BUDNOST SPAVANJEUČENJE PAMĆENJE

-molekulski i neuronski supstrati-

Doc. dr Miroslav SavićInstitut za farmakologiju

Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Normalno

Smanjene anksioznosti

Dezinhibicija

Sedacija

Hipnoza

Opšta anestezija

Koma

Smrt

SUPER-NORMALNO?

Funkcionalno stanje CNS-a

Neurotransmiterski sistemi koji učestvuju u održavanju budnosti

• glutamatski• noradrenalinski• dopaminski• serotoninski• histaminski• oreksinski • acetilholinski

Zajedničke osobine: difuzne projekcije u korteks, subkorteks i moždano stablo i/ili produženu moždinu; uzajamno ekscitatorni uticaji; najveća aktivnost tokom budnog stanja, smanjenja tokom sporotalasnog spavanja (NREM), neaktivni tokom paradoksalnog spavanja (REM)

Neuronski sistemi koji promovišu uspavljivanje:Najpre, ventrolateralni preoptički nukleus anteriornog hipotalamusa:

koristi GABA-u i galanin (peptid) kao neuromedijatore

Sistemi pobuđivanja

• Retikularna formacija (RF) moždanog stabla je krucijalna za održavanje kortikalne aktivacije i bihejvioralne pobuđenosti.

• Ascendentne projekcije iz neurona u rostralnom delu moždanog mosta i RF srednjeg mozga za prozencefalon; aktiviraju se dorzalna relejna jedra u talamusu i ventralna relejna jedra u hipotalamusu i bazalnom prozencefalonu

• Neuroni lokalizovani u RF kaudalnog dela moždanog mosta i produžene moždine facilituju posturalni tonus preko descendentnih projekcija na motorne neurone i druge neurone kičmene moždine

• Projekcioni neuroni RF koriste glutamat kao neurotransmiter; pored toga, neuroni difuznih talamokortikalnih projekcinih releja, koji se projektuju difuzno u cerebralni korteks i stimulišu kortikalnu aktivnost, kao i neki neuroni bazalnog prozencefalona koji se projektuju u korteks, takođe koriste Glu.

• Neuroni koji sadrže glutamat predstavljaju kičmu sistema koji aktiviraju korteks i pobuđuju bihejvioralnu aktivnost

• Neuroni sistema pobuđivanja koji sadrže glutamat su regulisani neuromodulatornim transmiterima koje oslobađaju drugi (pod)sistemi pobuđivanja

•

Noradrenalin –neuroni locusa

coeruleusa

• Difuzne projekcije u prozencefalon, moždano stablo i kičmenu moždinu• Ovi neuroni su aktivni u budnom stanju, smanjuju pražnjenje tokom NREM, i

prekidaju aktivnost tokom REM faze spavanja• preko α1 dovode do depolarizacije (zatvaranje K kanala), a preko α2 do

hiperpolarizacije (otvaranje K kanala)• Preko α1 efekta stimulišu se holinergički neuroni prozencefalona, kao i

neuroni moždanog stabla i kičmene moždine, uključujući motoneurone• α2 efekti dovode do inhibicije neurona koji deluju inhibitorno (uključujući

pretpostavljene neurone koji promoivišu spavanje u prozencefalonu)• Lekovi koji antagonizuju α1 adrenoceptore, kao što je prazosin, olakšavaju

nastup sna, kao i agonisti α2 receptora (klonidin; dodatno, preko presinaptičkih receptora inhibiše oslobađanje noradrenalina)

• Johimbin, antagonist α2 receptora otežava uspavljivanje (posebno usled pojačanog oslobadjana noradrenalina)

• Lekovi koji stimulišu oslobađanje ili smanjuju preuzimanje noradrenalina pojačavaju/produžavaju budnost, i mogu se koristiti kod hipersomnolencije i gubitka mišićnog tonusa koji se javlja kod narkolepsije; modafinil je noviji potencijator neurotransmisije posredovane noradrenalinom

Dopamin –neuroni mezencefalona

• Neuroni koji se iz supstancija nigre i ventralnog tegmentuma projektuju u strijatum, bazalni prozencefalon i korteks

