bulneur4_10

Българска НеврологияBulgarian Neurology

Сдружение "Българско дружество по неврология"Official Journal of The Bulgarian Society of Neurology

ТОМ 10 / БРОЙ 4ДЕКЕМВРИ, 2010

VOLUME 10 / NUMBER 4DECEMBER, 2010

СЪДЪРЖАНИЕ

ОБЗОРИ

ХРОНИЧНА ЦЕРЕБРОСПИНАЛНА ВЕНОЗНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА И. Миланов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

СЪВРЕМЕННИ КРИТЕРИИ ЗА ДИАГНОСТИКА НА ЛЕКО КОГНИТИВНО НАРУШЕНИЕ И ДЕМЕНЦИЯ ПРИ БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН М. Петрова, М. Райчева, Л. Трайков. . . . . . . . . . . . . . . . 147

НЕВРООФТАЛМОЛОГИЧНА СИМПТОМ АТИКА ПРИ МИТОХОНДРИАЛНИ ЦИТОПАТИИ В. Бориславова, С. Чернинкова, Ив. Търнев . . . . . . . . . . 151

ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ

МОДИФИЦИРАЩА ХОДА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО ТЕРАПИЯ ПРИ ДЕТСКО-ЮНОШЕСКАТА МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА В. Божинова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

ЕПИЛЕПСИЯТА – СОЦИАЛНО-ЗНАЧИМО ЗАБОЛЯВАНЕ С ГОЛЯМА ТЕЖЕСТ ЗА ОБЩЕСТВОТО И СТИГМАТИЗАЦИЯ ЗА БОЛНИТЕ П. Димова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

РАЗЛИЧИЯ В КОГНИТИВНИЯ ПРОФИЛ МЕЖДУ ЛЕКО КОГНИТИВНО НАРУШЕНИЕ И ДЕМЕНЦИЯ ПРИ ПАРКИНСОНОВА БОЛЕСТ М. Петрова, М. Райчева, Л. Пенев, О. Григорова, Я. Желев, Л.Трайков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

ВРЪЗКИ МЕЖДУ ПРЕДОМИНАНТНИЯ МОТОРЕН ПОДТИП И КОГНИТИВНИТЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН В СТАДИЙ НА ЛЕКО КОГНИТИВНО НАРУШЕНИЕ M. Петрова, M. Райчева, Л. Трайков. . . . . . . . . . . . . . . . 171

AsP35TyR МУТАЦИЯ В MPZ ГЕНА ВОДЕЩА ДО АКСОНАЛНА ФОРМА НА БОЛЕСТТА НА ШАРКО-МАРИ-ТУТ – ДОПЪЛНИТЕЛНИ ДАННИ ВЪРХУ ФЕНОТИПНАТА ЕКСПРЕСИЯ Н. Килимов , В. Гергелчева, С. Чернинкова, Ан Льофгрен, П. Де Йонге, В. Тимерман, А. Йорданова , И. Търнев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

CONTENTS

REVIEWS

CHRONIC CEREBROSPINAL VENOUS INSUFFICIENCY IN MULTIPLE SCLEROSIS PATIENTS I. Milanov. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

CURRENT DIAGNOSTIC CRITERIA FOR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT AND DEMENTIA IN PARKINSON’S DISEASE М. Petrova, М. Raycheva, L. Traykov . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

NEUROOPHTALMOLOGY SYMPTOMS IN MITOCHONDRIAL CYTOPATIES B. Borislavova, S. Cherninkova, I. Tarnev. . . . . . . . . . . . . . 151

ORIGINAL PAPERS

DISEASE MODIFYING THERAPY IN CHILDHOOD AND JUVENILE MULTIPLE SCLEROSIS V. Bojinova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

EPILEPSY – A DISEASE WITH SIGNIFICANT SOCIAL IMPACT, ECONOMIC BURDEN AND STIGMATIZATION P. Dimova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

COGNITIVE DIFFERENCES BETWEEN MILD COGNITIVE IMPAIRMENT AND DEMENTIA IN PARKINSON'S DISEASE M. Petrova, M. Raycheva, l. Penev, O. Grigorova, Y. Zhenev, L. Traykov. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

RELATIONSHIP BETWEEN PREDOMINANT MOTOR SUBTYPE AND COGNITIVE DEFICITS IN PARKINSON’S DISEASE PATIENTS WITH MILD COGNITIVE IMPAIRMENT M. Petrova, M. Raycheva, L. Traykov . . . . . . . . . . . . . . . . . 171

ASP35TYR MUTATION IN THE MPZ GENE LEADING TO AXONAL CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE – FURTHER DATA ON PHENOTYPE EXPRESSION N. Kilimov., V. Guergueltcheva, S. Cherninkova, A. Lofgren, P. De Jonghe, V. Timmerman, A. Jordanova, I. Tournev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

ISSN 1311-8641

aцетилсалицилова киселина 100 mgстомашноустойчиви таблетки

Color Studio® I ФОРМА 1 I ПОРЪЧКА: # 40071 I КЛИЕНТ: Bayer I СРОК: 24.12.2010 I ТИРАЖ: 800 I БРОЙ: 800 I ЦВЕТНОСТ: 4+4 I ОБРЕЗАН РАЗМЕР: 297X210 I ХАРТИЯ: 200~250 gr2/m2 I

C 50%

4

2

96

98

TRAPPING 5038 38 / 50 M 50%

4

2

96

98

TRAPPING 5038 38 / 50 Y 50%

4

2

96

98

TRAPPING 100100100 K 50 38 38 50%

4

2

96

98

50 38 38 / 50

©1996 SoftUnio

C 50%

4

2

96

98

TRAPPING 5038 38 / 50 M 50%

4

2

96

98

TRAPPING 5038 38 / 50 Y 50%

4

2

96

98

TRAPPING 100100100 K 50 38 38 50%

4

2

96

98

50 38 38 / 50

©1996 SoftUnio

C 50%

4

2

96

98

TRAPPING 5038 38 / 50 M 50%

4

2

96

98

TRAPPING 5038 38 / 50 Y 50%

4

2

96

98

TRAPPING 100100100 K 50 38 38 50%

4

2

96

98

50 38 38 / 50

©1996 SoftUnio

C 50%

4

2

96

98

TRAPPING 5038 38 / 50 M 50%

4

2

96

98

TRAPPING 5038 38 / 50 Y 50%

4

2

96

98

TRAPPING 100100100 K 50 38 38 50%

4

2

96

98

50 38 38 / 50

©1996 SoftUnio

Българска НеврологияBulgarian Neurology

Сдружение "Българско дружество по неврология"Official Journal of The Bulgarian Society of Neurology

РЕДАКЦИОННА КОЛЕГИЯ

Алексиев А. София Балдаранов Д. София Божинов Ст. Плевен Божинова В София Василева Е. София Василева Т. Пловдив Ганева Г. София Георгиев Д. София Герасимов Б. София Гозманов Г. Пловдив Григорова О. София Делева Н. Варна Захариев З. Пловдив Колев О. СофияКолев П. СофияМанчев И. Ст.Загора Масларов Д. София Миланов И. София Миланова М. София Минчев Д. Варна Петров И. София Петрова Ю. София Райчев И. София Райчева М. СофияСтaйков И. СофияСтаменов Б. Плевен Титянова Е. София Трайков Л. София Търнев И. София Хавезова Л. Варна Хараланов Л. София Чалъкова Н. Пловдив Чернинкова С. София Шотеков П. София Янчева С. София

EDITORS

Alexiev A. Sofia Baldaranov D. SofiaBojinov St. Pleven Bojinoba V. SofiaVassileva E. SofiaVassileva T. PlovdivGaneva G. SofiaGeorgiev D. SofiaGerassimov B. SofiaGozmanov G. PlovdivGrigorova O. SofiaDeleva N. Varna Zahariev Z. PlovdivKolev O. SofiaKolev P. SofiaManchev I. St. ZagoraMaslarov D. SofiaMilanov I. SofiaMilanova M. SofiaMinchev D. Varna Petrov I. SofiaPetrova U. SofiaRaychev I. SofiaRaycheva M. SofiaStaikov I. SofiaStamenov B. PlevenTitianova E. SofiaTraykov L. SofiaTarnev I. SofiaHavezova L. Varna Haralanov L. SofiaChalakova N. PlovdivCharninkova S. SofiaShotekov P. SofiaYancheva S. Sofia

Publ

ishe

r Co

lor

Stud

io®

ГЛАВНИ РЕДАКТОРИ: И. Миланов, П. Стаменова, И. Велчева СЕКРЕТАР:М. Даскалов

EDITOR IN CHIEF:I. Milanov, P. Stamenova, I. Velcheva

SECRETARY:M. Daskalov

УКАЗАНИЕ ЗА АВТОРИТЕ

Българска Неврология е официален орган на Сдружение „Българско дружество по неврология“ и публикува статии от всички области на неврологията. Списанието съдържа следните рубрики:

● Редакционна статия с текст до3 страници. Възлага се от Редколегията.

● Оригинални статии - до 8 страници, включително табли-ци, фигури, книгопис. Към тези статии се изисква резюме на бъл-гарски и английски език общо до 40 реда, отпечатани на отделни страници.

● Резюмето трябва да съдържа заглавие, имената на автори-те, информация за целта и обекта на проучването, методиките, получените резултати. Посочват се до 6 ключови думи.

● Оригиналните статии включват кратък увод, контин-гент, методи, резултати, обсъждане и книгопис.

● Заглавната страница съдържа пълно и съкратено заглавие, имената на авторите с инициалите им, техните академични сте-пени и месторабота, адрес за кореспонденция с телефон, факс и е-mail.

● Кратки научни съобщения до 3 страници ● Обзорни статии до 10 страници ● Информации и рецензии на книги . Съдържа информация за

конгреси и конференции, нови книги, актуална лекарствена инфор-мация, предстоящи събития.

● Страници на читателя. Поместват се писма до редакто-ра, в които се коментират публикувани материали, кратки описа-ния на случаи и дискусии по актуални проблеми .

● Статиите трябва да бъдат представени на CD/USB, запи-сани на редакторска програма Word 6/Windows 96 или Windows Microsoft Word 97/2000XP, с един екземпляр разпечатка.

● Таблиците се представят на отделен лист, номерирани, като в текста се отбележи мястото им. Таблиците да имат крат-ко заглавие.

● Илюстрациите (фигури, диаграми, формули) трябва да са готови за непосредствено полиграфично възпроизвеждане. Тексто-вете под фигурите се представят на отделен лист

● Книгописът да се отпечата на отделен лист. Авторите да се подреждат по азбучен ред, като в началото се изброяват източ-ниците на кирилица, а след тях на латиница. Заглавията да се пред-ставят изцяло. В текста цитираните автори да се представят с пореден номер от книгописа. Данните в книгописа се представят по следния начин:

● Статия от списание : Автор /и/. Заглавие на статията. Заглавие на списанието / съкратено по Index medicus/, том, годи-на на издаване, номер на книжката, страница / от-до/. Пример: Andersen, G., Vestergaard, K., Lauritzen, L. Effective treatment of poststroke depression with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram. Stroke, 25, 1994, 6, 1099-1104.

● Книга: Автор /и/ . Заглавие. Подзаглавни данни. Местоиз-даване, издатество, година на издаване, страница /от-до/.Пример : Calligaro,K., DeLaurentis, D., Baker, W. Management of Extracranial Cerebrovascular Disease.Philadelphia-New York, Lippincott - Raven Publishers, 1997, 217.

● Публикации от сборник : Автор /и/. Заглавие: - В: Заглавие на сборника. Издател /и/. Местоиздаване, година на издаване, стра-ница / от-до/. Пример : Binnie, C., Jeavsons , .M. Photosensitive epilep-sies. In : Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence , eds. J.Roger, M. Bureau, Ch.Dravet, F.E. Dreifuss, A.Perret , P.Wolf. London, John Libbey & Company, Ltd, 1992, 299-305.

● Авторите подписват декларация, че предоставения мате-риал не е предложен за печат на друго място.

● Предоставените материали и описаните в тях изследвания трябва да отговарят на етичните стандарти

● При съавторство утвърдената за печат статия трябва да бъде подписана от всички автори.

Ръкописите в два екземпляра (или един екземпляр и CD/USB) изпращайте на адрес:

София 1504, Ул. 4 Бяло море " № 8МБАЛ " Царица Йоанна" - ЕАД Клиника по неврология Проф. П.Стаменова

INSTRUCTION FOR AUTHORS

Bulgarian Neurology is the official journal of the Bulgarian Society of Neurology. It will consider for publication papers in neurology and related areas in the following categories:

● Editorials, consisting of up to 3 pages, when approved by the Editorial Board

● Original papers - up to 8 pages, including tables, figures and ref-erences. An abstract in Bulgarian and English up to 40 rows on a separate sheet is required. The abstract should contain title, authors, objective, background, methods, results and conclusions plus up to 6 keywords.

● The original papers include short introduction, material, methods results, discussion and references.

● The title page should carry the full title, the short running title, the authors with their initials, academic degrees, institutional affiliations, address for correspondence, with telephone, fax and e-mail

● Short communications and case reports up to 3 pages ● Review articles up to 10 pages ● Book reviews and information. It includes information for new

books, congresses and conferences, new drugs, future events in neurol-ogy

● Letters to the Editor with comments on previously published papers, short case reports and discussion on current problems

● The manuscripts should be submitted on CD/USB, using Word 6/Windows 96 or Windows Microsoft Word 97/2000XP with a printed copy.

● The tables should be presented on separate sheets with a short heading

● The illustrations /figures, diagrams, formulas/ should be ready for reproduction.

Explanatory legends should be provided on a separate sheet of paper. References should be presented in alphabetic order on a separate

sheet with all authors` names and full title of papers. In the text the authors should be indicated by the number from the reference list .

● The reference should be presented as follows: ● Journal paper: (1) author(s), (2) title, (3) journal name ( as abbrevi-

ated in Index Medicus ). (4) volume, (5) year of publication, (6) journal number, (7) inclusive pages. Example: Andersen, G., Vestergaard, K., Lauritzen, L. Effective treatment of poststroke depression with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram. Stroke, 25, 1994, 6, 1099-1104.

● Book: (1) author(s), (2) title, (3) city of publication, (4) publisher, (5) year of publication , (6) pages. Example: Calligaro,K., DeLaurentis, D., Baker, W. Management of Extracranial Cerebrovascular Disease. Philadelphia-New York, Lippincott - Raven Publishers, 1997, 217.

● References to books: (1) authors(s), (2) chapter title, (3) title of book, (4) editor(s), (5) city of publication, (6) publisher, (7) year of publication, (8) specific pages. Example: Binnie, C., Jeavsons, M. Photosensitive epilepsies. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence, eds. J.Roger, M. Bureau, Ch.Dravet, F.E. Dreifuss, A.Perret, P.Wolf. London, John Libbey & Company, Ltd, 1992, 299-305.

● The articles are considered for publication on the understanding that the presented material has not been published or is being submitted elsewhere before appearing in BULGARIAN NEUROLOGY.

● Authors should indicate that ethical approval of the study was granted and that informed consent was given.

