BULETIN DE FARMACOVIGILEN arecaobiectivprincipalpromovareautilizriiraionaleamedicamentelorprin furnizareainformaieidespremedicament,informaietiinific,obiectiv,actualizat, procesat i evaluat corect. Acest obiectiv este realizat prin: Publicareaidiseminareadeinformaiidindomeniulmedicamentuluinrndul profesionitilor din domeniul sntii i/sau a consumatorilor; Elaborareaderspunsurilantrebrilelegatedemedicamente,adresatedectre profesionitiidindomeniulsntii,folosindobazdedateiosursdereferinde nalt calitate; Iniierea i desfurarea de programe educaionale i de cercetare n domeniul farmacovigilenei. Centrul de Cercetri privind Informarea asupra MedicamentuluiCENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI Trimestrul 4Nr.4 / An 5 (2014) Buletinul de Farmacovigilenapare trimestrial i constituie un material informativ i educaional n domeniul farmacovigilenei. Prin acesta dorim s venim n sprijinul profesionitilor din domeniul sntii, avnd ca scop final utilizarea raional a medicamentelor n interesul sntii pacienilor. Buletinul de Farmacovigilen poate fi accesat on-line la www.cim.umfcluj.ro Cuprins Poteniale interaciuni ntre medicamente i merior 2 Ivabradina reevaluat de Agenia European a Medicamentului (II)3 Riscul utilizrii valproatului n sarcin i necesitatea utilizrii metodelor contraceptive 4 Noi recomandri pentru reducerea riscurilor cardiace ale domperidonei5 Interferonul beta iriscul de apariie a microangiopatiei trombotice i a sin-dromului nefrotic 7 Raportul beneficiu/risc rmne pozitiv pentru agomelatin8 Meriorul (Vaccinium macrocarpon), cunoscut i sub numele de afin american sau cranberry, este o plant medicinal ale crei fructe sunt utilizate sub form de extract sau suc n profilaxia infeciilor tractului urinar. Aciunea profilactic a meriorului s-a demonstrat a fi rezultatul inhibrii adeziunii bac-teriilor, n special a E. coli, de celulele uroepiteliale [1]. Dei exercit aceste efecte benefice, administrarea meriorului poate prezenta i aspecte negative, prin prisma susceptibilitii acestuia de a interaciona cu anumite medicamente.Astfel, au fost descrise mai multe cazuri de interaciune ntre sucul din fructele de merior (SM) i warfarin, care au condus la modificri ale INR-ului i hemoragii. S-a sugerat c aceast interaciune s-ar datora aciunii inhibitorii a flavonoidelor din merior asupra enzimei CYP2C9, implicat n metabolizarea hepatic a warfarinei. Cu toate acestea, un articol tiinific publicat recent indic faptul c interaciunea warfarin - merior dobndete semnificaie clinic nu-mai la consumul unor cantiti mari de SM (1-2 L/zi) sau la administrarea supli-mentelor alimentare pe baz de extract de merior pe o perioad care depete 3-4 sptmni [2,3].n continuare, un studiu in vitro a evideniat c SM inhib metabolizarea diclofenacului, un substrat CYP2C9, la nivelul microzomilor hepatici umani. Acest efect al meriorului nu a fost ns confirmat de rezultatele unui studiu clinic, n care opt subieci sntoi au consumat 180 ml SM, de dou ori pe zi, timp de 5 zile, urmat de administrarea unui comprimat de diclofenac (25 mg) cu 180 ml SM, n cea de-a asea zi a studiului [4].Alte cercetri au sugerat c SM ar putea crete biodisponibilitatea unor substraturi ale CYP3A4, precum antagonitii de calciu. n acest sens, un studiu in vitro a indicat c preincubarea cu SM inhib metabolizarea nifedipinei la nivelul microzomilor intestinali de obolan (-13%), respectiv