• Povećana aktivnost tokom budnog stanja ali i REM faze spavanja

• Inherentni efekti potkrepljivanja • Kokain sprečava preuzimanje, amfetamin

stimuliše oslobađanje NA i dopamina; promovisanje kortikalne aktivacije i bihejvioralne pobuđenosti (moguća korist kod hipersomnolencije i katapleksije (gubitak tonusa mišića kod narkolepsije)

Serotonin-rafe jedra

• Obrazac pražnjenja isti kao kod NA (prekidaju aktivnost u REM fazi), što bi ukazivalo da promovišu budnost

• Međutim, uticaj je kompleksan, jer ostvaruju inhibitorne uticaje (5-HT1) na druge neurone aktivacijskog sistema, posebno na ACh

• SSRI kao što je fluoksetin ispoljavaju izvestan stepen sedativnog potencijala tokom dana, a efekti u toku noći su varijabilni

Acetilholin-dorzolateralni pons

i bazalni prozencefalon

Projekcije iz dorzolateralnog ponsa u talamus preko M1 receptora(eventualno i nikotinskih receptora, koji su dominantno presinaptički) ekscitiraju relejne neurone, a preko M2 receptora na GABA-ergičkim neuronima u talamusu indirektno facilitiraju pobuđivanje korteksa

Balans između NA i ACh transmisije: iako lekovi koji povećavaju holinergičku transmisiju stimulišu stanje budnosti, kada se primene u uslovima inaktivacije NA-transmisije dovode do gubitka mišićnog tonusa i REM faze spavanja

Projekcije iz 1) bazalnog jedra u korteks i 2) medijalnog septuma u hipokampus

Uključene u regulaciju pažnje, učenja i pamćenjaAlzheimer-ova bolest

Oreksini/hipokretini• Peptidi iz posteriornog hipotalamusa (lateralno jedro):

oreksin A (hipokretin 1) i oreksin B (hipokretin 2), koji deluju ekscitatorno preko oreksinskih A i B receptora

• Kod miševa sa knock-outom gena za Orx i kod pasa sa spontanim mutacijama koje dovode do gubitka receptora za Orx (ili samog oreksina): narkolepsija

• Difuzne projekcije i ekscitatorni uticaji na cerebralni korteks, neurone koji sadrže His, Ach, NA, motorne i simpatikusne neurone kičmene moždine: održava budno stanje i povećava pobuđenost

• Ne-peptidni agonisti (još nisu sintetisani) kao potencijalni tretman humane narkolepsije

• U razvoju su antagonisti receptora za oreksin, kao potencijalni lekovi za insomniju, posebno onu povezanu sa problemom uvođenja u san

Funkcije sna1. Obnavljanje i oporavak

– Biohemijskih i/ili fizioloških procesa izmenjenih/istrošenih tokom perioda budnosti

2. Štednja energije– Metabolički promet se smanjuje 10% ispod

bazalnog nivoa

3. Konsolidacija memorije4. Termoregulacija5. .................?

Karakteristike sna i budnog stanja• Budno stanje: kortikalna aktivacija, evidentna elektroencelografski

kao brza aktivnost niske amplitude, sa bihejvioralnom pobuđenošću, koju reprezentuje visoko-amplitudna aktivnost posturalnih mišića (utvrđena elektromiografski)

• REM spavanje: spori EEG visoke amplitude sa bihejvioralnim mirovanjem (smanjena EMG aktivnost posturalnih mišića)

• REM: paradoksalno, brza EEG aktivnost sa komletnom atonijom posturalnih mišića

Potrebe za snom se menjaju tokom života

Novorođenče/dojenče 0 - 2 meseca:2 - 12 meseci:

10.5-18 sati14-15 sati

Deca

12 m - 18 m:18 m - 3 godine:3 - 5 godina5 - 12 godina:

13-15 sati12-14 sati11-13 sati10-11 sati

Adolescenti U proseku: 9.25 sati

Odrasli/starije osobe U proseku: 7-8/(6 ½-7) sati

3 4 5 6 7 8 9 >10

HOURS of SLEEP

01020304050

PER

CEN

T

0.91

1.11.21.31.41.5

HA

ZAR

D CancerPreventionStudy II: 1,1 milion osoba 30-102 godine, u periodu 1982-1988: najbolje preživljavanje sa 7 sati spavanja