● All authors should approve and sign the final manuscript.Manuscript with one copy (or a CD/USB and a copy) should be sent

to the following address:

Sofia 1504, Bulgaria, 8, Bialo more str.Department of Neurology University Hospital „Queene Jovanna“Prof. P. Stamenova

Българска Неврология Bulgarian Neurology

Българска Неврология Bulgarian Neurology

СЪДЪРЖАНИЕ

ОБЗОРИ

ХРОНИЧНА ЦЕРЕБРОСПИНАЛНА ВЕНОЗНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА И. Миланов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

СЪВРЕМЕННИ КРИТЕРИИ ЗА ДИАГНОСТИКА НА ЛЕКО КОГНИТИВНО НАРУШЕНИЕ И ДЕМЕНЦИЯ ПРИ БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН М. Петрова, М. Райчева, Л. Трайков. . . . . . . . . . . . . 147

НЕВРООФТАЛМОЛОГИЧНА СИМПТОМ АТИКА ПРИ МИТОХОНДРИАЛНИ ЦИТОПАТИИ В. Бориславова, С. Чернинкова, Ив. Търнев . . . . . . . 151

ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ

МОДИФИЦИРАЩА ХОДА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО ТЕРАПИЯ ПРИ ДЕТСКО-ЮНОШЕСКАТА МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА В. Божинова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

ЕПИЛЕПСИЯТА – СОЦИАЛНО-ЗНАЧИМО ЗАБОЛЯВАНЕ С ГОЛЯМА ТЕЖЕСТ ЗА ОБЩЕСТВОТО И СТИГМАТИЗАЦИЯ ЗА БОЛНИТЕ П. Димова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

РАЗЛИЧИЯ В КОГНИТИВНИЯ ПРОФИЛ МЕЖДУ ЛЕКО КОГНИТИВНО НАРУШЕНИЕ И ДЕМЕНЦИЯ ПРИ ПАРКИНСОНОВА БОЛЕСТ М. Петрова, М. Райчева, Л. Пенев, О. Григорова, Я. Желев, Л.Трайков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

ВРЪЗКИ МЕЖДУ ПРЕДОМИНАНТНИЯ МОТОРЕН ПОДТИП И КОГНИТИВНИТЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН В СТАДИЙ НА ЛЕКО КОГНИТИВНО НАРУШЕНИЕ M. Петрова, M. Райчева, Л. Трайков. . . . . . . . . . . . . 171

AsP35TyR МУТАЦИЯ В MPZ ГЕНА ВОДЕЩА ДО АКСОНАЛНА ФОРМА НА БОЛЕСТТА НА ШАРКО-МАРИ-ТУТ – ДОПЪЛНИТЕЛНИ ДАННИ ВЪРХУ ФЕНОТИПНАТА ЕКСПРЕСИЯ Н. Килимов , В. Гергелчева, С. Чернинкова, Ан Льофгрен, П. Де Йонге, В. Тимерман, А. Йорданова , И. Търнев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

ОПИСАНИЕ НА КЛИЧЕН СЛУЧАЙ

НЕВРО-БЕХЧЕТ – ОПИСАНИЕ НА ДВА КЛИНИЧНИ СЛУЧАЯ И. Велчева, Н. Чаушев, П. Дамянов, Н. Топалов, М. Клисурски, Д. Атанасова, И. Миланов, П. Стаменова. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

ИНФОРМАЦИИ

ХII КОНГРЕС ПО НЕВРОЛОГИЯ С МЕЖДУНАРОДНО УЧАСТИЕ 19-21 МАЙ 2011 ХОТЕЛ САМОКОВ – БОРОВЕЦ . . . . . . . . . . . . . . . . 183

CONTENTS

REVIEWS

CHRONIC CEREBROSPINAL VENOUS INSUFFICIENCY IN MULTIPLE SCLEROSIS PATIENTS I. Milanov. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

CURRENT DIAGNOSTIC CRITERIA FOR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT AND DEMENTIA IN PARKINSON’S DISEASE М. Petrova, М. Raycheva, L. Traykov . . . . . . . . . . . . . . 147

NEUROOPHTALMOLOGY SYMPTOMS IN MITOCHONDRIAL CYTOPATIES B. Borislavova, S. Cherninkova, I. Tarnev. . . . . . . . . . . 151

ORIGINAL PAPERS

DISEASE MODIFYING THERAPY IN CHILDHOOD AND JUVENILE MULTIPLE SCLEROSIS V. Bojinova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

EPILEPSY – A DISEASE WITH SIGNIFICANT SOCIAL IMPACT, ECONOMIC BURDEN AND STIGMATIZATION P. Dimova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

COGNITIVE DIFFERENCES BETWEEN MILD COGNITIVE IMPAIRMENT AND DEMENTIA IN PARKINSON'S DISEASE M. Petrova, M. Raycheva, l. Penev, O. Grigorova, Y. Zhenev, L. Traykov. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

RELATIONSHIP BETWEEN PREDOMINANT MOTOR SUBTYPE AND COGNITIVE DEFICITS IN PARKINSON’S DISEASE PATIENTS WITH MILD COGNITIVE IMPAIRMENT M. Petrova, M. Raycheva, L. Traykov . . . . . . . . . . . . . . 171

ASP35TYR MUTATION IN THE MPZ GENE LEADING TO AXONAL CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE – FURTHER DATA ON PHENOTYPE EXPRESSION N. Kilimov., V. Guergueltcheva, S. Cherninkova, A. Lofgren, P. De Jonghe, V. Timmerman, A. Jordanova, I. Tournev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

CASE REPORT

EURO-BEHCET DISEASE – REPORT OF TWO CASES I. Velcheva, N. Chaushev, P. Damianov, N. Topalov, M. Klissurski, D. Atanasova, I. Milanov, P.Stamenova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

INFORMATION

XII NATIONAL CONGRESS OF NEUROLOGY WITH INTERNATIONAL PARTICIPATION 19th – 21th MAY 2011 HOTEL SAMOKOV BOROVETZ . . . . . . . . . . . . . . . . 183

SUMMARYCHRONIC CEREBROSPINAL VENOUS INSUFFICIEN-

CY IN MULTIPLE SCLEROSIS PATIENTSI. Milanov

The term “chronic cerebrospinal venous insufficiency” (CCSVI) was introduced by Zamboni. It describes the com-promised flow of blood in the veins draining the central nervous system. CCSVI was first found using specialized extracranial and transcranial Doppler sonography. A theory was proposed that multiple sclerosis plaques are caused by compromised venous draining of the central nervous system. Thus venous hypertension is supposed to have a main role in multiple sclerosis pathogenesis. Proposed consequences of CCSVI syndrome include intracranial hypoxia, delayed perfusion, reduced drainage of the catabolites, increased transmural pressure, and iron deposits around the cerebral veins. Balloon angioplasty has been proposed as a treatment option for CCSVI and multiple sclerosis patients. Other authors have questioned the role of brain venous congestion with consequent blood reflux in the central nervous system in the pathophysiology of multiple sclerosis. Zamboni’s research was neither blinded nor controlled and later studies failed to confirm the hypothesis. Most authors and national multiple sclerosis societies recommend the proposed invasive and potentially dangerous endovascular treatment not to be used until its effectiveness is confirmed by controlled studies.

KEY WORDS: multiple sclerosis, treatment, venous insuf-ficiency.

РЕЗЮМЕ

Хроничната цереброспинална венозна недостатъчност (CCSVI) е новосъздаден от Zamboni термин. С него се описва нарушеният кръвен ток във вените, дрениращи централната нервна система. CCSVI е установен за първи път чрез екстракраниална и интракраниална доплерова сонография. Напоследък беше лансирана хипотеза, според която плаките при пациенти с множествена склероза се дължат на хронично нарушен венозен дренаж от централната нервна система. По този начин се приема основната роля на венозната хипертензия в патогенезата на множествената склероза. Предполагаемите последици от CCSVI синдрома са интракраниална хипоксия, забавена перфузия, намален дренаж на катаболитите, повишено трансмурално налягане и отлагане на желязо около мозъчните вени. За лечение на CCSVI и множествена склероза се предлага балонна ангиопластика на екстракраниалните венозни стенози. Ролята на мозъчната венозна конгестия, която води до рефлукс на кръв в централната нервна система, в патофизиологията на множествената склероза се поставя под въпрос от други автори. Проучванията на Zamboni не са нито двойно слепи, нито контролирани, поради което не могат да се приемат като научни доказателства. Повечето автори и асоциации по множествена склероза смятат, че в настоящия момент не бива да се прилагат инвазивни и потенциално опасни

ендоваскуларни процедури за лечение на пациенти с множествена склероза, докато няма достатъчно научни данни в тяхната подкрепа.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: венозна недостатъчност, множес-твена склероза, лечение.

Множествената склероза е автоимунно, хронично-възпалително, демиелинизиращо и дегенеративно заболяване на централната нервна система (1). Наименованието на заболяването идва от факта, че патоанатомично в мозъка са установени множество склерозирали и разпръснати плаки. Подробното клинично и патоанатомично описание, дадено от Charcot през 1868 година не е съществено променено и до днес, само неговата интерпретация е модернизирана (1). Плаките в бялото мозъчно вещество представляват множество малки лезии, свързани с възпаление, демиелинизация и глиоза на миелиновите обвивки на централната нервна система, които са пръснати по място и време (4,5). Лезиите са наречени плаки, защото са ясно отграничени от околната тъкан (2,26). Плаките са с различен диаметър – от милиметър до няколко сантиметра, с тенденция за двустранно симетрично разположение (2). Патологът Georg Eduard Rindfleisch още през 1863 година отбелязва, че възпалителните лезии са раз-положени предимно около вените (15). Днес е добре известна предилекцията на демиелинизиращите лезии към мозъчните вени, която се дължи на нарушаването на кръвно-мозъчната бариера в хода на имунния отговор. Периваскуларното разположение е типична отличителна черта на възпалителните демиелинизиращи заболявания на централната нервна система. Плаките могат да се появят във всяка локализация, но имат предилекция към места близко до вентрикулната повърхност (субепендималните вени), centrum semiovale, corpus callo-sum, зрителния нерв, средния, малкия и гръбначния мозък (предимно цервикалната и торакална област) и дълбоко в бялото мозъчно вещество (7,26). В ствола и гръбначния мозък плаките често са разположени субпиално, около краниалните и спинални нервни коренчета (18).

В сивото мозъчно вещество също се съдържат миелинови влакна и в тях се установяват същите демиелинизиращи лезии, както в бялото мозъчно вещество (31). Те се установяват в мозъчната кора, най-често субпиално, в близост до субарахноидното пространство и дълбоките структури от сиво мозъчно вещество (20,26,38). Броят на тези плаки нараства при прогресивните форми на заболяването (26). За разлика от плаките в бялото вещество, коровите лезии имат много слаба възпалителна активност (21). Инфилтрирани са слабо с Т клетки, липсва оток и интегритета на тъканите е запазен (38). Поради тези причини количеството на водата в лезиите е нормално и те трудно се изобразяват при МРТ изследване (38).

Хистологично лезиите се представят от фокална демиелинизация и различна степен на възпаление,

Българска Неврология Bulgarian Neurology 143Декември 2010

ОбзорХРОНИЧНА ЦЕРЕБРОСПИНАЛНА ВЕНОЗНА

НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА

И. МилановКатедра по неврология – МУ, София, СБАЛНП “Св. Наум” – София

144

ремиелинизация и астроглиоза, в зависимост от стадия на развитие. Остро и подостро възникналите плаки са свързани с остро възпаление, изразен оток и увреждане на миелина (9). Кръвоносните съдове са променени, поради нарушаването на кръвно-мозъчната бариера. Около тях се наблюдават лимфоцитни инфилтрати и депозиране на серумни протеини (албумин). Възпалителните инфилтрати не са ограничени само в областта на плаките, а обхващат по-дифузно бялото мозъчно вещество (26). В тях преобладават лимфоцитите, но се наблюдават и плазматични клетки, астроцити, мастоцити и моноцити (18). В острата възпалителна фаза плаките са инфилтрирани от CD4+ (в ранните стадии) и CD8+ (в по-късните стадии) Т имунни клетки (26,18). Наблюдава се перивенозна инфилтрация на мозъчния паренхим с миелин специфични Т лимфоцити от различни фенотипове, произхождащи от кръвта, по-малко В лимфоцитни клетки, които секретират антитела към миелиновите компоненти, моноцити – активирана микроглия и инфилтрати от макрофаги (26). Клетъчните инфилтрати са основен източник на медиатори, водещи до увреждане на тъканите, олигодендроцитите, миелина и аксоните (18). CD8+ Т клетките също атакуват директно и индиректно тъканите. Предполага се, че моноцитните клетки (макрофаги, микроглия) са крайните ефектори, които предизвикват демиелинизацията, а вероятно “по съседство” и аксоналната увреда (7). Макрофагите осъществяват фагоцитозата на миелина (18). Азотният оксид и другите реактивни кислородни частици също са важни медиатори на увредата. При увреждане на тъканите се освобождават матриксни металопротеинази, които допринасят за увреждането на олигодендроцитите и аксоните (18).

Механизмите на демиелинизация са различни, което означава, че множествената склероза вероятно е хетерогенно заболяване с различна етопатогенеза (7,18). Досега са установени четири различни патогенетични механизма, като един от тях е характерен за всеки индивидуален пациент, но може да се променя във времето (7). Възможно е тази находка да е свързана с различна тежест на заболяването (18).

Хроничните плаки представляват добре очертани зони на пълна демиелинизация в бялото мозъчно вещество (26). Границата между демиелинизираната област и околната тъкан е ясна, въпреки че в плаката демиелинизацията може да не бъде пълна (18). Демиелинизацията може да се разпространява около стените на кръвоносните съдове (пръсти на Dawson). Плаките се характеризират с намален брой на клетките, загуба на миелина и разрастване на астроцити, които генерират глиална тъкан (26). Загубата на олигодендроцити е най-силно изразена в центъра на лезията (18). Установява се глиоза, образуване на фибрилерна мрежа и хипертрофирани астроцити (18). Характерно за хроничните плаки е липсата на възпаление, но може да се установи малко количество мононуклеарни клетки периваскуларно – лимфоцити, плазматични клетки и мастоцити. По-често се установяват В, отколкото Т клетки, както и моноцити и макрофаги (18). Около плаката има нарушение на миелина, което е свързано с ремиелинизация. В тази област е повишена глиозата и броят на макрофагите.

