesto da Qualidade:
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Validao de Processos
Tipos de Validao:
Retrospectiva;
Prospectiva;
Concorrente.
Precede a validao do processo:
Qualificao de fornecedores ;
Preparao do PMV;
IQ e OQ.
Metodologias analticas e Limpeza.
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Validao de Processos
Questo 01: Mtodos analticos farmacopeicos so
validados?
Resoluo - RDC n 135, de 29 de maio de 2003
(anexo RDC 899)
Item 1.7 So validadas metodologias farmacopeicas aceitas pelas ANVISA (RDC 79/03) Observar parmetros necessrios.
Transferncia da matriz: Preciso, especificidade, e
Linearidade;
USP: Todos os mtodos analticos so validados !!!!
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Validao de Processos
Questo 02: O programa de limpeza utilizado na
empresa adequado? Racional? Prev casos excepcionais ?
Solubilidade ?
Toxicidade ?
Excipientes especiais ?
Estabilidade?
Qualificao das instalaes :
Iniciar pela inspeo da planta - RDC 210;
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Validao de Processos
Verificar a adequao do local de fabricao ao projeto e s BPFv;
Nesta investigao deve se observar:
Caractersticas dos materiais de construo do local e adequao atividade; portas, paredes, piso e teto painis. Certificar por documentos ou testes as caractersticas dos mesmos - Se o piso epxi e o ao inox 316 AISI;
Checar o sistema de HVAC - classificao ambiental em repouso;
Placas indicativas, EPC, e rede eltrica, tipos de servios e sua classificao;
Documentos necessrios; dados sobre a construo, servios e manuteno dos mesmos. Logbook de rea.
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Validao de Processos
Qualificao operacional: Checar todos os equipamentos da fbrica (apoio, fabricao e do local de fabricao);
Qualificao de instalao;
Qualificao operacional;
Qualificao de performance.
Qualificao de um tanque de mistura:
Descrio do sistema (QI);
Objetivo do sistema (QI);
O material usado na construo do tanque segue a especificao ? (QI);
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Validao de Processos
Qualificao de um tanque de mistura:
Houve alguma alterao no tanque? O material utilizado o mesmo de sua construo (QI)?
Possui No de TAG? Identificao (QI)?
Foi instalado com rodzios? So estes adequados para o peso mximo de carga do tanque (QI)?
A vlvula de sada de produto original ou foi instalada no tanque (QI) ?
A tampa possui vedao (QI)?
A rotao do motor de xxx rpm (manual) QI?
A tenso de alimentao a especificada pelo fornecedor (QI)?
O volume do tanque corresponde ao memorial descritivo?
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Validao de Processos
Docs; memoriais descritivos, manuais, esquemas eltricos, manuteno e calibrao (QI);
Existe aterramento?
A potncia do motor corresponde ao memorial descritivo (QI)?
Os rodzios operam normalmente tanto com o tanque cheio ou vazio (QO)?
A vlvula de sada de produto funcional? Opera normalmente (QO)?
O motor liga de imediato? Opera normalmente (QO)?
Existe sistema de interrupo de funcionamento do motor em caso de pane eltrica (QO)?
A vedao do tanque impede o extravasamento de produto (QO)?
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Validao de Processos
A tenso eltrica e amperagem do motor corresponde ao especificado quando em funcionamento (QO)?
Os rodzios funcionam normalmente com o tanque carregado (QP)?;
A vlvula de sada possui uma vazo adequada em termos de alimentao da bomba de engrenagem ou mquina de envase (QP)?;
A rotao do motor varia com e seu carga - 3800 rpm (QP)?;
A capacidade do tanque de 1500L (QP);
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Validao de Processos
Validao retrospectiva - Capabilidade do processo: Determina prioridades em termos de validao.
Processo sob controle estatstico: As variaes verificadas
so atribudas causas comuns apenas.
Causas Comuns: So observadas em todas as corridas
do processo. So aleatrias;
Causas especiais: Provocam variaes apenas em parte
do processo; so intermitentes, instveis, e imprevisveis.