Kripke et al., Arch. Gen. Psychiatry2002;59:131-136

8 SATI SNA POVEZANO SA IZVESNIM POVEĆANJEM MORTALITETA

BEZ DODATNOG RIZIKA AKO SESPAVA 5 ILI 6 SATI

RetinaSCN

EpifizaSekretuje melatoninza vreme mraka/ indirektna povratna sprega za suprahijazmatičkojedroVisok nivo se postiže pre uspavljivanjaNiski nivoi u toku dana Vidljivi ritmovi/ponašanje

Ciklussvetlo-tama

Cirkadijalni sat je lociran u suprahijazmačnom jedru (SCN)

prednjeg hipotalamusa

Vreme spavanja

Cirkadijalni proces

Homeostatski proces

0 5 10 15 20 25 30 35 40/0 5 10

S

Vreme budnosti

Doba dana8 13 18 23 4 9 14 19 24 5 9

C

San je regulisan interakcijom hoemostatskog i cirkadijalnog procesa

EEGEOGEMGpodbratkaEMG prednji tibijalniEKGPulsni oksimetarRespiratornipojaseviVazdušni putevi

Polisomnografija Budnost

Stadijum1

Stadijum2

Stadijum3

Stadijum4

REM EEG

oko

pokreti

mišićvrata

twitch

0400 0500 0600 0700

Stadijum 3

2400 0100 0200 0300

Budnost

REM 

Stadijum 1

Stadijum 2 

Stadijum 4 

Dissomnije

• Insomnija • Narkolepsija• Apneja u snu• Periodični pokreti ekstremiteta• Sindrom nemirnih nogu

Etiologija insomnije

Insomnija

Primarnainsomnija

Sekundarnainsomnija

Insomnija koja nije rezultat nekog drugog stanja-Poremećaj preterane pobuđenosti

Insomnija kao rezultat:•Psihijatrijskog: depresija, anksioznost•Medicinskog stanja: bol, KV, neurološko ili GI oboljenje

•Zloupotrebe psihoaktivnih supstanci•Drugog primarnog poremećaja spavanja

•Poremećaji pokreta povezani sa spavanjem•Apneja•Narkolepsija•Poremećaji cirkadijalnog ritma

Insomnija

Insomnija nastupa sna

Insomnija održavanja sna

Prerano jutarnje buđenje

Neokrepljujući san

Nesanica može da bude:

• Blaga– Žalbe na ne-okrepljujući san tokom većine noći– Povezana sa minimalnim oštećenjem

socijalnog ili profesionalnog funkcionisanja• Umerena

– Žalbe na poremećen san svake noći– Blago do umereno oštećenje socijalnog ili

profesionalnog funkcionisanja• Teška

– Žalbe na poremećen san svake noći– Teška disfunkcija u toku dana

• Prolazna insomnija –simptomi su prisutni kraće od nedelju dana

• Kratkotrajna insomnija -simptomi tokom 1-4 nedelje

• Hronična insomnija -simptomi su prisutni duže od mesec dana

POSLEDICE INSOMNIJE

• Pogoršanje psihijatrijskih stanja• Produženje medicinskih stanja• Smanjen kvalitet života• Povećano odsustvovanje s posla• Povećan rizik od akcidenata• Viši troškovi zdravstvene zaštite• Kognitivna oštećenja

Benca RM. J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl 10):33‐38

Farmakoterapija

• Postoji trend blagog smanjivanja primene hipnotika, sa povećanom primenom ne-hipnotika, kao što su trazodon ili kvetiapin

• S druge strane, postoji konstantan podsticaj za “samo-medikaciju”alkoholom ili sedirajućim antihistaminicima

BENZODIAZEPINI i Z- HIPNOTICI:

Suprimiraju stadijume 3, 4 i REM spavanje

Povećavaju vreme provedeno u stadijumu 2

Smanjuju latenciju uspavljivanja i noćna buđenja

Lek t1/2 (h) flurazepam 50 halprazolam 12 hklorazepat 50 hdiazepam 50 hklonazepam 25 hzolpidem 2-3 hzolpidem ER 2.8 hzaleplon 1-2 heszopiklon 6 h