la nivelul micro-zomilor hepatici umani (-18%). n plus, aceast interaciune farmacocinetic n-tre nifedipin i SM a fost confirmat i in vivo, pe obolani. Comparativ cu un lot martor, AUC (aria de sub curba concentraiei plasmatice n timp) a nifedip-inei a fost de aproximativ 1,6 ori mai mare cnd SM (2 ml) a fost injectat in-traduodenal cu 30 de minute nainte de administrarea intraduodenal a nifedip-inei (30 mg/kg). Autorii acestui studiu sugereaz c SM ar putea afecta concen-traia plasmatic a nifedipinei i n cazul subiecilor umani i, n consecin, re-comand aprofundarea interaciunii nifedipin - merior prin studii clinice [2,3]. Poteniale interaciuni ntre medicamente i merior (Vaccinium macrocarpon) Asist. Dr. Anamaria Cozma, Conf. Dr. Lorena Filip, Prof. Dr. Doina MierePage2BULETI NDEFARMACOVI GI LENNr. 4/An5( 2014)Referine bibliografice: 1. Wang P. Urol Nurs 2013; 33(1):38-45. 2. Rodrguez-Fragoso L, Reyes-Esparza J. Intech 2013; 1:1-34. 3. Srinivas NR. J Pharm Pharm Sci 2013; 16(2):289-303. 4. Ushijima et al. Br J Clin Pharmacol 2009; 68(2):194-200. . Aacumamprezentatnnumrul2/2014alBuletinuluideFarma-covigilen,ivabradina(Corlentor,Procoralan)afostsupusuneiproceduri de reevaluare a siguranei i eficacitii sale.Recent,ComitetuldeFarmacovigileniManagementulRiscului (PRAC)alAgenieiEuropeneaMedicamentului(EMA)afinalizatevaluarea ivabradineii a emis recomandrile sale cu scopul de a reduce riscul cardiovas-cularasociatutilizriiacestuimedicamentlaanumitecategoriidepacieni.Re-comandrile fcute de PRAC vor fi trimise Comitetului pentru Produse Medici-naledeuzUman(CHMP)carevaadoptaopiniafinalaAgeniei.Opinia CHMP va fi n final naintat Comisiei Europene care va prezenta decizia final. RecomandrilePRACsebazeazpedatelerezultatedinstudiulSIG-NIFY(StudyassessInGthemorbidity-mortalitybeNefitsoftheIfinhibitoriv-abradineinpatientswithcoronarYarterydisease)careauevideniatfaptulc un subgrup de pacieni cu angin simptomatictratai cu ivabradin a prezen-tat un risc crescut de deces sau infarct miocardic-non fatal. De asemenea, la pa-cienii tratai cu ivabradin s-a mai observat un risc semnificativ de bradicardie i fibrilaie atrial n comparaie cu placebo. Recomandrile PRAC pentru profesionitii din domeniul medical sunt: Balana beneficii-riscuri rmnepozitiv pentru ivabradinpentru indi-caiile autorizate. Datele din studiul SIGNIFY nu au demonstrat efectul benefic al ivabradi-nei la pacienii cu boal coronarian i fr insuficien cardiac. Utiliza-rea ivabradinei este benefic doar la pacienii cu angin pectoral cronic simptomaticcarenupotfitrataicubeta-blocantesaunbiterapiecu beta-blocante la pacienii la care simptomele nu pot fi controlate doar cu acestea.La pacienii eligibili pentru tratament, tratamentul cu ivabradin se poa-te institui doar dac ritmul cardiac este mai mare sau egal cu 70 bti pe minut. Doza de iniiere este de maxim 5 mg de dou ori pe zi i doza de ntrei-nere de maxim 7.5 mg pe zi. Ivabradina reevaluat de Agenia European a Medicamentului (II) Asist. Univ. Cristina Pop Page3BULETI NDEFARMACOVI GI LENNr. 