Напоследък беше лансирана алтернативна хипотеза за обяснение на връзката между мозъчните вени и разположението на демиелинизиращите лезии (35). Въз основа на резултати от венозно ултразвуково изследване и селективна венография на цереброспиналните вени се

предполага, че лезиите се дължат на хронично нарушен венозен дренаж от централната нервна система (35). Хроничната цереброспинална венозна недостатъчност (CCSVI) е новосъздаден термин (през 2008 г.) от Paolo Zamboni. С него се описва нарушеният кръвен ток във вените, дрениращи централната нервна система – главния и гръбначния мозък (36). CCSVI е установен за първи път чрез екстракраниална и интракраниална доплерова сонография (24). Установява се рефлукс на дълбоките мозъчни вени и на вътрешната югуларна и вертебрална вена, стеноза на вътрешната югуларна и липсващ кръвен ток на вътрешната югуларна и вертебрална вена, както и инверзен постурален отговор на мозъчния венозен дренаж. При пациентите със спинална форма на множествена склероза локализацията на плаките се обяснява с нарушение на венозния отток от гръбначния мозък (36). По-късно авторите установяват корелации между мястото и типа на венозните малформации и симптомите на множествената склероза (4). Същите хемодинамични и морфологични нарушения на вътрешните югуларни вени при пациенти с множествена склероза се установяват и от други автори чрез Доплерова сонография (3).

По този начин беше лансирана тезата за основната роля на хронично нарушения венозен дренаж от централната нервна система и венозната хипертензия в патогенезата на множествената склероза (1). Установените венозни нарушения при пациентите с множествена склероза се дължат на венозни малформации, множествени стенози, дефектни клапи и аневризми на югуларните вени (17). Един от основните симптоми на множествената склероза – умората, също може да бъде директна последица на CCSVI (19).

Теорията за участието на венозната хипертензия в патогенезата на множествената склероза е изказана още през 1986 година, но до този момент не е намерила своето потвърждение (2,26). Участието на съдов компонент в патогенезата на множествената склероза също не се обсъжда за първи път (23).

Предполагаемите последици от CCSVI синдрома са интракраниална хипоксия, забавена перфузия, намален дренаж на катаболитите и повишено трансмурално налягане (8). Предполага се и значението на отлагането на желязо около мозъчните вени (25,34)

Повишеното венозно налягане разтяга в достатъчна степен венозните стени, за да раздалечи връзките (tight junctions) между ендотелните клетки, които формират кръвно-мозъчната бариера (32). При това положение колоидите и еритроцитите могат да преминат през пропускливите базални мембрани и да участват във възпалителния процес (34,37). Paolo Zamboni теоритизира, че малформираните кръвоносни съдове водят до екстравазация на еритроцити с повишено депозиране на желязо в мозъка около вените, което на свой ред тригерира автоимунен процес и дегенерация на миелиновите обвивки (25). От друга страна при други неврологични заболявания, като болестта на Alzheimer и Паркинсоновата болест също е налице повишено депозиране на желязо, без да има данни за CCSVI (13). Няма данни за връзка между CCSVI и депозирането на желязо (29). Нарушението на железния метаболизъм при пациенти с множествена склероза е по-комплексно, отколкото просто отлагане на желязо в мозъчната тъкан (29). В ликвора на пациенти с множествена склероза са установени нормални нива на феритин (33). От друга страна теорията се подкрепя от данните, получени чрез невроизобразяващи методи при пациенти

Декември 2010 Българска Неврология Bulgarian Neurology


с множествена склероза, за корелация между венозното налягане и отлагането на желязо в базалните ганглии и thalamus (10). Отлагането на желязо е в областта на медиалната венозна дренираща система на мозъка (10).

В своята настояща форма тази теория, предполагаща CCSVI като причина за множествената склероза не може да обясни епидемиологичните данни за заболяването (11). Те са свързани с географските различия в неговото разпространение, със значението на мястото и времето на раждане и живот на пациента и значението на инфекцията с вируса на Epstein-Barr (11).

Zamboni установява хронична церебро-спинална венозна недостатъчност само при пациенти с множествена склероза, но не е и при здрави хора (1). Досега CCSVI не е свързван с други неврологични заболявания и не е установяван при здрави хора (36). Резултатите от други изследвания показват, че нарушеният венозен ток не е специфичен само за пациенти с множествена склероза, а се установява и при здрави хора. Международният съюз по флебология приема, че основната причина за CCSVI е венозната стеноза, вследствие на абнормности в развитието (16).

Капацитетът на екстраюгуларните пътища за венозен дренаж на мозъка е голям и е малко вероятно стенозата на вътрешните югуларни вени да доведе до венозна мозъчна конгестия (6). Мозъчната венозна система се разделя на повърхностен и дълбок венозен дренаж. Повърхностната сестема основно се състои от sinus sagittalis superior, който получава кръв от асцендиращите горни сагитални вени, включително вената на Trolard, чрез венозна мрежа от pia mater. Sinus sagittalis superior се дренира към confluens sinuum, където се смесва с венозната кръв от правия синус и чрез чифтните трансверзални и сигмоидни синуси – във вътрешната югуларна вена и екстраюгуларните пътища (6). Повърхностната система се дренира и чрез вената на Labbe в трансверзалния синус и Силвиевите вени към свенопалатидния и кавернозния синус. От там кръвта се дренира чрез долния и горен петрозен синус към вътрешната югуларна вена.

Системата на дълбокия венозен дренаж събира кръвта от базалните мозъчни региони чрез долните мозъчни вени. Предните мозъчни вени се сливат с дълбоките средни мозъчни вени и образуват чифтните базални вени на Rosenthal. Заедно с вътрешните мозъчни вени те образуват нечифтната вена на Galen, която заедно с долните сагитални синуси се дренира в правия синус.

Описани са някои заболявания, които могат да нарушат венозния дренаж на мозъка, като мозъчна венозна тромбоза, идиопатична интракраниална хипертензия и хронична обструктивна белодробна болест (6). Тези заболявания обаче не са свързани с повишен риск от развитие на множествена склероза, нито влошават хода на нейното протичане (6).

Предложени са 5 ултразвукови критерия за венозен дренаж, характерни за синдрома, но наличието само на 2 от тях е достатъчно за диагностициране на CCSVI (24): рефлукс на вътрешната югуларна и вертебрални вени, рефлукс на дълбоките мозъчни вени, ултразвукови данни (получени чрез високо резолюционен В – модален апарат) за стеноза на вътрешната югуларна вена, липса на кръвоток във вътрешната югуларна или вертебрална вена при Доплерова сонография, обратен постурален контрол на главните венозни мозъчни отходни пътища.

Според някои автори магнитната резонансна венография има предимства пред Доплеровата сонография, а според други нейната роля за диагностика

на CCSVI е ограничена (12). По този начин все още не е ясно кой е златният стандарт за диагностика на синдрома (12).

За лечение на хроничната цереброспинална венозна инсуфициенция се предлага перкутанна транслуминална ендоваскуларна ангиопластика на екстракраниалните венозни стенози (36). Установява се подобрение при пациенти с множествена склероза – намаляване на броя на пристъпите и на новите лезии, оценени чрез магнитно резонансна томография (35). Установено е и краткотрайно подобрение на неврологичните симптоми, което обаче не е статистически значимо в края на 18 месечното проследяване. През периода на проследяването пациентите са продължили да получават и модифициращи хода на заболяването медикаменти.

По-късни проучвания на други автори не установяват разлика в мозъчния и цервикален венозен дренаж между пациенти с множествена склероза и здрави хора (6). Различията в резултатите вероятно се дължат на методологични различия в ултразвуковото изследване (6). По този начин ролята на мозъчната венозна конгестия, която води до рефлукс на кръв в централната нервна система, в патофизиологията на множествената склероза се поставя под въпрос (6). Други автори също не установяват статистически значими различия в разпределението на венозния рефлукс между пациентите с множествена склероза и здравите контроли (14,27). Проучванията на Zamboni не са нито двойно слепи, нито контролирани, поради което не могат да се приемат като научни доказателства.

Високият процент рестенози (47%) при балонната ангиопластика води авторите до предложението за използване на стентове (13). В тези случаи се наблюдават редки, но сериозни странични ефекти, което налага тяхното изоставяне (13).

Предстои да се изясни дали наистина CCSVI синдрома съществува, дали той е основна или допълнителна причина за множествената склероза и дали предложеното съдово лечение ще намали заболяемостта от множествена склероза (28).

В заключение повечето автори смятат, че в настоящия момент не бива да се прилагат инвазивни и потенциално опасни ендоваскуларни процедури за лечение на пациенти с множествена склероза, докато няма достатъчно научни данни в тяхната подкрепа (13). Американската национална асоциация по множествена склероза, както и европейските асоциации и Асоциацията по интервенционална радиология не препоръчват това лечение, докато неговата ефективност не се потвърди чрез контролирани проучвания (22,30).

ЛИТЕРАТУРА1. Миланов, И. Множествена склероза и демиелинизиращи заболявания.

Медицина и Физкултура, София, 2010, 242 стр.2. Adams, R.D., Victor, M. Multiple sclerosis and allied demyelinative diseases.

In: Principles of Neurology-5th ed., New York, McGraw-Hill, Inc., 1993, 776-798.

3. Al-Omari, M.H., Rousan, L.A. Internal jugular vein morphology and hemo-dynamics in patients with multiple sclerosis“. Int. Angiol., 2010, 29, 2, 115–120.

4. Bartolomei, I., Salvi, F., Galeotti, R., Salviato, E., Alcanterini, M., Menegatti, E., Mascalchi, M., Zamboni, P. Hemodynamic patterns of chronic cerebrospi-nal venous insufficiency in multiple sclerosis. Correlation with symptoms at onset and clinical course. Int. Angiol., 2010, 29, 2, 183-188.

5. Caramanos, Z., Santos, A.C., Arnold, D.L. Magnetic resonance imaging and spectroscopy: insights into the pathology and pathophysiology of multiple sclerosis. In: Multiple Sclerosis 2, Eds.: McDonald, W.I., Hoseworthy, J.H., Elsevier Science, Philadelphia, 2003, 139-168.

6. Doepp, F., Paul, F., Valdueza, J.M., Schmierer, K., Schreiber, S.J. No Cerebrocervical Venous Congestion in Patients with Multiple Sclerosis. Ann. Neurol., 2010, 68, 173–183.

7. Fleming, J.O. Diagnosis and management of multiple sclerosis. Professional Communications, Inc., New York, 2002, pp. 320.

8. Franceschi, C. The unsolved puzzle of multiple sclerosis and venous func-


tion. J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry, 2009, 80, 358.9. Gilgun-Sherki, Y., Melamed, E., Offen, D. The role of oxidative stress in the

pathogenesis of multiple sclerosis: The need for effective antioxidant therapy. Journal of Neurology, 2004, 251, 261-268.

10. Haacke, E.M., Garbern, J., Miao, Y., Habib, C., Liu, M. Iron stores and cere-bral veins in MS studied by susceptibility weighted imaging. Int. Angiol., 2010, 2, 2, 149–157.

11. Handel, A.E., Lincoln, M.R., Ramagopalan, S.V. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis. Ann. Neurol., 2010, 68, 2, 270.

12. Hojnacki, D., Zamboni, P., Lopez-Soriano, A., Galleotti, R., Menegatti, E., Weinstock-Guttman, B., Schirda, C., Magnano, C., Malagoni, A.M., Kennedy, C., Bartolomei, I., Salvi, F., Zivadinov, R. Use of neck magnetic resonance venography, Doppler sonography and selective venography for diagnosis of chronic cerebrospinal venous insufficiency: a pilot study in multiple sclerosis patients and healthy controls. Int. Angiol., 2010, 29, 2, 127–139.

13. Khan, O., Filippi, M., Freedman, M.S., Barkhof, F., Dore-Duffy, P., Lassmann, H., Trapp, B., Bar-Or, A., Zak, I., Siegel, M.J., Lisak, R. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis. Ann. Neurol., 2010, 67, 3, 286–290.

14. Krogias, C., Schrоder, A., Wiendl, H., Hohlfeld, R., Gold, R. Chronic cere-brospinal venous insufficiency and multiple sclerosis: Critical analysis and first observation in an unselected cohort of MS patients. Nervenarzt, 2010, 81, 6, 740–746.

15. Lassmann, H. Multiple sclerosis pathology: evolution of pathogenetic con-cepts. Brain Pathology, 2005, 15, 3, 217–222.

16. Lee, B.B., Bergan, J., Gloviczki P., et al. Diagnosis and treatment of venous malformations. Consensus Document of the International Union of Phlebology (IUP)-2009. Int. Angiol., 2009, 28, 6, 434–451.

17. Lee, A.B., Laredo, J., Neville, R. Embryological background of truncular venous malformation in the extracranial venous pathways as the cause of chronic cerebro spinal venous insufficiency. Int. Angiol., 2010, 29, 2, 95–108.

18. Ludwin, S.K., Raine, C.S. The neuropathology of multiple sclerosis. In: Multiple Sclerosis: A comprehensive text, Eds.: Raine, C.S., McFarland, H.F., Hohlfeld, R., Elsevier Limited, Philadelphia, 2008, 151-177.

19. Malagoni, A.M., Galeotti, R., Menegatti, E., Manfredini, F., Basaglia, N., Salvi, F., Zamboni, P. Is chronic fatigue the symptom of venous insufficiency associated with multiple sclerosis? A longitudinal pilot study“. Int. Angiol., 2010, 29, 2, 176–182.

20. Miller, D.H. Neuroimaging in multiple sclerosis. In: Multiple Sclerosis: A comprehensive text, Eds.: Raine, C.S., McFarland, H.F., Hohlfeld, R., Elsevier Limited, Philadelphia, 2008, 69-87.

21. Pirko, I., Lucchinetti, C.F., Sriram, S., Bakshi, R. Gray matter involvement in multiple sclerosis. Neurology, 2007, 68, 634-642.

22. Qiu, J. Venous abnormalities and multiple sclerosis: another breakthrough claim?“ Lancet Neurol., 2010, 9, 5, 464–465.

23. Simka, M. Blood brain barrier compromise with endothelial inflammation may lead to autoimmune loss of myelin during multiple sclerosis. Curr. Neurovasc. Res., 2009, 6, 2, 132–139.

24. Simka, M., Kostecki, J., Zaniewski, M., Majewski, E., Hartel, M. Extracranial Doppler sonographic criteria of chronic cerebrospinal venous insufficiency in the patients with multiple sclerosis. Int. Angiol., 2010, 29, 2, 109–114.

25. Singh, A.V., Zamboni, P. Anomalous venous blood flow and iron deposition

in multiple sclerosis. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2009, 29, 12, 1867–1878.26. Stadelmann, C., Bruck, W. Interplay between mechanisms of damage and

repair in multiple sclerosis. Journal of Neurology, 2008, 255, Suppl. 1, 12-18.27. Sundström, P., Wåhlin, A., Ambarki, K., Birgander, R., Eklund, A., Malm,

J. Venous and cerebrospinal fluid flow in multiple sclerosis: A case-control study. Annals of Neurology, 2010, 68, 2, 255–259.

28. Terry, M. Zamboni’s MS theory on thin ice. The Medical Post, 2010, 46, 8, 1, 6–7. 29. Van Rensburg, S., Van Toorn, R. The controversy of CCSVI and iron in mul-

tiple sclerosis: is ferritin the key? Neurology, 2010, 75, 2, 1581-1582. 30. Vedantham, S., Benenati, J.F. Kundu, S., Black, C.M., Murphy, K.J.,

Cardella, J.F. Interventional endovascular management of chronic cerebrospi-nal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis: a position state-ment by the Society of Interventional Radiology, endorsed by the Canadian Interventional Radiology Association. Journal of vascular and interventional radiology, 2010, 21, 9, 1335–1337.