Trendovi u propisivanju hipnotika u opštoj praksi u Engleskoj

NHSBSA, November 2008

0

500,000

1,000,000

1,500,000

2,000,000

2,500,000

3,000,000

Jun-03

Sep-03

Dec-03

Mar-04

Jun-04

Sep-04

Dec-04

Mar-05

Jun-05

Sep-05

Dec-05

Mar-06

Jun-06

Sep-06

Dec-06

Mar-07

Jun-07

Sep-07

Dec-07

Mar-08

Jun-08

Quarter to

Item

s

Temazepam Zopiclone Nitrazepam Zolpidem Lormetazepam Others

© Copyright NHSBSA 2008

Šta se može očekivati kod 100 ljudi starijih od 60 godina koji uzimaju sedativne hipnotike duže od nedelju dana?Adaptirano iz: Glass J, et al. BMJ 2005;331:1169–75

☺☺☺☺☺☺☺Ovih 7 ljudi spava bolje, što znači da imaju dodatnih 25 min (ili više) sna svakog dana!

Dodatno, oni se bude jedanput ređe u toku 2 noći

Kod 76osoba tablete ne čine NIŠTA, dobro ili loše

Ovih 17osoba ima neželjene efekte.Kod jednog, efekat je ozbiljan, kao pad ili udes

Primarna insomnija vs. placebo kod ljudi starijih od 60 godina

Frakture kuka i benzodiazepiniWagner AK, et al. Arch Intern Med 2004;164:1567–72

• Relativni rizik javljanja frakture pri primeni BZD* vs. kontrolna kohorta (194,071 osoba, u periodu 1988-90):– Izloženost benzodiazepinu: 1.24 (95% interval poverenja

1.06 - 1.44)– BZD sa dugim t1/2: 1.13 (0.82 - 1.55) NS– BZD sa dugim t1/2, visoke potentnosti: 1.27 (1.01 - 1.59)– BZD sa dugim t1/2, niske potentnosti: 1.22 (0.89 - 1.67) NS– >1 tip BZD: 1.53 (0.92 - 2.53) NS– Novo-uvedeni BZD <16 dana: 2.05 (1.28 - 3.28)– Novo-uvedeni BZD 16–30 dana: 1.88 (1.15 - 3.07)– Kontinuirana primena BZD: 1.18 (1.03 - 1.35)

• Zaključak autora: čini se da postoji povezanost između učestalosti fraktura kuka i primene benzodiazepina

* Nije uzimana u razmatranje dozna zavisnost efekta

Saobraćajni udesi i benzodiazepini(Hemmelgarn B, et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly. JAMA 1997;278:27-31)

Rizici od saobraćajnih udesa u Quebecu 1990-1993

Benzodiazepini sa t1/2 kraćim od 24 h (alprazolam, bromazepam, lorazepam, oksazepam, temazepam i triazolam):

RR 0.96 (95%CI 0.88 to 1.05)

Benzodiazepini sa t1/2 dužim od 24 h (klonazepam, diazepam, klorazepat, hlordiazepoksid, flurazepam initrazepam):

RR 1.28 (95%CI 1.12 do 1.45), posebno visok rizik u prvoj nedelji

31

Ekscesivna dnevna pospanost

• Nije poremećaj, već simptom• 10-20% osoba starijih od 65 godina

• Uzroci:– Abnormalnosti CNSa-a, npr.

narkolepsija– Deficijencija noćnog sna, npr.

apneja u snu– Cirkadijalni disbalans, npr. jet

lag – Neželjena dejstva

lekova/sredstava za uživanje, ih

NarkolepsijaPovezanost sa deficijencijom hipokretina (oreksin)

Četiri karakteristike:• Dnevna pospanost, često sa naglim nastupom sna – napadi sna• Katapleksija: iznenadni gubitak tonusa pod uticajem emocija• Hipnagogne/hipnopompne halucinacije• Fragmentisan noćni san