4/An5( 2014)Referine: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Corlentor_and_Procoralan/human_referral_prac_000044.jsp&mid=WC0b01ac05805c516fTratamentulcuivabradintrebuiesistatdacsimptomeledeanginnu se amelioreaz n decurs de trei luni de tratament. Asocierea ivabradinei cu verapamil sau diltiazem este contraindicat. Inaintedeinstituireatratamentuluiserecomandmsurarearepetata frecvenei cardiace, efectuarea de ECG i monitorizarea ritmului cardiac timp de 24 de ore (dispozitiv Holter). Ivabradina crete riscul de fibrilaie atrial. Se recomand monitorizarea ritmuluicardiacpeparcursultratamentuluicuivabradiniarncazul apariiei fibrilaiei atriale se recomand reconsiderarea tratamentului. Dacntimpultratamentuluicuivabradinpulsulnrepausscadesub 50bpmsaudacpacientulresimtesimptomedebradicardie,sereco-mandscdereadozeipnlaminim2.5mgdedouoripezi.Dac simptomele persist, se recomand sistarea tratamentului. Page4BULETI NDEFARMACOVI GI LENNr. 4/An5( 2014)1.EuropeanMedicinesAgency [Internet].CMDhagreestostrengthen warningsontheuseofvalproate medicines in women and girls. Women to bebetterinformedofrisksofvalproate useinpregnancyandneedfor contraception;2014[cited2014 December4].Availablefrom:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Valproate_and_related_substances/human_referral_prac_000032.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f 2.MicromedexHealthcareSeries [Internetdatabase].GreenwoodVillage, Colo: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically. 3.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm350684.htmRiscul utilizrii valproatului n sarcin i necesitatea utilizrii metodelor contraceptive MedicamentulvalproatestenprezentautorizatnRomniapentru tratamentul epilepsiei (convulsiigeneralizatei pariale), n monoterapie sau n asocierecualttratamentantiepileptic,saupentrutratamentulepisoadelorma-niacale din boala bipolar, atunci cnd litiul este contraindicat sau prezint tol-erabilitate sczut. Grupul de Coordonare a Procedurilor Descentralizate i de Recunoastere Mutual (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralized Proce-dures -CMD), din cadrulAgenieiEuropene a Medicamentului, atrage atenia asupra utilizrii la femei a medicamentelor ce conin valproat din cauza riscului de malformaii iprobleme de dezvoltare la copiii ceau fost expuilavalproat n timpul vieii intrauterine. Aceste atenionri au scopul de a reaminti paciente-loriprofesionitilorndomeniulsntiiriscurilevalproatuluiinecesitatea administrrii doar n cazurile n care este absolut necesar. Mediciisuntsftuiisnuprescrievalproatpentrutratamentul epilepsiei sau al tulburrilor bipolare la femeile nsrcinate sau la femeile aflate nperioadafertil,doardacalteterapiisuntineficientesaunusunttolerate. Trebuieconsiderateterapiialternativedacopacientplanificsaurmne nsrcinat n timpul tratamentului cu valproat. Balana beneficii/riscuri trebuie evaluatnmodregulat.Dacaestenecesartotuiutilizarea,femeiletrebuie consiliatesfoloseascmetodecontraceptiveeficiente,iartratamentultrebuie iniiatimonitorizatcuatenie.Oprireatratamentuluidectrepacientefr consultareamediculuipoateaveaconsecinenegativesemnificativeasupralor sau a ftului.Asist. Univ. Irina Cazacu Nuserecomandutilizareavalproatuluipentruprevenireamigreneila femeile nsrcinate n rile n care exist aceast indicaie autorizat, iar medicii trebuiesexcludsarcinanaintedeiniiereatratamentului.Deaceea,trebuie evitat prescrierea valproatului n cazul migrenelor la femeile ce nu folosesc me-tode contraceptive eficiente.La baza acestor atenionri stau rezultatele unor studii recente ce au de-monstrat probleme de dezvoltare (tulburri de mers, tulburri de vorbire, tulbu-rri de memorie, dificulti de vorbire i limbaj, abilitate intelectual sczut) la 