31. Wegner, C., Esiri, M.M., Chance, S.A., Palace, J., Matthews, P.M. Neocortical neuronal, synaptic, and glial loss in multiple sclerosis. Neurology, 2006, 67, 960-967.

32. West, J.B., Tsukimoto, K., Matheu-Costello, O., Prediletto, R. Stress failure in pulmonary capillaries. J. Appl. Physiol., 1991, 70, 1731-1742.

33. Worthington, V., Killestein, J., Eikelenboom, M., Teunissen, C., Barkhof, F., Polman, C., Uitdehaag, B., Petzold, A. Normal CSF ferritin levels in MS sug-gest against etiologic role of chronic venous insufficiency. Neurology, 2010, 75, 18, 1581-1582.

34. Zamboni, P. The big idea: iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis. J. R. Soc. Med., 2006, 99, 589-593.

35. Zamboni, P., Galeotti, R., Menegatti, E., Malagoni, A.M., Gianesini, S., Bartolomei, I., Mascoli, F., Salvi, F. A prospective open-label study of endo-vascular treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency. J. Vasc. Surg., 2009, 50, 1348-1358.

36. Zamboni, P., Galeotti, R., Menegatti, E., Malagoni, A.M., Tacconi, G., Dall’Ara, S., Bartolomei, I., Salvi, F. Chronic cerebrospinal venous insuf-ficiency in patients with multiple sclerosis. J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry, 2009, 80, 392–399.

37. Zamboni, P., Lanzara, S., Mascoli, F., Caggiati, A., Liboni, A. Inflammation in venous disease. Int. Angiol., 2008, 27, 361-369.

38. Zivadinov, R., Stosic, M., Cox, J.L., Ramasamy, D.P., Dwyer, M.G. The place of conventional MRI and newly emerging MRI techniques in monitor-ing different aspects of treatment outcome. Journal of Neurology, 2008, 255, Suppl. 1, 61-74.

Адрес за кореспонденция: Проф. И. МилановСпециализирана болница за активно лечение по неврология и психиатрия “Св. Наум”,Ул. “Любен Русев” 1София 1113e-mail: [email protected]


SUMMARY

CURRENT DIAGNOSTIC CRITERIA FOR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT AND DEMENTIA IN

PARKINSON’S DISEASEМ. Petrova, М. Raycheva, L. Traykov

Although multiple investigators have studied cognitive impairment and dementia in Parkinson’s disease (PD) patients, establishing the specific criteria of the mild cognitive impair-ment (MCI) and dementia state in PD has received little atten-tion. The development of the potential therapeutic approaches and clinical trials in dementia in PD, makes the establishment of specific and operationalized diagnostic criteria for PDD important in order to include homogenous groups of patients in these trials. The accuracy of MCI and dementia in PD would also help to prospectively determine the natural history and other characteristics of cognitive deficits in a more sys-tematic way and would allow more accurate clinico-pathologi-cal correlation studies.

In this article we review profoundly the most used diag-nostic criteria for MCI and dementia in PD in order to find their advantages and disadvantages in early diagnosis of mild cognitive impairment and dementia in PD. In 2007 the Movement Disorder Society (MDS) proposed first clinical diagnostic criteria for PDD. According to MDS the defining feature of PDD is that dementia develops in the context of established PD. Diagnosis of dementia must be based on the presence of deficits in at least two of the four core cognitive domains as shown in clinical and cognitive examination and be severe enough to affect normal functioning. As there is no gold standard for diagnosis, the sensitivity and specificity of these criteria cannot be ascertained. However, they are the first attempt of the creation of unified specific criteria for possible and probable PDD.

KEY WORDS: mild cognitive impairment, dementia, Parkinson’s disease, diagnostic criteria.

РЕЗЮМЕ

Множество изследователи изучават когнитивните нарушения и деменцията при пациенти с болестта на Паркинсон (БП), въпреки че на установяването на специфични критерии за леки когнитивни нарушения (ЛКН) и деменция при БП се обръща малко внимание. Развитието на потенциални терапевтични стратегии и провеждането на клинични проучвания при БП с деменция (БП-Д) правят установяването на специфични и операционализирани критерии за БП-Д особено важно с оглед включването на хомогенни групи от пациенти в тях. Прецизирането на ЛКН и деменцията при БП също би помогнало в бъдещото определяне на естествения ход и други характеристики на когнитивните дефицити по много по-системен начин и би позволило провеждането на много по-точни клинико-патологични корелационни проучвания.

В настоящата статия ще бъдат разгледани поотделно най-често използваните до момента критерии за оценка

на леко когнитивно нарушение и деменция при БП с преценка на техните преимущества и недостатъци предвид ранната диагноза на когнитивните нарушения и деменцията при БП. През 2007 г. Movement Disorder Society (MDS) предлага първите клинични диагностични критерии за БП-Д. Съгласно MDS дефинитивна черта на БП-Д е развитието на деменция в контекста на установена БП. Диагнозата на деменцията трябва да се базира на наличието на дефицити в поне две от четирите основни когнитивни области, установени посредством клинично и когнитивно изследване, и нейната тежест да е достатъчна, за да засегне нормалното функциониране. Тъй като няма златен стандарт за диагноза, то специфичността и сензитивността на тези нови кри-терии не може да бъде установена. Все пак те са първи опит за създаването на унифицирани специфични критерии за възможна и вероятна БП-Д.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: леко когнитивно нарушение, деменция, болест на Паркинсон, диагностични критерии.

В противовес на първоначалните предположения, че когнитивните нарушения не са основна черта на БП, с развитието на нашето познание и подходи за лечение при болестта нараства разбирането, че голяма част от пациентите с БП могат да имат нарушения в определени когнитивни области и да развият деменция (5).

Проведени през последните години проучвания сочат, че деменцията при БП е по-вероятно да се развие при пациенти с ранни леки нарушения в когнитивните тестове (31), аналогично на риска за развитие на болест на Алцхаймер при пациенти с леко когнитивно нарушение (49). Диагнозата на тези нарушения при пациентите с БП обаче се затруднява до голяма степен от липсата на утвърдени специфични диагностични критерии. В настоящата статия ще бъдат разгледани поотделно най-често използваните до момента критерии, за да оценим техните преимущества и недостатъци предвид ранната диагноза на когнитивните нарушения и деменцията при БП.

1. ДИАГНОСТИЧНИ КРИТЕРИИ ЗА ДИАГНОЗА НА ЛЕКО КОГНИТИВНО НАРУШЕНИЕ ПРИ БОЛЕСТТА

НА ПАРКИНСОН

Познанията за когнитивния дефицит при нормално стареене се променят значително през последните години (18), като главната причина за това е стремежът за възможно най-ранна диагностика на дементния синдром (4,7,13,14).

Проведени през последните 15 години проучвания върху болни с БА сочат наличието на континиум на функции между нормалното стареене и най-ранните признаци на болестта (47). Това преходно състояние е означено като леко когнитивно нарушение (41,42). Лекото когнитивно нарушение характеризира лица със

ОбзорСЪВРЕМЕННИ КРИТЕРИИ ЗА ДИАГНОСТИКА НА ЛЕКО

КОГНИТИВНО НАРУШЕНИЕ И ДЕМЕНЦИЯ ПРИ БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН

М. Петрова, М. Райчева, Л. ТрайковУМБАЛ «Александровска», Клиника по неврология, Медицински Университет, София


субективни паметови оплаквания, които обективно са потвърдени, при съхранено общо когнитивно функциониране и нормални ежедневни дейности (42).

Стриктното приложение на първоначалната дефиниция за ЛКН скоро след това показва, че се касае за хетерогенна група от лица (44). Хетерогенността се наблюдава по отношение на клиничната характеристика, профила на прогресията, както и по отношение на етиологичните фактори (40). Докато в оригиналните критерии на Petersen се включва само наличието на обективно установени паметови нарушения (амнестичен тип ЛКН, amnestic-MCI), то ревизирани през последните няколко години критерии включват също така и лица с дефицити не само в паметта, но и други области на когницията (множествен тип ЛКН, multiple-MCI), както и такива със засягане само на една област, различна от паметта (не-амнестичен тип ЛКН, nonam-nestic-MCI) (40). Редица проучвания обаче насочват, че различните подтипове на леките когнитивни нарушения биха прогресирали към различни типове дементни заболявания (43). Пациентите с амнестичен тип ЛКН обикновено прогресират в голям процент към БА (42), докато тези, при които се наблюдават нарушения в друга област на когницията, различна от паметта (напр. екзекутивни или зрително-пространствени нарушения) е по-вероятно да развият друг вид заболяване, протичащо с деменция, като например Деменция с телца на Леви (12), фронтотемпорална деменция, съдова деменция или първична прогресивна афазия (43).

Информацията за хетерогенността на леките когнитивни нарушения, както и данните за неясни когнитивни нарушения, наподобяващи подтиповете на ЛКН при много пациенти с БП (22, 38), са в основата на провеждащите се през последните няколко години опити (2,16,31) за формиране на концепцията за ЛКН (БП-ЛКН) като продром на деменция при БП.

При анализа на тези първи опити за характеризиране на началния стадий в развитието на когнитивните нарушения при БП прави впечатление голямото разнообразие на прилаганите диагностични критерии в отделните проучвания, обусловено от липсата на унифицирани критерии за диагноза.

От една страна като се има предвид, че БП не може да бъде диагностицирана с пълна сигурност приживе, възниква въпросът за точността на клиничната диагноза на заболяването, особено в началния стадий на клинична проява (48). Този процес се затруднява още повече и от липсата на сигурни биологични маркери за болестта. Пациентите с екстрапирамидни белези представляват диагностично предизвикателство, породено от голямата клинична хетерогенност на случаите, които накрая срещат патологичните критерии за болест на Паркинсон. Вероятни клинични критерии за БП са предлагани под различна форма (33, 23). Най-често използвани в изследователските проучвания, включително и в тези, касаещи когнитивните нарушения, са критериите предложени от UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank (Queen Square) (24). В проведено наскоро изследване се установява голяма клинична точност на диагнозата (90%), базирана върху тези критерии при патоанатомично верифицирани случаи на болестта (29).

От друга страна липсата на установени критерии за диагностика на ЛКН при БП е свързана с адаптирането на различни диагностични критерии, което довежда до голямо разнообразие във включените обективни и субективни критерии. Докато повечето от авторите

приемат, че пациентите с БП-ЛКН трябва да показват отклонения от резултатите на тестове за оценка на отделните когнитивни области от поне 1.5 SD спрямо съответстващите по възраст и образователен ценз здрави контроли и/или унифицирани норми (2,11,16,25, 26, 31,35), то други приемат за отклонения стойности от поне 1 SD (48) или 2 SD (30, 45).

По отношение на обективните критерии прави впечатление и голямото разнообразие в изследваните когнитивни области - някои автори акцентират предимно върху внимание, екзекутивни функции и памет (25, 35), а редица други изследователи включват и тестове за оценка на зрително-пространствените, конструктивни умения (26, 31) и речта (16, 26).

Наблюдава се също така, че не всички проучвания включват в критериите си наличието на субективни когнитивни оплаквания от страна на пациента с оглед диференциране на пациентите с БП, без и с ЛКН (25, 26, 35). В своя опит за диференциране на пациентите с БП без и с ЛКН Caviness и сътр. (16) сравняват субективните когнитивни оплаквания на недементни пациенти с БП, без и с обективно доказани такива нарушения. Те установяват, че не само пациентите с обективно доказани когнитивни нарушения, но и една значителна част и от тези с резултати в границите на възрастовите норми имат когнитивни оплаквания. В публикуваното през 2009 г. проучване, Aarsland и сътр. (6) също съобщават както за надценяване, така и за недооценяване на когнитивните нарушения при изследваните от тях пациенти с БП. Базирайки се на тези резултати авторите отбелязват, че поради липсата на валиден метод за оценка на оплаквания при пациенти с БП, то диагноза на БП-ЛКН би трябвало да се формира на базата основно на невропсихологичното изследване. Възможно е обаче групата пациенти с БП със сериозни когнитивни оплаквания и нормални спрямо възрастовите норми резултати да включва както лица с психоафективни разстройства (като депресия), така и лица с висок образователен ценз и леки когнитивни нарушения, които да не бъдат уловени от стандартните методики.

Особено впечатление прави също това, че една част от тези проучвания не включват в оценката на когнитивните нарушения при БП влиянието им върху изпълнението на ежедневните функции при болните (25, 26, 35). Тази оценка на когнитивните функции обаче е в основата за диференцирането на пациентите с ЛКН от тези в началния стадий на деменция, при която ежедневните функции са засегнати от настъпилите когнитивни дефицити (8). В резултат на това би могло да се предполага, че неизползването на тази оценка би довело до включването в групата с БП-ЛКН и на пациенти в начален стадий на деменция.

При все това тези ранни, макар и много хетерогенни проучвания сочат недвусмислено наличието на подобен начален предементен стадий на когнитивни нарушения при БП, подобно на БА. Дефинирането на подобна група пациенти с БП-ЛКН би дала възможност за интензивни проучвания с оглед търсене на маркери за диференциране на болните, които са под повишен риск за развитието на последваща деменция. Откриването на подобни болни с БП-ЛКН би могло да помогне от своя страна както в прогнозата и терапевтичния подход към конкретния пациент, така и в търсенето на потенциални нови терапевтични стратегии за предотвратяване на прогресията на когнитивните нарушения, включително и развитието на деменция.


2. ДИАГНОСТИЧНИ КРИТЕРИИ ЗА РАННА ДИАГНОЗА НА ДЕМЕНЦИЯ ПРИ БОЛЕСТТА НА

ПАРКИНСОН

Обединените усилия на редица изследователи водят до значителен прогрес в способностите за диагноза на деменцията при БП (БП-Д) през последните години. Проучванията върху БП-Д от последните 20 години използват предимно критериите, предложени за оценка на деменция от Американската Психиатрична Асоциация (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders 3th Revised and 4th edition, DSM-IIIR, DSM-IV).

Третата редакция на DSM, публикувана през 1980 г. (както и нейната редакция през 1987 г., DSM-IIIR) (8), представлява съществен прогрес спрямо термина „органичен мозъчен синдром”, използван дотогава в DSM I и DSM II. В DSM-III за първи път се въвежда изискването за клинична оценка на основните нарушения (памет, способност за преценка, афазия, личностни нарушения), които да бъдат достатъчни по степен, за да нарушат ежедневните дейности (3). Определянето дали даден пациент изпълнява тези критерии обаче е твърде субективно и биха могли да се очакват съществени различия между отделните клинични центрове, имайки предвид липсата на стандартна дефиниция за „нарушение”.

DSM-IIIR е модифициран и публикуван като четвърта редакция DSM-IV през 1994 г. (9). Сравнението между DSM-IIIR и DSM-IV показва две основни различия. Първо, термини като абстрактно мислене и способност за преценка са заменени с понятието „екзекутивни функции”, което е по-модерно и по-обективно. Второ, въвеждане на термина „значим упадък в сравнение с най-високото ниво на предишно функциониране” (1). Предложеният в DSM-IV подход обаче придава повече значение на отклоненията във функционирането, отколкото на строгите изисквания при изследването на когнитивните функции по психометричен път или по-скоро насочва клиницистите към по-активно използване на скали за оценка на ежедневните дейности.