• Terapija: centralni stimulansi kao što su modafinil i metilfenidat• Natrijum oksibat (natrijumova so γ-hidroksibuterne kiseline, GHB,

supstance sa značajnim potencijalom zloupotrebe zbog psihotropnih dejstava), koji smanjuje učestalost napada katapleksije i poboljšava dnevnu budnost

EEG

EKG

Abd

Grudni koš

Protokvazduha

Vreme (minuti)

100

75 Saturacija kiseonika

Opstruktivna apneja u snu

KP

20 s

Mesta opstrukcije tokom apneje u snu

Laringofarinks

Sa kontinuiranim pozitivnim pritiskom vazduha

Jezik

Jezik

POREMEĆAJI POKRETA POVEZANI SA SPAVANJEM

• Periodični pokreti nogu se javljaju specifično tokom sna, mogu da budu različitog intenziteta, od blagih kontrakcija stopala do impresivnog mlataranja nogama i rukama, i otkrivaju se polisomnografijom.

• Sindrom nemirnih nogu se obično javlja u toku uspavljivanja, kada otežava nastup sna. Polisomnografija nije potrebna, i dijagnoza se postavlja na osnovu kliničkog nalaza.

• Lekovi prvog izbora kod oba stanja su levodopa-karbidopa i noviji agonisti dopaminskih receptora (pergolid, pramipeksol, ropinirol), dok primena opioda i benzodiazepina predstavlja drugu liniju terapije

PPN

SNN

Parasomnije: abnormalna ponašanja ili fiziološki događaji povezani sa

spavanjem• Noćni teror• Somnambulizam• Noćne more• Poremećaj ponašanja u REM spavanju

Noćni terorPOREMEĆAJ PONAŠANJA U REM SPAVANJU

• Kod ovih pacijenata izostaje normalna atonija u REM snu, i oni počinju da „odigravaju svoje snove“, sa različitim pokretima i aktivnostima, koje u izuzetnim slučajevima mogu da ugroze pacijenta ili partnera u postelji

• Ovaj poremećaj spavanja ima perzistirajući i progresivni tok koji zahteva terapiju, a na neurodegenerativnu prirodu patološkog supstrata može da ukaže činjenica da ovi simptomi često po nekoliko godina prethode dijagnozi Parkinsonove bolesti

• U empirijskoj terapiji se može pribeći primeni klonazepama, levodope-karbidope, ili novijih agonista receptora za dopamin

UČENJE I PAMĆENJE

• Učenje je relativno permanentna promena sposobnosti ispoljavanja nekog oblika ponašanja (znanja) kao rezultat iskustva

• Najjednostavnija situacija:– Doživite nešto (ili više tehnički rečeno,

prezentovan je stimulus)– Šta se dešava?

• Zavisi od prošlosti

U zavisnosti od situacije, javlja se:– Senzitizacija– Habituacija: adaptivni odgovor

(primer: buka u kući) kao najjednostavnija forma učenja

Izloženost stimulusu Orijentirajući odgovor Dva tipa asocijativnog učenja• Klasično kondicioniranje (uslovljavanje)

– Proces učenja u kome prethodno neutralni stimulus postaje povezan sa drugim stimulusom sa biološkim značajem

• Operantno uslovljavanje (Instrumentalnokondicioniranje)

– Proces kojim se organizam uči da promeni-prilagodi ponašanje u svrhu dobijanja nekog stimulusa (pozitivno potkrepljivanje - sistem nagrade) ili izbegavanja nekog stimulusa (negativno potkrepljivanje – sistem kazne)

Pavljovljevo klasično kondicioniranje

Pre kondicioniranja Kondicioniranje

Nakon kondicioniranjaPAMĆENJE = MEMORIJA

• Memorijski procesi se dele u tri faze, sticanje (eng. acquisition), konsolidaciju (eng. consolidation) i pozivanje (eng. retrieval, recall)

• Sticanje – odnosno učenje i konsolidacija su faze formiranja memorije, i veoma su podložne modulatornim uticajima

• Eksperimentalno, veoma je teško razdvojiti pojedine faze memorije, s obzirom na to da, zavisno od vremenskog toka manipulacije, dve ili sve tri faze mogu da budu pod uticajem ispitivanog tretmana

• U animalnim eksperimentalnim modelima učenje i pamćenje se ne mogu eksplicitno meriti, već se o promenama ovih kognitivnih funkcija samo mogu izvoditi zaključci na osnovu promena ponašanja

Stadijumi memorije

RadnaKratkotrajna

memorijaLTMkonsolidacija

zaboravljanje

Senzorniputevi

pozivanje

eksternistimulus

association cortex

Šta je radna memorija?