30-40%dintrecopiiiprecolariexpuilavalporatntimpulvieiiintreuterine. Copiii pot prezenta, de asemenea, un risc de tulburri de spectru autist i de au-tism de trei ori, respectiv de cinci ori mai ridicat dect la populaia general. S-a sugerat totodat c n urma expunerii la valproat, copiii pot fi mai predispui s dezvolte ADHD (tulburri de hiperactivitate cu deficit de atenie). AgeniaAmericanaMedicamentului(FDA)astabilitpentrumedica-mentul valproat categoria de risc X pentru utilizarea n toate trimestrele de sar-cin la pacientele cu migren, medicamentul rmnnd n categoria de risc D la pacientele cu epilepsie i tulburri bipolare.Asist. Univ. Dr. Ctlin Araniciu Prof. Dr. Mariana PalagePage5BULETI NDEFARMACOVI GI LENNr. 4/An5( 2014)Noi recomandri pentru reducerea riscurilor cardiace ale domperidonei Domperidonaeste un agent antiemetic i prokinetic care acioneaz ca antagonist al receptorilor dopaminergici D2 de la nivelul zonei chemoreceptoare declanatoare a vomei, precum i prin creterea peristaltismului gastro-intestinal.Domperidona este utilizat pe scar larg n terapie ncepnd cu anii 1970, n Romnia fiind disponibil sub form de comprimatei comprimate orodispersabile de 10 mg. Riscurilecardiaceasociateadministrriimedicamentelorcareconin domperidon sunt monitorizate, de civa ani, la nivel naional i al UE. Studiile de farmacovigilen realizate la nivel european au confirmat riscul de apariie a reaciiloradversecardiacegrave,asociatecuutilizareadomperidonei,inclusiv prelungireaintervaluluiQTc,torsadavrfurilor,aritmieventriculargravi moartecardiacsubit.S-aobservatunrisccrescutlapacienii cuvrstepeste 60 de ani, la cei care utilizeaz doze zilnice mai mari de 30 mg i la cei care iau concomitent i alte medicamente care prelungesc intervalul QT sau inhibitori ai CYP3A4.Pebazadatelorexistenteseconsidercraportulbeneficiuriscrmne favorabildoarpentruformelefarmaceuticecuadministrareoralipentru supozitoare.Eficacitateadomperidoneiestesusinutnceeaceprivete reducereasimptomelordegreaivrsturi,ntimpcepentrualteindicaii, dovezile existente privind eficacitatea domperidonei sunt extrem de limitate. Serecomandutilizareadomperidoneinceamaimicdozeficacei pentruceamaiscurtduratposibil.nmodobinuit,duratamaxima tratamentului nu trebuie s depeasc o sptmn.Noile doze recomandate sunt:oPentru aduli i adolesceni 35 kg:10 mg oral,pn lade treioripe zi, cu o doz maxim de 30 mg pe zi. oPentru copii: 0.25 mg/kg oral, pan la de trei ori pe zi, n cazul existenei unei formulri de tip pediatric (suspensie oral) Medicamentele care conin domperidon sunt contraindicate la pacienii cu insuficien hepatic grav, n tulburrile de conducere cardiac, n afeciuni cardiacepreexistentedetipulinsuficieneicardiacecongestive,ncazul administrriiconcomitenteaunormedicamentecareprelungescintervalulQT sau ainhibitorilor puternici ai CYP3A4. Page6BULETI NDEFARMACOVI GI LENNr. 4/An5( 2014)Referine: 1.EuropeanMedicinesAgency.CMDhconfirms recommendations on restricting use of domperidone-containingmedicines.Publicatonline25aprilie 2014,citatdecembrie2014.Disponibillaadresa:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/04/news_detail_002083.