Devem ser identificadas e eliminadas.
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Validao de Processos
A capabilidade determinada pela capacidade do processo fabricar o produto desejado dentro dos atributos de qualidade estabelecidos para o mesmo. Neste clculo se inserem as variveis de origem especial e comum;
Cp = LSE - LIE / 6 ; Cp > 2.0 mnimo
= ( xi - Xmed / n - 1) 1/2 Uso de valores de n maiores
que 10
Se escolhe as prioridades para ajuste, validao retrospectiva e validao concorrente.
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Validao de Processos
Validao retrospectiva
Escolha do produto:
Processo estvel e robusto;
Sem alterao por um perodo de tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrrio);
Sem alterao de excipientes ou ativos;
Sem alterao de equipamentos;
Processo de fabricao.
A Garantia da Qualidade, em colaborao com a produo a principal responsvel pelo trabalho (veracidade dos fatos).
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Validao de Processos
Preparao do Procedimento escrito:
Responsabilidades do grupo de validao;
Produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulao);
Seleo de etapas crticas e parmetros a serem medidos;
Periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu lder;
Follow up para achados inesperados e aprovaes.
Localizar os arquivos e preparar o procedimento de validao:
Dados coletados;
No de lotes estudados;
Tratamento estatstico;
Agenda de validao e data de aprovao.
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Validao de Processos
CONSIDERAES GERAIS:
Considerar informaes do SAC;
No observar rendimento como medida (soma de influncias);
Qualificao de fornecedores (ajuste de especificaes) e variabilidade de caractersticas das matrias-primas. Quando se iniciaram?
Loog Books e alteraes da planta = Pode desqualificar um processo;
Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem ser excludos.
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Validao de Processos
Validao concorrente
Preparar o diagrama de processo com as variveis possveis para cada operao unitria;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos crticos e limites de especificao;
Acompanhar cada passo do processo;
Procedimento de teste e amostragem (desafio) ;
3 lotes consecutivos e dentro das especificaes;
O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundria.
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Validao de Processos
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Validao de Processos
Documentao:
Manual de Gesto da Qualidade ;
Plano mestre de validao (cronograma/agenda, glossrio, aprovaes e
responsabilidades, descrio do sistema e como se vai conduzir o
processo/ amostragem);
Protocolos gerais:
Processo;
Equipamento;
Instalaes;
Anlise;
Limpeza.
Protocolos e relatrios especficos.
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Validao de Processos
VALIDAO PROSPECTIVA
Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulao; Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de influncias;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterizao:
Identificar as variveis crticas para cada etapa;
Estabelecer as tolerncias mximas e mnimas;
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Validao de Processos
Verificao:
Ajustar o protocolo de validao;
Determinar as variaes do processo em condies de operao;
Prepara documentos de transferncia de processo;
Finalizar as especificaes de processo.
Conduzir fabricao de 3 lotes piloto;
3 Lotes de validao formal. Desenvolvimento termina na validao.
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Validao de Processos
Sistema de tratamento de gua - Validao:
QI - Instalao de acordo com os esquemas da engenharia e fabricante;
QO - Demonstra que cada unidade e ponto crtico funciona como especificado e atendendo aos requisitos de projeto;
QD: Verifica se o sistema produz a gua desejada independente de perturbaes de alimentao, temperatura ou funcionamento do sistema dentro do especificado;
Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de uso e unidade diariamente. Depende da anlise de resultados de 1 ano inteiro, aps os 30 dias inicias.
Critrio de aceitao sempre 95% do limite de ao;
Aps o perodo de teste inicial, seguiro duas fases de amostragem reduzida (quinzenal) pr-determinada no plano de validao.