• Memorija koja traje samo nekoliko sekundi ukoliko se ne izvrši ponavljanje (eng. rehearsal)– npr. gledanje telefonskog broja

• Ova memorija nam omogućuje sprovođenje konverzacije– Moramo nakratko da se prisetimo šta je

prethodno rečeno da bismo nastavili konverzaciju

• Sadržaji naše neposredne svesnosti

PODELA MEMORIJE PREMA TRAJANJU

Sati

Radna memorija:Sekunde do minuti•Zavisi od pažnje i izbegavanja drugih stimulusa•Zahteva prefrontralni korteks

Sekunde Godine

Kratkotrajna memorijaMinuti do sati•Zahteva motivaciju i pažnju•Oštećena u stanjima konfuzije•Zahteva obradu da bi se uskladištila kao dugotrajna memorija•Zahteva strukture temporalnog režnja•Uključuje sinaptičke promene

Dugotrajna memorijaDani nedelje godine• Difuzne kortikalne

strukture• Nije izgubljena

kod oštećenja hipokapmusa

Tipovi memorijeDeklarativna memorijaUčenje, skladištenje i

pozivanje informacija za činjenice, koncepte i događaje

Ne-deklarativna memorijaUčenje, skladištenje i

pozivanje veština i emocionalnih reakcija

Semantička Epizodična Proceduralnanavike i veštine

Aktivnost bazalnih ganglija, delova korteksa,

cerebeluma

Emocionalnazahteva

amigdalu•Imena•Značenje reči•Nazivi kranijalnih nerava

•Vaš prethodni rođendan•Šta ste jeli za doručak •Vožnja bicikla

•Sviranje gitare

•Strah od zmija•Reakcija na omiljenu pesmu

Oštećenje memorije

• Bilateralna destrukcijatemporalnog režnja dovodi do anterogradne amnezije: nesposobnosti formiranja novih memorija

• Klasični slučaj H.M.– 1950– hirurgija u cilju

kontrole epilepsije– Bilateralno uklanjanje

delova temporalnog režnja uključujući hipokampus

– Nije mogao da pamti NOVA imena, događaje ...(deklarativna memorija)

– Mogao je da uči nove veštine (intaktna ne-deklarativna memorija)

Dve karakteristike amnezije H.M.

• “Specifična”tj. druge kognitivne funkcije nisu bile oštećene– Očuvana sposobnost rezonovanja i

kratkotrajna memorija– Sposobnost čitanja i vođenja inteligentne

konverzacije– 5 minuta kasnije, nije mogao da se seti bilo čega što je rečeno ili što je pročitao

• Globalna– problemi sa informacijama prezentovanim u

svim senzornim modalitetima (vidni, slušni)

Amnezija kod H.M.

• Nesposobnost formiranja nove memorije• H.M. je mogao da uči neke veštine, ali nije

pamtio da ih je učio

Zaključak:Oštećenje mozga H.M. moralo je uključiti strukture neophodne za konsolidaciju,..ali ne i za kratkotrajnu i stariju dugotrajnu memoriju

Temporalni režanj

Hipokampus

Temporalnirežanj

• Uključuje:– hipokampus– amigdaloidni

kompleks

Amigdaloidni kompleksi

MEMORIJSKI ZADATAK• Memorijski zadatak se sastoji od procedure kojoj

se eksperimentalna životinja ponavljano izlaže• tretman koji se ispituje može da se primeni pre ili

neposredno posle prvog, akvizicionog izlaganja zadatku, ili neposredno pre testiranja u retencionoj sesiji.