Трябва да се има предвид, че при БП преценката за нарушенията в ежедневните дейности допълнително се затруднява поради факта, че освен нарушенията в когницията върху справянето на тези пациенти с ежедневните дейности влияние оказват и моторните симптоми на болестта. В резултат преценката за влиянието на когнитивните нарушения върху ежедневните функции на пациентите с БП крие риск както от свръхдиагностика (в случай, че несправянето, предизвикано от моторните нарушения се сметне като провокирано от когнитивните нарушения), така и от недооценяване (обратно, когато нарушенията, провокирани от когнитивните дефицити се отдават на моторните симптоми). При все това по-голямата част от авторите използват само клинична преценка за влиянието на когнитивните функции върху ежедневните дейности, въпреки че има и такива, които предлагат използването и на допълнителни скали с оглед на по-обективна оценка на това влияние (48).

В търсенето на допълнителни по-обективни методи за определянето на „достатъчен по тежест” дефицит редица автори включват към тези критерии и допълнителни изисквания, като пациентите трябва да отговарят на определени прагови стойности на стандартни скринингови скали за когнитивна оценка (например Mini-Mental State Examination <24, Clinical Dementia Rating >1) (15,32,46). Използването на такива

скали е разпространено дотолкова, че някои автори приемат само тяхното използване като достатъчно за диагностицирането на деменция при пациентите с БП (17,26). Използването на прагови стойности обаче крие два основни риска. От една страна те не са съобразени със съвременните проучвания за границата между нормално стареене и ранна деменция, което автоматично означава, че пациентът ще бъде оценен като достатъчно увреден, едва когато дементният процес е вече твърде напреднал. От друга страна използването на унифицирани прагови стойности не дава възможност за правилна оценка на хетерогенността на когнитивните отклонения при нормално стареене.

В допълнение диагнозата на деменцията чрез DSM критериите изисква наличието на нарушения в паметта и поне още една друга област на когницията като агнозия, апраксия, афазия и/или екзекутивни функции. Имайки предвид обаче, че въпреки хетерогенността на невропсихологичния профил при голямата част от пациентите с БП-Д екзекутивните и зрително-пространствени нарушения са водещи (19), то изчакването на появата на изразени нарушения в паметта води до риск от значително забавяне на диагнозата при тези пациенти.

Поставянето на диагноза БП-Д повдига въпроса и за диференцирането на това състояние от други подобни заболявания, които могат да протекат с паркинсонизъм и деменция и на първо място от Деменцията с телца на Леви (ДТЛ). Повечето проучвания не откриват значима разлика в клиничния профил на БП-Д и ДТЛ (36). Поради това не е изненадващо, че някои от пациентите с БП-Д биха могли да бъдат диагностицирани като ДТЛ и обратното (34). Това важи с особена сила за по-ранни изследвания преди появата на първите критерии за ДТЛ през 1996 г. (37). Поради липсата на утвърдени биологични маркери за диференциране на БП-Д от ДТЛ понастоящем като маркер се възприема единствено времето на поява на паркинсонизма и началото на деменцията при двете заболявания, въпреки че няма рационална клинична или патологична база, която да диктува дефинирането на такъв времеви интервал (21). Приема се, че ако деменцията се появи преди или в рамките на 1 година от появата на паркинсонизма, то най-вероятно се касае за ДТЛ и обратно, ако деменцията се развие след първата година от началото на двигателната симптоматика (т.е. в рамките на една утвърдена БП), се касае за БП-Д. (5,21,36,39). Съществуват също и проучвания, които изискват наличието на минимум 2 години между появата на паркинсонизма и последващата деменция (48). В допълнение на този времеви маркер някои автори изискват допълнително пациенти с БП-Д да нямат значителни флуктуации в когницията с изразени вариации във внимание и бодърстване, както и повтарящи се ярки халюцинации (45), макар и да липсват ясни клинични данни за подобни разлики между ДТЛ и БП-Д (10).

При разискване на критериите за БП-Д също от основно значение е прецизността на клиничната диагноза на БП. UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank (Queen Square) критериите са показали добра сензитивност и специфичност за клинична диагноза на БП при клиникопатологични изследвания (27,28). Именно тези клинични критерии за диагноза на БП са възприети в първите работни критерии за възможна и вероятна БП-Д, предложени от Movement Disorder Society (MDS) Task Force в края на 2007 г. (21). Като дефинитивна черта на БП-Д тези критерии изискват деменцията да се е развила в контекста на установена БП. Основна


разлика между тези критерии, предложени от MDS Task Force и предходните в диагностиката на дементния синдром, е липсата на изричното изискване за нарушение в паметта. Подобно на DSM критериите те също изискват нарушение в поне две области на когницията, но за разлика от тях те включват към тези области освен памет, реч и екзекутивни функции, така също и внимание и зрително-пространствени функции.

В заключение, въпреки че специфичността и сензитивността на предложените от MDS Task Force критерии не са все още установени, то те са първи опит в областта на БП-Д за създаване на единни специфични критерии за възможна и вероятна диагноза на заболяването.

ЛИТЕРАТУРА1. Николова, Г., Трайков, Л. Клинична картина и диагностични критерии

при болестта на Алцхаймер. Мозъчносъдови заболявания, 2001, 9, 13-18.2. Петрова, М.., Райчева, М.., Желев, Я.., Трайков, Л. Леки когнитивни

нарушения при пациенти с Паркинсонова болест. Българска Неврология, 2007, 7, 77-80.

3. Трайков, Л. Ранна диагноза при болестта на Алцхаймер и съдовата деменция. София, 2006.

4. Трайков, Л., Раукс, Н., Риго, А.С., Болер, Ф.. Невропсихологичен профил при леки когнитивни нарушения. Мозъчносъдови заболявания, 2004, 11, 25-31.

5. Aarsland, D., Andersen, K., Larsen, J.P., Lolk, A., Kragh-Sorensen, P. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol, 2003, 60, 387–392.

6. Aarsland, D., Brønnick, K., Larsen, J.P., Tysnes, O.B., Alves, G. Norwegian ParkWest Study Group. Cognitive impairment in incident, untreated Parkinson disease: the Norwegian ParkWest study. Neurology, 2009, 72, 1121-6.

7. Albert, M.S. Cognitive function. In: Albert MS, Moss MB (eds), Geriatric Neuropsychology. New York: The Guilford Press, 1988, 33-53.

8. American Psychiatric Association, Committee on Nomenclature and Statistics. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 3th ed., revised. Washington, D.C.: American Psychiatric Association, 1987.

9. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of men-tal disorders. 4th ed. (DSM-IV). Washington, D.C.: American Psychiatric Association; 1994.

10. Ballard, C.G., Aarsland D., McKeith, I., O’Brien, J., Gray, A., Cormack F., Burn, D., Cassidy, T., Starfeldt, R., Larsen, J.P., Brown, R., Tovee, M. Fluctuations in attention: PD dementia vs DLB with parkinsonism. Neurology, 2002, 59, 1714-20.

11. Beyer, M.K., Janvin, C.C., Larsen, J.P., Aarsland, D. A magnetic reso-nance imaging study of patients with Parkinson’s disease with mild cogni-tive impairment and dementia using voxel-based morphometry. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007, 78, 254-9.

12. Boeve, B.F., Ferman, T.J., Smith, G.E., et al. Mild cognitive impairment pre-ceding dementia with Lewy bodies [abstract]. Neurology, 2004, 62, A29S.

13. Boller, F., Dalla Barba, G.F., Traykov, L.. La neuropsychologie du vieillisse-ment normal. In: Botez-Marquard T, Boller F. (Eds.), Neuropsychologie cli-nique et neurologie du comportement. 3th edition. Paris, Montreal: Masson/Les Presses de l’Université de Montréal, 2005, 657-676.

14. Boller, F., Marcie, P., Traykov, L. Neuropsychologie du vieillissement nor-mal. In : Botez MI (eds), Plasticite cerebrale et stimulation cognitive. Paris, Montreal : Masson/Presse Universitaire du Quebec, 1996, 527-548.

15. Burn, D.J., Rowan, E.N., Minett, T., Sanders, J., Myint, P., Richardson, J., Thomas, A., Newby, J., Reid, J., O’Brien, J.T., McKeith, I.G. Extrapyramidal fea-tures in Parkinson’s disease with and without dementia and dementia with Lewy bodies: A cross-sectional comparative study. Mov Disord, 2003, 18, 884-9.

16. Caviness, J.N., Driver-Dunckley, E., Connor, D.J., Sabbagh, M.N., Hentz, J.G., Noble, B., Evidente, V.G., Shill, H.A., Adler, C.H. Defining mild cogni-tive impairment in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2007, 22, 1272-7.

17. Cools, R., Barker, R.A., Sahakian, B.J., Robbins, T.W. Mechanisms of cogni-tive set flexibility in Parkinson’s disease. Brain, 2001, 124, 2503-12.

18. De Rotrou, J., Traykov, L., Rigaud, A.S., Moulin, F., Fleury, F., Beaulieu, F., Paries, J., Caputo, L., Boller, F., Forette, F. Profil cognitif des plus ages. In : Demence et longevite (eds F Forette, Y Christen and F Bolller), Paris. Fondation Nationale de Gerontologie, 1998, 155-172.

19. Emre, M., Dementia associated with Parkinson’s disease. Lancet Neurol, 2003, 2, 229-37.

20. Emre, M., Aarsland, D., Albanese, A., Byrne, E.J., Deuschl, G., De Deyn, P.P., Durif, F., Kulisevsky, J., van Laar, T., Lees, A., Poewe, W., Robillard, A., Rosa, M.M., Wolters, E., Quarg, P., Tekin, S., Lane, R. Rivastigmine for dementia associated with Parkinson’s disease. N Engl J Med, 2004, 351, 2509-18.

21. Emre, M., Aarsland, D., Brown, R., Burn, D.J., Duyckaerts, C., Mizuno, Y., Broe, G.A., Cummings, J., Dickson, D.W., Gauthier, S., Goldman, J., Goetz, C., Korczyn, A., Lees, A., Levy, R., Litvan, I., McKeith, I., Olanow, W., Poewe, W., Quinn, N., Sampaio, C., Tolosa, E., Dubois, B. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord, 2007, 22, 1689-707.

22. Foltynie, T., Brayne, C.E., Robbins, T.W., Barker, R.A., The cognitive abil-ity of an incident cohort of Parkinson’s patients in the UK. The CamPaIGN study. Brain, 2004, 127, 550-60.

23. Gelb, D.J., Oliver, E., Gilman, S. Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol, 1999, 56, 33-9.

24. Gibb, W.R.G., Lees, A.J. The relevance of the Lewy body to the pathogen-esis of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1988, 51, 745–752.

25. Gill, D.J., Freshman, A., Blender, J.A., Ravina, B. The Montreal cognitive assessment as a screening tool for cognitive impairment in Parkinson’s dis-ease. Mov Disord, 2008, 23, 7, 1043-6.

26. Huang, C., Mattis, P., Perrine, K., Brown, N., Dhawan, V., Eidelberg, D. Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology, 2008, 70, 1470-7.

27. Hughes, A.J., Ben-Shlomo, Y., Daniel, S.E., Lees, A.J. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson’s disease: a clinico-pathologic study. 1992. Neurology, 2001, 57, S34-8.

28. Hughes, A.J., Daniel, S.E., Ben-Shlomo, Y., Lees, A.J. The accuracy of diag-nosis of parkinsonian syndromes in a specialist movement disorder service. Brain, 2002, 125, 861-70.

29. Hughes, A.J., Daniel, S.E., Lees, A.J. Improved accuracy of clinical diagno-sis of Lewy body Parkinson’s disease. Neurology, 2001, 57, 1497-1499.

30. Janvin, C., Aarsland, D., Larsen, J.P., Hugdahl, K. Neuropsychological pro-file of patients with Parkinson’s disease without dementia.Dement Geriatr Cogn Disord, 2003, 15, 126-31.

31. Janvin, C.C., Larsen, J.P., Aarsland, D., Hugdahl, K. Subtypes of mild cogni-tive impairment in Parkinson’s disease: progression to dementia. Mov Disord, 2006, 21, 1343–1349.

32. Kitayama, M., Wada-Isoe, K., Nakaso, K., Irizawa, Y., Nakashima, K. Clinical evaluation of Parkinson’s disease dementia: association with aging and visual hallucination. Acta Neurol Scand, 2007, 116, 190-5.

33. Larsen, J.P., Dupont, E., Tandberg, E. Clinical diagnosis of Parkinson’s dis-ease. Proposal of diagnostic subgroups classified at different levels of confi-dence. Acta Neurol Scand, 1994, 89, 242–251.

34. Litvan, I., Bhatia, K.P., Burn, D.J., Goetz, C.G., Lang, A.E., McKeith, I., Quinn, N., Sethi, K.D., Shults, C., Wenning, G.K.; Movement Disorders Society Scientific Issues Committee, Movement Disorders Society Scientific Issues Committee report: SIC Task Force appraisal of clinical diagnostic cri-teria for Parkinsonian disorders. Mov Disord, 2003, 18, 467-86.

35. Mamikonyan, E., Moberg, P.J., Siderowf, A., Duda, J.E., Have, T.T., Hurtig, H.I., et al. Mild cognitive impairment is common in Parkinson’s disease patients with normal Mini-Mental State Examination (MMSE) scores. Parkinsonism Relat Disord, 2009, 15, 226-31.

36. McKeith, I.G., Dickson, D.W., Lowe, J., Emre, M., O’Brien, J.T., Feldman, H., Cummings, J., Duda, J.E., Lippa, C., Perry, E.K., Aarsland, D., Arai, H., Ballard, C.G., Boeve, B., Burn, D.J., Costa, D., Del Ser, T., Dubois, B., Galasko, D., Gauthier, S., Goetz, C.G., Gomez-Tortosa, E., Halliday, G., Hansen, L.A., Hardy, J., Iwatsubo, T., Kalaria, R.N., Kaufer, D., Kenny, R.A., Korczyn, A., Kosaka, K., Lee, V.M., Lees, A., Litvan, I., Londos, E., Lopez, O.L., Minoshima, S., Mizuno, Y., Molina, J.A., Mukaetova-Ladinska, E.B., Pasquier, F., Perry, R.H., Schulz, J.B., Trojanowski, J.Q., Yamada, M. Consortium on DLB, Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium. Neurology, 2005, 65, 1863-72.

37. McKeith, I.G., Galasko, D., Kosaka, K., Perry, E.K., Dickson, D.W., Hansen, L.A., Salmon, D.P., Lowe, J., Mirra, S.S., Byrne, E.J., Lennox, G., Quinn, N.P., Edwardson, J.A., Ince, P.G., Bergeron, C., Burns, A., Miller, B.L., Lovestone, S., Collerton, D., Jansen, E.N., Ballard, C., de Vos, R.A., Wilcock, G.K., Jellinger, K.A., Perry, R.H. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop. Neurology, 1996, 47, 1113-24.