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Validao de processos de limpeza
Estabelecer o programa de limpeza - Escrito; cpias nos setores;Frmacos; excipientes; detergentes;Registros por escrito;Automatizado (CIP) ou manual;Dissoluo e limpeza mecnica;Reaes qumicas e enzimticas;Mais complexa a formulao mais complexo o agente de limpezaDissoluo: pH, detergentes e temperatura;Reaes qumicas: Oxidao, hidrlises e enzimticas;Rinsagem final ; PW ou WFI; -
Validao de processos de limpeza
Vrios cenrios com o mesmo agente de limpeza- flexibilidade; NaOH; detergente; formol;Ideal: agente de limpeza neutro;Alcalino para gorduras e excipientes para comprimidos.Hipoclorito alcalino:remoo de resduos proticos;Agente de limpeza cido: Remoo de acares- biofilme;ESTRATGIAS DE LIMPEZA:
O que limpo? Quanto limpo o limpo?
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Validao de processos de limpeza
PARMETROS:
Solubilidade;DL50;Tipo de equipamentos;Limite de aceitao;Tipo de Produtos fabricados;CONTAMINAO CRUZADA
Focos:Custo do produto;Volume de produo;Toxicidade;Alergenicidade; -
Validao de processos de limpeza
Potncia;Worst Case para cada grupo:Mais txico;Equipamento mais difcil;Agulhas de enchimento/ punesSeparar equipamentos por funo;Tanques: suspenso; cremes; solues;Preparar o PMV;Preparar os protocolos de validao;Determinar os limites de aceitao;Determinar mtodo de amostragem- recovery factor;Tcnica de anlise. -
Validao de processos de limpeza
PROTOCOLO DE VALIDAO:
Como limpar;Base cientfica da tcnica de limpeza;Sistema eletrnico -CIP;temp. fluxo; conc. detergente distribuio da gua;Caractersticas do equipamento;Mtodos de anlise;AmostragemLimites de aceitao. -
Validao de processos de limpeza
LIMITES DE ACEITAO:
Foco: ativo detergente e excipientes secundrios;Reduo a 10 ppm - 10 mg por Kg;Dose teraputica mxima diria do produto fabricado pode conter:0,1% do frmaco anterior (slidos);0,01% -lquidos;0,001% - cremes;0,0001% injetveis -
Validao de processos de limpeza
Toxicidade: NOEL dose mnima efetiva fator de segurana (20a40) rea amostrada = g/cm2;Farmacolgico: Menor dose clnica fator de segurana (10 a 1000) = g/cm2; Dados pouco disponveis.Capacidade de limpeza: Menor nvel de limpeza possvel rea amostrada = g/cm2Tcnica de anlise:
1-CLAE;2-CCF;3-UV;4-TOC;5-pH;6-Visual/ espuma. -
Validao de processos de limpeza
Vantagens e desvantagens:
1-Especfico; alta sensibilidade e quantitativo x anlise longa e custosa ; padres;2-Especfico e de alta sensibilidade x no quantitativo demorado e padro;3- alta sensibilidade varredura x no especfico;4- Amplo espectro, on-line; fcil e rpido preparo de amostra x no especfico e solventes somente aquosos5- Rpido, barato, on-line x no especfico e solventes somente aquosos, baixa sensibilidade;imediato x subjetivo no quantitativo. -
Validao de processos de limpeza
Equipamento
Superfcie de contato em cm2
Material
Local de limpeza
NOP
Misturador
20.000
Ao inox
Sala de lavagem
X
Peneira mecnica
7800
Ao inox
Tela teflon
Sala de lavagem
X
Granulador Diosna
13.000
Ao inox
Inplace
X
Tanque de mistura
30.000
Ao inox
Inplace
X
Mquina compressora
670
Ao inox e metais
Inplace
X
Equipamento Superfcie de
contato em cm
2
Material Local de limpeza NOP
Misturador
20.000 Ao inox Sala de lavagem X
Peneira mecnica
7800 Ao inox
Tela teflon
Sala de lavagem X
Granulador Diosna
13.000 Ao inox Inplace X
Tanque de mistura
30.000 Ao inox Inplace X
Mquina
compressora
670 Ao inox e
metais
Inplace X