• U slučaju primene tretmana pre trening sesije, ne mogu da se izbegnu efekti na druge procese (pažnja, motivacija, motorna aktivnost) koji indirektno utiču na učenje i retenciju zadatka

Pasivno (inhibitorno) izbegavanje averzivne draži Hebb-ovo učenje

• "when an axon of cell A ... excite a cell B and repeatedly or persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change takes place in one or both cells such that A's efficiency, as one of the cells firing B, is increased" (Hebb, 1949): Cells that fire together, wire together

Hebb-ovo učenje

Sinaptička pukotina

Presinaptičkineuron

Postsinaptički neuron

Akson

Dendrit

“Hebb-ovo”učenje

A B C

Generalni eksperimentalni dizajn LTP

Zapis monosinaptičkog EPSP

Fosforilacija proteina

Nefosforilisan Fosforilisan

Fosforilacija na reziudama serina 831 i 845 AMPA R povećava sprovodljivost, ali različitim mehanizmima

velika/korelisana aktivnost

visok kalcijum

LTP

fosforilacija

povećana sprovodljivost

povećan brojAMPAR

niska/nekorelisana aktivnost

umerenkalcijum

LTD

defosforilacija

smanjenasprovodljivost

smanjen brojAMPAR

Magija Magija

Mehanizam (relativno) permanentnih promena transmisije u sklopu LTP

DEO odgovora su retrogradni glasniciPovećanje koncentracije Ca aktivira protein kinaze, fosfolipaze A2 i

NAPE-PLD i NOS koji zajedno deluju kao pojačivači transmisije preko AMPA receptora

Tokom indukcione faze LTP, fosforilacija AMPA R povećava osetljivost na Glu

Tokom faze održavanja, povećan je broj AMPA receptora na postsinaptičkoj membrani, i stvaraju se retrogradni glasnici

Arahidonska kiselina i NO deluju kao stimulatori presinaptičkih terminala koji oslobađaju ekscitatorni transmiter glutamat, a anandamid povećava transmisiju tako što inhibiše teminale GABA-ergičkog neurona koji suprimira aktivnost glutamatergičkog neurona

-50 0 50 100 150 2000

.02

.04

.06

.08

0.1

Δ t (ms)

I pea

k+/

-( μ

M /

ms)

τB τ

N

LTD LTP LTD

Pretpostavljeni osnov sinaptičke plastičnosti

LTD

LTP

NT

R

Sinaptički signali

Balans kinaze-fosfatazecitoplazma

nukleus

sinapsa

Konstitutivni transkripcioni faktori (TF)Aktivatori i represori

Neposredni rani geni

Efektorni geni: proteini citoskeleta, Adhezioni molekuli, receptori, NT, neurotrofini

TF

TF

Signalizacija u konsolidacijimemorije

Teorija: Izquierdo i sar. Koji molekuli se povezuju sa dugotrajnom potencijacijom?Sanes JR, Lichtman JW. Nature Neuroscience 2, 597 - 604 (1999)

Potencijalni “promnezijski lekovi”

• Primena: Alchajmerova bolest, senilna demencija, stanja posle moždanog udara, Vernike-Korsakovljev sindrom

• Pozitivni modulatori AMPA receptora – “ampakini”: piracetam (registrovan, ali sa indikacijom: mioklonus koritkalnog porekla, bez obzira na etiologiju, u kombinaciji sa drugim lekovima); aniracetam

• Inhibitori acetilholinesteraze: takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin

• Memantin: voltažno-zavisni, nekompetitivni antagonist NMDA receptora; moduliše efekte patološki tonično povišenih koncentracija glutamata, koji mogu da dovedu do disfunkcije neurona

• Negativni modulatori BDZ mesta vezivanja GABAA receptora selektivni za receptore koji sadrže alfa 5 subjedinicu

Neurobiologija emocionalne memorije

McGaugh, Science 487: 249-252 (2000).