38. Muslimovic, D., Post, B., Speelman, J.D., Schmand, B. Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinsons disease. Neurology, 2005, 65, 1239-45.

39. Noe, E., Marder, K., Bell, K.L., Jacobs, D.M., Manly, J.J., Stern, Y. Comparison of dementia with Lewy bodies to Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease with dementia. Mov Disord, 2004, 19, 60-7.

40. Petersen, R.C., Doody, R., Kurz, A., et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol, 2001, 58, 1985–1992.

41. Petersen, R.C., Smith, G.E., Ivnik, R.J., Tangalos, E.G., Schaid, D.J., Thibodeau, Sn., Kokmen, E., Waring, S.C., Kurland, L.T. Apolipoprotein E status as a predictor of the development of Alzheimer’s disease in memory-impaired individuals. JAMA 1995, 273, 1274-1278.

42. Petersen, R.C., Smith, G.E., Waring, S.C. et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol, 1999, 56, 303–308.

43. Petersen, R.C., Mild cognitive impairment as a diagnostic entity., J Intern Med, 2004, 256, 183-94.

44. Ritchie, K., Artero, S., Touchon, J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a population-based validation study., Neurology, 2001, 56, 37-42.

45. Song, I.U., Kim, J.S., Jeong, D.S., Song, H.J., Lee, K.S. Early neuropsycho-logical detection and the characteristics of Parkinson’s disease associated with mild dementia. Parkinsonism Relat Disord, 2008, 14, 558-562.

46. Taylor, J.P., Rowan, E.N., Lett, D., O’Brien, J.T., McKeith, I.G., Burn, D.J. Poor attentional function predicts cognitive decline in patients with non-demented Parkinson’s disease independent of motor phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008, 79, 1318-23.

47. Traykov, L., Rigaud, A.S., Cesaro, P., Boller, F. Neuropsychological impair-ment in the early Alzheimer’s disease Encephale, 2007, 33, 310-6.

48. Williams-Gray, C.H., Foltynie, T., Brayne, C.E., Robbins, T.W., Barker, R.A. Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson’s disease cohort. Brain, 2007, 130, 1787-98.

49. Zgalijardic, D.J., Foldi, N.S., Borod, J.C: Cognitive and behavioral dysfunc-tion in Parkinson’s disease: neurochemical and clinicopathological contribu-tions. J Neural Transm, 2004, 111, 1287–1301.

Адрес за кореспонденция: Д-р М. Петрова,УМБАЛ “Александровска”,Клиника по неврология, бул. “Георги Софийски” 1, София 1431тел: 02/92 30 544е-mail: [email protected]


SUMMARY

The diagnosis of the mitochondrial cytopathies is put on the base of the clinical symptoms, the family heredity facts, the type of the muscular damage, the made laboratorial analy-sis and the results of the specific histological, patobiochemical and genetical analysis. In this article are analyzed the literary facts about the neuro-ophthalmology symptoms in the case of mitochondrial cytopathies. The variability is reported in the clinical manifestation, biochemical and genetical characteris-tics with relatively better performance of chronic progressive external ophthalmoplegy, bilateral symmetric ptosis, Leber’s atrophy and pigmentary retinopathy.

KEY WORDS: mitochondrial cytopathies, neuro – oph-thalmology signs, optical atrophy, chronic progressive exter-nal ophthalmoplegy, pigmentary retinopathy.

РЕЗЮМЕ

Диагнозата на митохондриалните цитопатии се поставя въз основа на клиничните признаци, данните за фамилна обремененост, вида на мускулното засягане, проведените лабораторни изследвания и резултатите от специфични хистологични, патобиохимични и генетични изследвания. В настоящата статия са анализирани литературните данни относно невроофталмологичната симптоматика при митохондриални цитопатии. Отчетена е вариабилността в клиничната мани-фестация, биохимичните и генетични особености, с относително по – подробно представяне на хроничната прогресивна външна офталмоплегия, двустранната симетрична птоза, леберовата атрофия и пигментната ретинопатия.

КЛЮЧОВИ ДУМИ : митохондриални цитопатии, нев-роофталмологична симптоматика, оптична атрофия, хронична прогресивна външна офталмоплегия, пигментна ретинопатия.

Митохондриалните цитопатии са хетерогенна гру-па редки, наследствени заболявания, които са една от причините за хронична заболяваемост при деца. Дължат се на мутации в митохондриалния или ядрения геном, в зависимост от което се делят на първични митохондриални заболявания и ядрени митохондриални цитопатии. Клиничната картина е с изключителна вариабилност по отношение на първите признаци, които могат да отведат пациента при различни специалисти, като в не малко случаи първите симптоми са от страна на очите и очните придатъци. Разпознаването на митохондриалните цитопатии е важно също и с оглед генетичното консултиране.

За разбиране на невроофталмологичната сим-птоматиката при митохондриалните цитопатии е важно познаванeто на основните митохондриалните функции.

Митохондриите са единствените органели в клет-ката на бозайниците, където е намерен генетичен материал извън ядрото. Този генетичен материал,

включващ 37 идентифицирани до момента гени, е майчино унаследяем (9). Тъй като в сперматозоидите са открити само няколко митохондрии, а в яйцеклетката много повече, практически при формиранeто на зиготата митохондриалния генетичен материал идва от майката. Всеки един от потомството унаследява тези гени, но само дъщерите го предават в поколението си. Голяма част от митохондриалните протеини - около 90%, се кодира от ядрените гени, синтезират се в цитоплазмата и се транспортират в митохондриите. Въпреки това, в повечето от случаите на митохондриални цитопатии се доказва аномалия в оксидативното фосфорилиране, дължаща се на дефект в митохондриалния геном. Оксидативното фосфорилиране набавя енергия за клетъчните процеси под формата на АТФ молекули. Синтезата им се извършва в дихателните вериги разположени по вътрешната митохондриална мембрана. Те се състоят от пет дихателни комплекса (I,II,III,IV, V), които чрез прехвърляне на електрони формират енергийните молекули. Дихателните комплекси се кодират от ядрения геном с изключение на втори комплекс, който се кодира от митохондриалната ДНК (8,5,20).

Мутациите в митохондриалния геном са майчино унаследяеми, за разлика от ядрените, при които са в сила Менделеевите закони за унаследяване - те са автозомно рецесивни, автозомно доминантни или Х - свързани. Тъкани, които имат високи енергийни нужди като мозък, скелетни мускули, око, черен дроб и бъбреци се нуждаят от повече митохондрии в техните клетки. Те се оказват и по-уязвими при митохондриални заболявания. За клиничната изява на митохондриалните цитопатии е важна степента на мутационна натовареност, т.е. в една и съща клетка има много митохондрии и съответно много копия ДНК. Някои съдържат мутации, други – не. Но при достигането на определен праг, т.нар. прагов ефект, се изявяват определени признаци. Тъкани, чиито клетки нямат пост-митотично делене натрупват голям брой мутации и при тях се наблюдават първите клинични симптоми. Такива са нервната и мускулната тъкани. Това състояние на съществуване на нормална и мутирала ДНК в една клетка е известно като хетероплазмичност.

Известно е също така, че митохондриите участват и в процесите на стареене на клетката, и регулират апоптозата.

С оглед на разнородната клинична картина при митохондриалните цитопатии е много важен под-борът на изследванията, които ще са от полза при диагностицирането.

Съчетаването на следните клинични симптоми в голяма степен говори за митохондриална патология – невроофталмологични признаци, миопатия, невропатия, диабет, кардиомиопатия или глухота(9).

Биохимичнитe промени са повишен лактат в серума и цереброспиналната течност в 50 до 100% от

ОбзорНЕВРООФТАЛМОЛОГИЧНА СИМПТОМАТИКА ПРИ

МИТОХОНДРИАЛНИ ЦИТОПАТИИ(ЛИТЕРАТУРЕН ОБЗОР)

В. Бориславова, С. Чернинкова, Ив. ТърневКлиника по неврология, УМБАЛ “Александровска”, София


случаите, силно положителна сукцинат дехидрогеназа (SDH) и цитохром с оксидаза (COX) в кръвта. Вземането на биопсия от мускул е задължително за изясняване на диагнозата при митохондриалните цитопатии. В 80 до 100% се откриват така наречените “ragged - red fibers” – “раздърпани миофибрили” - мускулни влакна, в клетките на които се открива абнормно количество митохондрии(20). Най – често изпол-званите хистохимични техники за установяване на тази абнормност са трихромното оцветяване по Gomori и оцветяване с червено багрило при фокално субсарколемно натрупване на митохондрии. Интересен е факта, че единствените мускули в организма, които не показват умора след работа при здрави индивиди са екстраокуларните мускули. Признаците на умора в тях винаги говорят за патология.

ГЕНЕТИКА И ДНК – БАЗИРАНА ДИАГНОСТИКА.

Няколко са мутациите на митохондриалната ДНК, които могат да причинят митохондриални синдроми. Към днешния момент има готови тестове за точкови мутации на следните позиции – 3243, 8344, и 8993. За доказване на големи делеции или дупликации в митохондриалната ДНК се използва Southern blot анализ. При по- голяма част от случаите с леберова атрофия се откриват точкови мутации на следните позиции : 11778, 14484 или 3460 (1, 3, 10, 14, 20).

НЕВРООФТАЛМОЛОГИЧНИ ПРИЗНАЦИ НА МИТОХОНДРИАЛНА ПАТОЛОГИЯ:

● Двустранна птоза с ограничение подвижността на очните ябълки;

● Оптична атрофия с редуциране на зрителната острота;

● Пигментна ретинопатия;● Нистагъм;● Страбизъм;● Фотофобия;Едни от най-често срещаните митохондриални

заболявания са хроничната прогресивна външна офталмоплегия (CPEO) и леберовата хередитарна оптиконевропатия (LHNO). Невроофталмологичната симптоматика е характерна, а понякога и единствена проява на митохондриалните заболявания.

Двустранната птоза с ограничение на подвижността на очните ябълки е характерна за хроничната прогресивна външна офталмоплегия - СРЕО. Касае се за заболяване, което се дължи на мутация в митохондриалната ДНК, която може да бъде спорадично появила се или да се предава по наследство. Наличието на множествени делеции в митохондриалния геном предполага наличие и на ядрени генни мутации. В тези случаи се търси мутация в POLG, ANT1 или Twinkle гените. Първият от тези гени кодира полимераза γ, която е част от дихателните комплекси.

По отношение на очните симптоми освен птозата се наблюдава и значително ограничение на очните движения във всички посоки. При някои пациенти може да има и катаракта. Изолираната очна проява на тази мутация се нарича изолирана външна офталмоплегия (PEO). Началото на заболяването е преди 20-годишна възраст или след 50-те. Започва със симетрична птоза, която с течение на времето прогресира и може да се наложи хирургична корекция за повдигане на клепачите. Тъй като има симетрична слабост на екстраокуларните мускули, диплопия рядко се наблюдава. Еволюцията на заболяването е бавна, в продължение на години.

Когато към клиничната картина на хроничната прогресивна външна офталмоплегия е налице някой от следните симптоми - нисък ръст, нарушения в проводната дейност на миокарда, белтък в цереброспиналната течност над 100mg/dL , церебеларна атаксия или пигментна ретинопатия е налице системна форма на заболяването известна като Кеarns-Sayre syndrome (CPEO/plus). Някои от критериите за Kearns – Sayre синдрома се припокриват с други по-редки митохондриални синдроми като митохондриална енцефаломиопатия с лактатна ацидоза и инсулто-подобни епизоди (MELAS) и миоклонична епилепсия с “раздърпани миофибрили” – „ragged red fibers” (MERRF), (1, 2).

Много интересна е хистологичната находка в екстраокуларните мускули (EOM) при пациенти с хронична прогресивна външна офталмоплегия. Изследвания в тази насока показват, че архитектониката на миофибрилите в тези мускули е различна от при скелетните мускули, което вероятно има връзка с техните функции. Установява се ,че промените в екстраокуларните мускули при митохондриалните миопатии, са различни в сравнение с тези при мускулните дистрофии(9). Промяната е предимно по отношение на митохондриите, рядко се наблюдава атрофия и наличие на фиброза, което е характерно за мускулните дистрофии (6, 9).

При хроничната прогресивна външна офталмоплегия се установява, селективна увреда на мускулните влакна под формата на “mosaic-like pattern”- нарушена е нормалната структура на митохондриите в някои миофибрили. За разлика от хроничната прогресивна външна офталмоплегия, при леберовата атрофия има увеличение на размера и броя на митохондриите в миофибрилите, но без структурни промени в тях, и затова миофибрилите остават съхранени и съответно няма оплаквания по отношение функцията на екстраокуларните мускули.(2)

През 1984 година S. Pavlakis въвежда акронима MELAS, който включва митохондриална миопатия, енцефалопатия, лактатна ацидоза и инсулто-подобни симптоми. Това е може би най-честият майчино унаследяем синдром. Началото на заболяването е между 3-та и 40-та година. Ранните симптоми са мускулна слабост (87%), лесна уморяемост (15-18%), рецидивиращо главоболие и гърчове (28%). При разгърната клиника се добавят и други признаци: инсулт - подобни епизоди в 99 до 100% от случаите, нисък ръст, главоболие, повръщане, загуба на слуха, енцефалопатия, оптична атрофия в 20% и пигментна ретинопатия при 16%. Пациенти с този синдром съобщават за епизоди на главоболие в детството, но инсулт - подобните епизоди и неврологичния дефицит се появават с годините, тъй като патологичните мутации акумулират с течение на времето. Като причина за мигренозното главоболие и последващите го инсулт - подобни епизоди се считат доказаните множество мутации в ендотела на мозъчните съдове.

Сензорната атаксична невропатия, дизартрия и външна офталмопареза (SANDO) се описва от R. Fadic и сътрудници през 1997 година като синдром дължащ се на митохондриална мутация. До сега са описани само 18 случая в цял свят. Мутациите, които се доказват при този синдром предполагат, че той е вариант на автозомно рецесивната форма на хроничната прогресивна външна офталмоплегия.

Външна офталмоплегия има и при още един митохондриално унаследяем синдром - миоклонична епилепсия и миопатия с „червени раздърпани вла-


кна„ – „ragged red fibers” (MERRF). Клиниката на заболяването включва миоклонус, епилептични гърчове, атаксия и мускулна слабост. Обикновено първоначалната изява е в детството, но има и случаи с начало у възрастни. Миоклонусите са тонични и клонични, и са стимул чувствителни. В началото на заболяването на преден план е миоклоничната епилепсия, към която в последствие се добавят атаксията и умствената изостаналост. На фона на тези признаци може да има нисък ръст, глухота, оптична атрофия, външна офталмоплегия и кожни липоми – признаци, които са често срещани при митохондриални синдроми. Тъй като част от признаците за СPEO, MELAS, MERRF и Kearns Sayre синдром се припокриват, някои автори смятат, че това е едно и също заболяване с различни варианти (11).