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c12.AgeniaNaionalamedicamentuluiia Dispozitivelormedicale.Motilium10mg comprimate filmate (domperidon): noi recomandri pentrureducereariscurilorcardiace.Publicat onlineseptembrie2014,citatdecembrie2014. Disponibillaadresa:http://www.anm.ro/anmdm/_/COMUNICARI%20DIRECTE/DHCP%20Motilium%20final.pdfn urma raportrii unor cazuri de microangiopatie trombotic i sindrom nefrotic asociate cu tratamentul cu interferon beta, autoritile competente euro-pene cu rol de reglementare n domeniul medicamentului au realizat o reevalua-readatelorexistente.Analizaasugeratcarputeaexistaoasocierecauzal ntre tratamentul cu interferon beta i afeciunile mai sus menionate. Microangiopatiatromboticesteoafeciunegravcaracterizatprin tromboz ocluziv microvascular i hemoliz secundar.Majoritatea cazurilor demicroangiopatietromboticraportate,incluzndcazuriletale,auprezentat un tablou clinic de purpur trombotic trombocitopenic sau sindrom hemolitic uremic.Caracteristicileclinicetimpuriiincludtrombocitopenia,hipertensiunea arterialdenovo,febr,simptomelanivelulsistemuluinervoscentralprecum confuzieipareziinsuficienrenal.Rezultateledelaboratorsugestive pentrumicroangiopatiatromboticincludscdereanumruluitrombocitelor, creterea valorii serice a lactat-dehidrogenazei serice (LDH) din cauza hemolizei iprezenaschistocitelor(fragmenteeritrocitare)pefrotiuldesnge. Microangiopatiatromboticpoateapreadelactevasptmnila civaanidupncepereatratamentuluicuinterferonbeta.ncazdeapariiea microangiopatieitromboticeserecomandntrerupereaimediata tratamentului cu interferon beta i instituirea prompt a tratamentului (avndu-se n vedere i efectuarea plasmaferezei). Cazuriledesindromnefroticcudiferitenefropatiisubiacenteaufost raportatentimpultratamentuluicuinterferonbeta,delactevasptmnila civaanidupiniiereatratamentului.Acestenefropatiiauinclus glomerulosclerozafocalisegmental,sindromulnefroticculeziuni glomerulareminime,glomerulonefritamembranoproliferativi glomerulopatiamembranoas.Serecomandmonitorizareaperiodica semnelorisimptomelorprecocedesindromnefrotic,detipuledemelor, proteinuriei i a altor semne ale alterrii funciei renale, n special la pacienii cu risccrescutdeboalrenal.ncazulunorsuspiciuniserecomandaseluan vederentrerupereaimediatatratamentuluicuinterferonbetaiinstituirea prompt a unui tratament corespunztor. Interferonul beta iriscul de apariie a microangiopatiei trombotice i a sindromului nefrotic CS III Dr. Andreea Farca Page7BULETI NDEFARMACOVI GI LENNr. 4/An5( 2014)Referine: 1. http://www.anm.ro/anmdm/_/COMUNICARI%20DIRECTE/DHCP%20Interferoni%20beta_final_clean.pdf 2. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/dsu/documents/publication/con465961.pdf Agomelatina(ValdoxansauThymanax)esteunantidepresiv melatoninergic utilizat n tratamentul depresiei majore la aduli, care acioneaz ca agonist al receptorilor melatoninergici MT1i MT2 i ca antagonist al receptorilor serotoninergici5-HT2C,avndcarezultatcretereanivelelordedopamini noradrenalin n unele sinapse implicate n controlul dispoziiei afective. Afostautorizatpentrupunerepepiananul2009,fiindapreciatcao alternativvaloroasdetratamentpentruanumiipacieni,cucondiia monitorizrii funciei hepatice. Cu toate acestea efectele adverse la nivel hepatic au continuatsapar,iarunstudiuobservaionalaartatunnivelcrescutdene-complian cu recomandarea de monitorizare a funciei hepatice.Dupevaluareaderutinaraportuluibeneficiu/risc(PeriodicSafetyUp-dateReport,PSUR),AgeniaEuropeanaMedicamentului(EuropeanMedicines Agency,EMA)considernecesarssubliniezeimportanamonitorizriifunciei hepatice,aceastactivitatereprezentndpiatradetemeliepentruutilizarean condiiidesiguranaacestuimedicament.nacestscop,sevordistribui