PAMĆENJE I EMOCIONALNA POBUĐENOST

• Kao uobičajen emocionalni fenomen, anksioznost se javlja u odgovoru na različite stresore i predstavlja mentalno stanje koje izaziva predviđena opasnost, stvarna ili potencijalna

• Karakteriše je skup fizioloških i bihejvioralnih odgovora, koji uključuju izbegavanje, pažnju i pobuđenost, koji treba da zaštite individuu od opasnosti

• Emocionalno pobuđujuća iskustva se bolje pamte • Poboljšano formiranje memorije kod nativno anksioznih

životinja izloženih stresnom testu (ali ne i paradigmama sa nižim nivoom stresa)

• Normalni memorijski procesi kod zdravih ljudi uključuju umeren nivo anksioznosti

• Značaj postizanja odgovarajućeg nivoa pobuđenosti i/ili blage anksioznosti tokom procesa učenja

Emocionalnaindiferentnost

Optimalnoizvođenje

Patološkaanksioznost

Izvođe

n je

Emocionalna pobuđenost

Zašto “mala količina” stresa omogućuje da bolje učimo?

β-adrenergički receptori i pamćenje

Presinaptički Postsinaptički

Pre LTP

Posle LTP

Više glutamatnih receptora= veći odgovor

Nakon LTP

Više glutamatnih receptora= veći odgovor

Nakon nekoliko sati…….

Presinaptički Postsinaptički

LTP opadanje

...Sem ako se ne javi aktivacija β-adrenergičkih ćelija...

NE

Glu

cAMPPKA

Inhbicijaprotein fosfataze I

Aktivan tokomformiranja memorije

Stabilizacija LTP

Aktivacija beta-adrenergičkih receptora pomaže memoriju

- memorija je bolja kada zadatku posvećujemo pažnju,- zbog visoke emocionalne stimulacije Pozivanje

Pozivanje

Efekti kortizola na akviziciju/konsolidaciju emocionalne memorije

ProtokolGrupa sa kortizolom

Placebogrupa

Primena leka

Primena leka

Nedelju kasnijeAkvizicija sadržaja slika

Buchanan & Lovallo. Psychoneuroendocrinology, 24, 2001

Kortizol povećava akviziciju/konsolidaciju memorije

Kortizol specifično povećavaja pamćenje za pobuđujuće stimuluse

from Buchanan & Lovallo. Psychoneuroendocrinology, 24, 2001

Pacovi trenirani u vodenom lavirintu

24 h kasnije, stres (3 električna draženja šapica) 30 min pre testa pozivanja oštetilo izvođenje prostorne memorije u vodenom lavirintu

Više doze (1.0 i 3.0 mg/kgkortikosterona izazvale su isti stepen oštećenja pozivanja kao i stres

Ovi efekti su nađeni sa približno istim nivoom kortikosterona koji se oslobađa prilikom stresa

Zašto stres različito utiče na konsolidaciju i pozivanje memorije?

• Konstantno konsolidujemo i pozivamo informacije

• Simplifikacija: Postoje situacije u kojima je učenje o trenutnim okolnostima važnije nego da se misli o ranijim događajima

• Kad se lav nađe ispred zebre zebra se ne fokusira na prošlost, već na sadašnjost

Zajednički neuralni mehanizmi efekta stresa na konsolidaciju i pozivanje

• Zajednički finalni mehanizma povećanja memorije u uslovima primene glukokortikoida ili stresa jeste oslobađanje noradrenalina u bazolateralnoj amigdali

• Da li ovaj mehanizma dovodi do negativnih efekata na pozivanje i pozitivnih efekata na konsolidaciju?

Glukokortikoidi povećavaju konsolidaciju memorije, a efekat blokiraju antagonisti

beta adrenergičkih receptora

Quirarte, Roozendaal & McGaugh 1997 Roozendaal et al., 2004

GC-indikovan deficit pozivanja memorije blokiran je u uslovima direktne primene antagonista beta

adrenergičkih receptora u BLA

Intregracija efekata stresa na konsolidaciju i pozivanje

memorije• Kada nije pod stresom, mozak je u stanju koje favorizuje

pozivanje memorije (spor, kontrolisani proces)

• Tokom stresa, glukokortikoidi aktiviraju BLA, i prebacuju mozak u stanje prijemčivosti za konsolidaciju (favorizuje se brzo učenje o stresnom događaju)

• Sugeriše se dinamična povezanost BLA, hipokampusa i prefrontalnog korteksa