През 1951 година D. Leigh за пръв път описва невропатологично заболяване, което днес носи неговото име – синдром на Leigh. Касае се за невродегенеративно заболяване с начало в ранна детска възраст, характеризиращо се е психомоторна регресия и лезии дълбоко в сивото вещество - базални ганглии, среден мозък и други. Патоанатомично лезиите са зони на некроза, където в последствие се наблюдава съдова пролиферация и глиоза. Синдромът на Leigh, известен още като субакутна некротизираща енцефаломиопатия е заболяване с широк кръг клинични манифестации и с фатален край. Може да бъде спорадично появило се или фамилно заболяване.

Хередитарната леберова оптиконевропатия е важна причина за ранна слепота при млади мъже. Това е първата митохондриална болест, която 1988 година се доказва, че се дължи на мутация в митохондриалния геном. Заболяването е описано за първи път като самостоятелна клинична единица през 1871 година от немския офталмолог Т. Leber. Това е най-често срещаната митохондриална болест в популацията с честота около 1:25 000. Патогенезата на заболяването се състои в дегенерация на ретиналните ганглийни клетки и техните аксони, с последваща атрофия на оптичния нерв. Освен това локални атрофични промени са намерени и в corpus geniculatum laterаle.

Клиниката на заболяването се представя от двустранна оптична атрофия, която е изолирана. Рядко се асоциират извън очни симптоми - неврологична симптоматика наподобяваща мултипленна склероза, дистония и кардиологична симптоматика – екст-расистолия. Въпреки че загубата на зрение е с различна степен на тежест, няма нарушение в зеничните рефлекси, което говори, че ретинотекталните влакна остават съхранени. Заболяването се дължи на точкова мутация в митохондриалния ген, който кодира комплекс I на дихателната верига. Доказани са три позиции на мутации в този ген - 11778, 3460 и 144884 (20). Заболяването има нeпълна пенетрантност, като 50% от мъжете и само 10% от жените, носителки на мутация, развиват оптична атрофия (26). Де ново мутациите са редки при леберова атрофия.

Характерни признаци на леберовата хередитарна оптиконевропатия са:

● предаване по майчина линия;● значително редуцирана зрителната острота; ● изолирана увреда на зрителния нерв;Пиковата възраст за изява на заболяването е между

15 и 30 години, като хората носители на една от трите мутации проявявят симптомите максимум до 50 години. Въпреки това зрението може да започне да намалява във всяка една възраст от първата до

седмата декада, така че винаги когато има внезапна, безболкова загуба на зрение на двете очи едновременно или последователно, особено при мъже, трябва да се подозира леберова атрофия. Тя се открива като причина за редуцирана на зрителната острота при около 2% от мъжете с този симптом. При 40% от случаите има и други членове от семейството с намалена зрителна острота, но при останалите случаи няма фамилна анамнеза. Зрителната острота се редуцира до 0.1 или по – зле в рамките на първите 4 до 6 седмици от началото на заболяването (10).

Специфичен синдром е съчетанието на мултипленна склероза с леберова атрофия известно като синдром на Harding. Наличието на мултипленна склероза в съчетание с тежка редукция на зрителната острота е подозрително за мутация в митохондриалния геном (18).

Клиниката на заболяването може да бъде разделена на четири фази:

I. Пресимптомна фаза - офталмоскопично се наблюдават телеангиектатични съдове около папилата с различна степен на едем на неврофибрилерния слой в областта на папило - макулното снопче, което е особено уязвимо при тази болест.

II. Остра фаза - замъгляване зрението на едното око, последвано в рамките на 6 - 8 седмици и от другото. Понякога зрението намалява едновременно и на двете очи. Има описани редки случаи на едностранно засягане. Зрителната острота се редуцира до 0.1 или по – малко. Офталмоскопично се наблюдава хиперемия на папилата, дилатация и тортуозитет на перипапиларните съдове, циркумпапилерни телеангиектазии, неврофибрилерен едем и фокални хеморагии.

III. Хронична фаза - при периметрия тип Goldman се открива централен или цеко - централен скотом със стръмни страни. Рано се засяга цветното зрение, но зеничните рефлекси остават съхранени. Неврофибрилерният слой дегенерира и 6 месеца по - късно се наблюдава оптична атрофия, която е универсален признак на заболяването. Ако пациентът бъде видян само в този стадий трудно биха се изключили други причини - компресивни, инфилтративни или възпалителни, като причина за билатералната оптична атрофия, особено ако няма фамилна история. В тези случаи ядрено – магнитния резонанс (ЯМР) на предните зрителни пътища е задължителен, докато се чакат резултатите от генетичните тестове.

IV. Зрително възстановяване - зрителната загуба засягаща централните и цеко - централните полета обикновено е трайна. Въпреки това при малка част от пациентите може да има възстановяване, дори драстично. Възстановяване на част от зрението е възможно дори години след загубата, но зависи от вида на мутацията. Най- добра прогноза има при m.11778G>A, m.14484T>C, m.3460G>A. Интересно е че възстановяване има не само по отношение на зрителната острота, но и по отношение на зрителното поле с появата на нормални островни полета – фенестрации, в рамките на централния скотом, или промяна в дисхроматопсията (26).

Добър прогностичен белег по отношение възс-


тановяването на зрителните функции са нормалните резултати от компютърната томография и ядрено - магнитния резонанс, което е често наблюдавано при пациенти с леберова атрофия.

При 20% от случаите зрителния диск изглежда нормално. Леберовата атрофия е пример за митохондриална болест, при коята единствената изява е невроофталмологичната симптоматика.

Пигментните промени в ретината са чести при пациенти с митохондриална патология. Може да са под формата на разместен пигмент или пигментни струпвания с хиперпигментация, по – забележими в периферията на ретината. По – рядко се наблюдават неравномерни атрофични промени на пигментния епител и хориокапиляриса или истински „костни клетки”, както при пигментния ретинит. Атенюирани съдове в очното дъно са честа находка при пациенти с митохондриална патология. Хистопатологичното изследване разкрива дегенерация на пигментния епител и не рядко аномалии на пръчиците и колбичките. Флуоресцеиновата ангиография и електроретинограмата могат да потвърдат субклиничните промени (5).

Пигментната ретинопатия е характерен и задъл-жителен диагностичен критерий при рядко срещания синдром - невропатия, атаксия и пигментен ретинит (NARP). В клиниката на заболяването освен пигментния ретинит доминират чисто неврологични симптоми - деменция, гърчове, сензорна невропатия, малкомозъчна атаксия, мускулна слабост и забавено умствено развитие. Дължи се на мутация в митохондриалния АТФ - аза 6 ген и са налице два вида клиничен фенотип: невропатия, атаксия и пигментен ретинит (NARP) и майчино унаследяем Leigh синдром (MILS).

Друга мутация в митохондриалния геном, която се свързва с промени в очното дъно е точкова мутация на tRNA(leu)гена - А3243G. При тази мутация се наблюдава голяма променливост в клиничната картина. Пациентите могат да имат майчино унаследяем диабет и глухота( MIDD), редуцирана зрителна острота, както и редица други оплаквания. При едно проучване се установява, че независимо от фенотипната изява, както дори и при пациенти без клиника, но носители на тази мутация, има промени в очната дъно, които се обективизират на автофлуоресцентни снимки . Установява се наличие на специфична макулна дистрофия, под формата на перифовеоларна циркумферентна атрофия, достигаща понякога ръба на папилата (1, 5, 7).

Понастоящем няма установено патогенетично лечение на митохондриалните болести и се разчита на симптоматично и поддържащо такова. Няма убедителни данни,че спирането на тютюнопушенето и алкохола повлиява развитието на леберовата атрофия, макар че се препоръчва на болните да ги спрат. Прилагането на различни ензимни – коензим А и метаболитни заместители също е в изпитателен период. Хирургично лечение на птозата се прилага, когато функцията на леватора е под 4 мм, или когато е

козметично неприемлива. Има публикации, според които в тези случаи е най- удачно да се използват силиконови тръбички за извършване на така наречената „sling” - операция, тъй като те са с голяма еластичност и дават възможност за следоперативно дозиране (2).

В процес на проучване са и различни методики за генна терапия, които все още не се прилагат масово (20).

ЛИТЕРАТУРА1. Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, et al. Mutations of ANT1, Twinkle and

POLG1 in sporadic progressive external ophthalmoplegia (PEO). Neurology. 2003, 60, 1354- 1356.

2. Ahn J, Kim NJ, Chong HK et al. Frontalis sling operation using silicone rod for the correction of ptosis in chronic progressive external ophthalmoplegia, Br. J. Ophthalm., 2008, 92, 1685- 1688.

3. Barron MJ, Chinnery PF, Howel D, et al. Cytochrome c oxidase deficient muscle fibers. Substantial variation in their proportions within skeletal mus-cles from patients with mitochondrial myopathy. Neuromuscul Disord. 2005, 15, 768- 774.

4. Bau V, Zierz S. Update on chronic progressive external ophthalmoplegia. Strabismus. 2005, 13, 133 -142.

5. Сarta A, Carelli V et al. Human extraocular muscles in mitochondrial dis-eases: comparing chronic progressive external ophthalmoplegia with Leber’s hereditary neuropathy. Br. Journal ophthalm.2005, 89, 825- 827.

6. Copeland W. Inherited mitochondrial disease of DNA replication, Annu. Rev. Med. 2008, 59, 131- 146.

7. DiMauro S, Hirano M. Mitochondrial encephalomyopathies: an update. Neuromuscul Disord. 2005, 15, 276- 286

8. Edmond JC. Mitochondrial disorders. Intern. Ophthalm. Clinics, vol. 49, num. 3, 27- 33

9. Filosto M, Mancugo M et al. Clinical and genetic heterogeneity in progres-sive external ophthalmoplegia due to mutations in polymerase- gama. Arch Neurol. 2003, 60, 1279- 1284.

10. Finsterer J, Harbo HF et al. EFNS guidelines on the molecular diagnosis of mitochondrial disorders, Euro J Neurol 2009, 16, 1255- 1264.

11. Gronlund MA, Seyedi Honarrar A et al. Ophthalmological findings in chil-dren and young adults with genetically verified mitochondrial disease, Br Ophthal.2010, 94, 121- 127

12. Hirano M, Pavlakis SG. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol. 1994, 9, 4 -13.

13. Hudson G, Schaefer AM, Taylor R et al. Mutation of the linker region of the polymerase – gama1( POLG1) gene associated with progressive external ophthalmoplegia and parkinsonism. Arch Neurol. 2007, 64, 553- 557.

14. Kisler J, Whittaker R, McFarland R. Mitochondrial disease in childhood: a clinical approach to investigation and management.

15. Kiyomoto BH, Tengan C, Kosta CK et al. Frequency of dystrophic muscle abnormalities in chronic progressive external ophthalmoplegia of 86 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2006, 77, 541- 543.

16. Li, John-Michael, Rucker, Janet C. Irreversible Optic Neuropathy in Wernicke Encephalopathy and Leber Hereditary Optic Neuropathy. Journal of Neuro-Ophthalmology. 2010, 30, 49-53.

17. Papa S, Petruzzella V et al. Pathogenetic mechanism in hereditary dysfunc-tions of the complex I of the respiratory chain in neurological diseases. Biochimica et Biophysica Acta 2009. 502- 517.

18. Parry - Jones AR, Mitchell JD, Gunarwardena WJ, Shaunak S. Leber’s hereditary optic neuropathy associated with multiple sclerosis: Harding’s syn-drome, Pract Neurol 2008; 8: 118–121

19. Rahman S, Hanna MG. Diagnosis and therapy in neuromuscular disorders: diagnosis and treatment in mitochondrial diseases. J Neurosurg Psychiatry. 2009, vol.80, 943- 953.

20. Rath PP, Jenkins S, Michaelides M et al. Characterisation of the macular dystrophy in patients with A3243G mitochondrial DNA point mutation with fundus autofluorescence. Br J Ophthalm. 2008, 92, 623- 629.

21. Richardson C, Smith T, Schaefer A, Turnbull D, Griffiths P. Ocular motility findings in chronic progressive external ophthalmoplegia. Eye, 2005, 19, 258 – 263.

22. Schmiedel J, Jacson S, Schafer J, Reichmann H. Mitochondrial cytopathies. J Neurol. 2003, 250, 267- 277.

23. Smeitink J, Van den Heuvel L, DiMauro S. The genetics and pathology of oxidative phosphorylation. Nat Rev Genet. 2001, 2, 342- 352.

24. Taivassalo T, Jensen TD, Kennaway N, et al. The spectrum of exercise toler-ance in mitochondrial myopathies: a study of 40 patients. Brain. 2003, 126, 413- 423.

25. Tzoulis C, Engelsen BA et al. The spectrum of clinical disease caused by the A467T and W748S POLG mutations a study of 26 cases. Brain. 2006, 129, 1685- 1692.


SUMMARY

DISEASE MODIFYING THERAPY IN CHILDHOOD AND JUVENILE MULTIPLE SCLEROSIS

V. BojinovaClinic of Child Neurology, University Hospital of Neurology

and Psychiatry “St. Naum”- Sofia, BulgariaHigh relapse rate during the disease onset in juvenile multi-

ple sclerosis (MS) leads to earlier disability. The children with MS reach chronic progressive course and long-term disability 10 years earlier compared to adult onset MS due to earlier age at the disease onset. These facts motivated studies for disease modifying immunomodulatory therapy in childhood and juve-nile MS. The data from clinical trails in adulthood MS using 3 preparations of Interferon beta (INF β) and Glatiramer acetate demonstrated good effectiveness in early treatment of relapse-remitting MS and clinically isolated syndrome. Randomized double-blind studies on sufficient number patients and long term experience of safety, tolerability and dosing of INF β in childhood relapse-remitting MS, are lacking immunomodu-latory treatment with INF β 1B, INF β 1А and intravenous IG (IVIG) was used in small cohort studies. The adverse reactions in children, treated with INF β were the same as in the adulthood. Multicenter study of INF β 1B (Betaferon) in 43 children and adolescents with MS treated for an average period of 30 months established adverse reactions, safety and tolerability as in adults and 55% reduction of relapsing rate (RR). The treatment of 7 our patients aged over 12 years of age with INF β 1B (Betaferon) in a period 6 months to 1 year also demonstrate lack of relapses and MRI improvement in 6 of them. INF β 1a IM (Avonex) in cohort studies ( 9, 13 and 22 children) 17 - 19 months demonstrate RR reduction; INF β 1a- (Rebif) treatment in 46 children and adolescents with relapse-remitting MS, mean 1,8 year (1 month to 4,4 year) demonstrated good clinical effect as well. Multicenter Italian Co- operative study established during the treatment with INF β 1a IM (Avonex) in 38 children RR reduction from 2.4 to 0.4; INF β 1a- (Rebif) in18 children RR reduction from 3.2 to 0.8 , and Glatiramer acetate (Copaxone) - from 2.8 to 0.25. International MS Study Group of pediatric multiple sclero-sis proposed treatment during relapse with corticosteroids and disease modifying therapy in relapse-remitting course in doses 25%, 50% or full adult dose of Interferon beta 1B (Betaferon), Interferon beta 1a i.m (Avonex), Interferon beta 1a s.c. (Rebif). IVIG is used for children younger than 10 years, or with contraindications for corticosteroid treatment or with corticosteroid dependence.