pacienilor utilizatori de agomelatin brouri n care se prezint riscul terapiei de a afectafunciahepaticisemneleafectriihepaticepecareartrebuisleurm-reasc,isesubliniazimportanamonitorizriifuncieihepatice.Deasemenea EMA a considerat necesar pstrarea precauiei de a nu se utiliza medicamentul n cazulpacienilor >75ani.AcesterecomandriaufosttransmiseComisieiEurope-ne, care va emite o decizie legal n aceast privin. Informaii pentru profesionitii din domeniul medical: Funcia hepatic ar trebui evaluat pentru fiecare pacient nainte de nceperea tratamentului i n cazul n care valoarea transaminazelor este de trei ori mai mare dect limita normal superioar pacientul nu trebuie s primeasc agomelatin. Dup nceperea tratamentului se va monitoriza funcia hepatic la 3, 6, 12 i 24 de sptmni i ulterior regulat atunci cnd exist o indicaie clinic. Tratamentulsentrerupeimediatdacvaloareatransaminazelorestedetrei orimaimaredectlimitanormalsuperioarsauncazulncarepacientulpre-zint semne sau simptome ale unei poteniale afectri hepatice. Pacienii trebuie informai cu privire la importana monitorizrii funciei hepa-tice i simptomele afectrii hepatice (urin nchis la culoare, scaun de culoare des-chis,nglbenireategumenteloriasclereloroculare,durerinparteadreapt-superioar a abdomenului i stare de oboseal inexplicabil). De asemenea trebuie sftuiis-intreruptratamentulcuagomelatinisconsultemediculimediat n cazul n care apar aceste simptome. Raportul beneficiu/risc rmne pozitiv pentru agomelatin Farm. Dr. Camelia Buca Page8BULETI NDEFARMACOVI GI LENNr. 4/An5( 2014)Referine: 1. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/09/news_detail_002173.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 2, http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON468288 V st la dispoziie cu informaii obiective despre medicamente pe adresa de e-mail cim@umfcluj.ro sau la rubrica Adreseaz o ntrebare de pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro ncurajeaz raportarea de reacii adverse la rubrica Raporteaz o reacie advers pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro Str. Louis Pasteur Nr.6 / 400349 / Cluj-Napoca Tel/fax: 0264 430368e-mail: cim@umfcluj.ro www.cim.umfcluj.ro CENTRUL DE CERCETRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI Echipa de redacie Redactor ef Prof. Dr. Marius Boji Consiliul redacional/tiinific Prof. Dr. Cristina Mogoan Prof. Dr. Mariana Palage ef lucrri Dr. Oliviu Votinaru Echipa redacional CS III Dr. Andreea Farca Farm. Dr. Camelia Buca Asist.Univ. Drd. Irina Cazacu Asist.Univ. Drd. Cristina Pop Asist.Univ. Dr. Anamaria Cozma Asist.Univ. Dr. Ctlin Araniciu Asist.Univ. Drd. Snziana Cetean Editura Medical Buletin de Farmacovigilen (online) ISSN 2069-1270 Buletin de Farmacovigilen (print) ISSN 2069-126212-14 Aprilie 2015 ISPE Mid-Year Meeting in conjunction with 5th Bordeaux Pharmacoepi Festival, Bordeaux, Frana 27-30 iunie 201512th EACPT Congress, Madrid, Spania Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale www.anm.ro Ministerul Sntii www.ms.ro Agenia European a Medicamentului www.ema.europa.eu European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance www.encepp.eu Societatea Internaional de Farmacovigilen www.isoponline.org Societatea Internaional de Farmacoepidemiologie www.pharmacoepi.org Food and Drug Administrationwww.fda.gov Link-uri utile Manifestri tiinifice viitoare