KEY WORDS: childhood multiple sclerosis (MS), juvenile MS disease modifying therapy, Interferon β-1В (Betaferon), Interferon β -1А (Rebif, Avonex), intravenous IG (IVIG).

РЕЗЮМЕ

Високата пристъпна честота при ювенилната MS в началото на заболяването води до по-ранна инвалидизация. Поради по-младата възраст при началото на заболяването, до хронична прогресия и инвалидизация се достига около 10 г. по-рано в сравнение с възрастните. Тези факти мотивират изследванията за модифициращо хода на болестта имуномодулиращо лечение и за детската и

юношеска MS. Резултатите от клиничните проучвания при MS у възрастните с 3-те форми на Interferon beta (INF β), Glatiramer acetate показват добра ефективност при ранното лечение на пристъпно-ремитентните форми и клинично-изолирания синдром. Липсват рандомизирани двойно-слепи изследвания на достатъчен брой болни и дълготраен опит за безопасност, поносимост и дозиране при прилагане на INF β при детската пристъпно-ремитентна MS. Имуномодулиращо лечение с INF β 1B, INF β 1А и интравенозен IG (IVIG) е провеждано в малки кохортни изследвания. Не са установени странични реакции, различаващи се от тези при възрастните. Мултицентровото проучване за INF β 1B (Betaferon) при 43 деца и юноши с MS за 30 месеца установява странични реакции, поносимост, безопасност, подобни на възрастните и клиничен ефект с редукция на общия коефициент на екзацербазия (RR) с 55%. Нашите резултати при 7 деца над 12 г. възраст лекувани с Betaferon за период от 6 месеца до 1 г. също установяват добър клиничен ефект редукция на пристъпите и МРТ подобрение при 6 от тях. INF β 1a IM (Avonex) в проучвания при деца и юноши ( 9, 13 и 22 деца) със средна продължителност между 17 и 19 месеца установява редукция на пристъпите; INF β 1a- (Rebif) е прилаган при 46 деца и юноши, средно 1,8 г (1 месец до 4,4 г.) с добър ефект при ремитиращ ход на MS. Мултицентрово проучване в Италия установява при лечение с Interferon beta 1a IM (Avonex) при 38 деца снижаване на RR от от 2.4 на 0.4 , Interferon beta 1a- (Rebif) при 18 деца от 3.2 на 0.8 , а Glatiramer acetate (Copaxone) - от 2.8 на 0.25. Международна група за лечение на детска MS препоръчва лечение на пристъпи с кортикостероиди и лечение с модифициращи хода на заболяването средства при пристъпно-ремитиращ ход с дози между 25%, 50% от възрастните или пълна доза с INF β 1B (Betaferon), INF β 1a интрамускулно (Avonex), INF β 1a подкожно (Rebif). IVIG се прилага при деца под 10 г., противопоказания за кортикостероиди или нови пристъпи дни до седмици след спиране на кортикостероидите.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: детска множествена склероза (MS), юношеска MS, модифициращо хода на болестта лечение, интерферон β-1В (Betaferon), интерферон β-1А (Rebif, Avonex), интравенозен имуноглобулин (I.V. IG).

Множествената склероза (MS) в с начало в детско-юношеската възраст съставлява между 3 и 5%, а според по-нови данни - до 10% от случаите с MS (40). Най-честите форми на детско-юношеската са пристъпно – ремитентните- от 59% до 86 % (1,36), докато първично прогресиращите са само между 2,6% и 8% (1,7).

“Детската” MS с начало до 10 г. и “ювенилната” MS с начало в пубертетната възраст са с различна честота, полово преобладаване, прогноза и различни възможности за терапия. С детска MS под 10 г.са само 0,2% от случаите, а рецидивите са по-редки. Диагностичните критерии за тази форма са не напълно изяснени и при първите пристъпи винаги основната диференциална диагноза е с остър дисеминиран енцефалит (ADEM с еднофазно или мултифазно протичане), други

Оригинални статииМОДИФИЦИРАЩА ХОДА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО ТЕРАПИЯ ПРИ

ДЕТСКО-ЮНОШЕСКАТА МНОЖЕСТВЕНА СКЛЕРОЗА

В.БожиноваДетска неврологична клиника, УСБАЛНП “Св.Наум”, София


енцефалити (туберкулозен, Лаймска болест, HIV) и васкулопатии с рецидивиращ ход (първичен или вторичен антифосфолипиден синдром при Lupus erythematodes dis-seminatus, варицелни васкулопатии и други тромбофилни състояния), други инсулти и метаболитни заболявания (митохондриални и други левкоенцефалопатии), което налага допълнителни биохимични, имунологични, генетични и ликворни изследвания.

Ювенилната MS e по-честа, преобладават на моми-четата (до 4,7:1) (1,7,12,16) и се характеризира със значителна пристъпна честота през първите години, което е прогностичен фактор за инвалидизация. Диагностичните критерии (21, 39) и модифицираните магнитно-резонансно томографски (MPT) критерии (9) при нея са изяснени, включително прогностичните МРТ критерии в началото при клинично изолиран синдром (CIS) (29,30).

Основните изследвания за MS в детско-юношеската възраст разкриват особеностите на клиничното протичане и диагностичните критерии (биомаркери в MРТ, ликворните и имунологични изследвания) (1,5,6,7,12,16,36,43). Сигурното и точно диагностициране на MS и в детско-юношеската възраст е основа за провеждане на модифициращо хода на болестта лечение при използване на данните от клинични проучвания при възрастните. Основната цел на имуномодулиращото лечение е редукция на пристъпната честота, активността на демиелинизиращия процес, достигането до вторично-прогресиращ ход, инвалидизация, когнитивни увреди и подобряването на качеството на живот (38). Намаленото качество на живот при CIS и детската MS, свързано с неврологичния дефицит и дълготрайността на заболяването (33).

Международната група за изследване на детската множествена склероза препоръчва при диагноза сигурна MS с пристъпно-ремитентно протичане (38):

1. Лечение при пристъп с кортикостероиди - methyl-prednisolone (Solumedrol) 20 to 30 mg/kg/дневно (максимално 1 g) като единична доза за 3 - 5 дни. При децата с пълно възстановяване лечението се преустановява, при непълно обратно развитие дозата се понижава постепенно при орален прием през 2-3 дни. При пациенти под 10 г., при противопоказания за кортикостероидно лечение и при ранен рецидив след кортикостероидите (зависимост) се препоръчва последващ курс с IVIG до 2 g/kg/дневно в 2 последователни дни (26,38).

2. При сигурна MS с пристъпно-ремитентен ход и данни за активност, поставена клинично и с MРТ – ранно започване на имуномодулиращо лечение с Interferon β - Interferon β 1 B (Betaferon), Interferon β 1 A (Avonex интрамускулно еднократно седмично или Rebif подкожно трикратно /седмично) или glatiramer acetate в дози между 25%, 50% от възрастните или пълна доза. Целта на лечението е редукцията на пристъпната честота и прогресия на заболяването до инвалидизация и когнитивна увреда.

3. При първично-проградиентните и другите редки форми и варианти на MS в детската възраст (оптикомиелит, концентрична склероза на Balo, миелокластична дифузна склероза на Schilder) лечението е провеждано главно с кортикостероиди и по-рядко с имуносупресанти. При оптикомиелит на Devic са прилагани кортикостероиди, сyclophospamide, в единични случаи Interferon β и glatiramer acetate с неясен ефект. При концентрична склероза на Balo, са прилагани кортикостероиди, IVIG, а при миелокластична дифузна склероза на Schilder – кортикостероиди, сyclophospamide,

azathioprine. 4. Симптоматично лечение на персистиращите

симптоми: спастицитет (baclofen, Tizanadine, ботолинов токсин, физиотерапия), тремор (Clonazepam), пароксизмални състояния (според вида им- антиепилептични и др.), тазово-резервоарни нарушения (антибиотици, катетеризация).

Мотивите за ранно прилагане на имуномодулиращо лечение, променящо хода на болестта при ювенилната MS са установените особености на нейното протичане, свързани с множество пристъпи в началото, активен МРТ демиелинизиращ процес, висок % остатъчна огнищна неврологична симптоматика и неблагоприятна прогноза, свързана с ранна инвалидизация, настъпваща средно около 10 г. по-рано в сравнение с възрастните (7,5, 38, 42,) и установените резултати от клиничните проучвания при възрастните за добър ефект от inter-feron beta 1В за по-добри резултати при ранно започнато лечение, включително за забавяне на прогресията от клинично-изолиран синдром към сигурна MS (22,23).

КЛИНИЧНО ПРОТИЧАНЕ, ДИАГНОСТИЧНИ И ПРОГНОСТИЧНИ МРТ И ЛИКВОРНИ КРИТЕРИИ ПРИ ДЕТСКО-ЮНОШЕСКАТА MS С ПРИСТЪПНО-

РЕМИТЕНТНО ПРОТИЧАНЕ.

При ювенилната MS e установено преобладаването на случаите с мултифокално начало (1), висока средногодишна пристъпна честота (0,54±0,05/ (7), „агресивно” протичане с чести пристъпи особено през първите 2 години (1,7,43), успоредно с наличие на биомаркери за активен демиелинизиращ процес в ЦНС с множествени, големи (≥1 cm) и „гигантски” и контрастиращи се с Gadolinium MРТ лезии, нарастващи по брой и големина във времето, както и висок % ликворна олигоклоналност (1,29,30,34). С втори пристъп през първата година са от 23% (7), 43% (1) до 50% (43) от пациентите, като преобладават значително случаите с ювенилна множествена склероза в сравнение с детската (съответно 50% и 18.1%) (1) (Фиг. 1), а с ≥2 пристъпа са 70.6% от пациентите през първите 2 години (77.5% с ювенилна и 45.4 % с детска). С по-ранен и тежък неврологичен дефицит са пациентите с ювенилна МS с ≥2 пристъпа през първите 2 г.

Диагностичните МРТ критерии за MS с

висока чувствителност и специфичност са основни за поставянето на диагнозата MS или CIS и проследяването на децата. Необходимо е разграничаването демиелинизиращия процес, вкл. като CIS от ADEM (8,9,24,29,30), синдром на макрофагна активация (генетичен, придобит след инфекции), други инфекции на ЦНС (Лаймска болест, НIV и туберкулоза) и мозъчно-съдови лезии като изолиран ангиит на ЦНС или при Lupus erythematodes, васкулопатии (9,24,29,30).

Фиг.1. Рецидиви при деца със сигурна МS през първата и втора година от началото на заболяването (n=51) (1)


Модифицираните критерии за детската MS на Callen и с. (2009) за доказване на разпространението на демиелинизацията в ЦНС са 85% чувствителност и 98% специфичност и включват наличие на ≥ 5 T2 лезии, ≥ 2 перивентрикулни лезии и една лезия в мозъчния ствол. МРТ лезиите при децата в сравнение с възрастните са със статистически значим по-голям среден брой на T2 лезиите, големи светли T2-лезии, % на светли T2-лезии в задна черепна ямка и % на усилващите се с Gadolinium лезии, а наличието на черни кухини е маркер за тъканна деструкция. Основният биомаркер за активност на демиелинициращия процес в ЦНС е нарастването на T2 лезиите по брой и големина.

Прогнозата за преминаване в MS след остра възпалителна демиелинизация на ЦНС (ADEM с монофазно или мултифазно протичане) или клинично-изолиран синдром (CIS) e свързана с възрастовото начало,

клинична характеристика и установени характерни MРТ лезии и ликворна патология.

Анализирането на прогнозата за развитие на MS при 296 деца с остра възпалителна демиелинизация на ЦНС показва, че 168–те деца, които развиват MS, са по-често юноши с първи пристъп на възраст ≥10 г., момичета, с полисимптомно начало, ликворна олигоклоналност и типични за МS МРТ лезии още в началото на заболяването (32). МРТ - прогностични фактори за MS са лезии, перпендикулярни на дългата ос на corpus cal-losum при първия пристъп и / или с добре ограничени лезии, които са с висока чувствителност (29). Обсъжда се и прогностичното значение на началните когнитивни нарушения при CIS за преход към MS (46). При анализ на прогностичните фактори за еволюция в MS на 117 деца с клинично изолиран синдром - 54 - моноогнищен CIS и 63 - многоогнищен CIS (PCIS), Neuteboom, R. F. и сътр. (34) установяват, че втори пристъп развиват 43% от случаите с моноогнищен CIS и 21% от PCIS, като част от пациентите с лезии в базалните ядра, смятани за

типични за ADEM по-късно също развиват MS, част от пациентите с PCIS остават монофазни. Повишен IgG индекс и олигоклонален ликвор по-често се установява при децата, които развиват MS.

При нашите наблюдения на 51 деца с MS също се установява МРТ патологията с наличие на многобройни Т2 лезии, контрастиращи се с Gadolinium, включително големи (≥1 cm) и «гигантски» лезии при 27.5%, локализира-ни перивентрикулно, в corpus callosum, задна черепна ямка (мозъчен ствол и /или малък мозък), включително при първите пристъпи при ювенилната множествена склероза с полисимптомнто начало (Фиг.2а,б,в,г,д,е). Персистирането на активни и появата на нови лезии е съществен прогностичен белег за активна рецидивираща демиелинизация, което се подобрява в хода на лечение с Betaferon и Rebif.

Прогностични фактори за достигане до вторично-

прогресиращ ход и инвалидност са ≥2 пристъпа през първата година (7), висока пристъпна честота през първите 2 г. (7,16), полисимптомнто начало, остатъчна симптоматика след първия пристъп, пристъпно-рецидивираща и прогресираща МС (29). Рискът за достигане на 4 по EDSS нараства при първи рецидив през първите 12 месеца и рецидиви в първите 2 г. (7)

Изводите от изследванията на погнозата при детско-юношеската MS са, че тя не е бенигнена, поради значителна пристъпна честота при юношеската форма, предопределяща по-ранната инвалидизация. Поради по-младата възраст при началото на заболяването, до хронична прогресия и инвалидизация се достига около 10 г. по-рано в сравнение с възрастните (5,7,40,42). Вторична прогресия и инвалидност 4.0 по Expanded Disability Status Scale, (EDSS) се достига за по-дълъг период при детските форми в сравнение с възрастните, но абсолютната възраст при достигане на ивалидизация е по-ранна- 30.7 г. (17.6 - 52.6 г.), а при възрастните - 37.55

Фиг. 2 а,б,в,г,д,е. МРТ на главен мозък при момче на 13 г. при първия пристъп с лезия на n.abducens в ляво, атаксия, квадипаретичен синдром: множествени хиперинтензни при T2 лезии, перивентрикуларно, в субкортикалното бяло вещество, corpus callosum, pons, хипоинтензни при Т 1 вкл.

с „тъмни кухини” и контрастиращи се с Gadolinium.


г. ( 22.7 - 60.23 г. ) (p < 0.002). (42) (Фиг.3.)Подобни са резултатите на Boiko А. и съавт. (7)-

инвалидност 3.0 по EDSS се достига за период от 16.03 ± 1.17 г. (средна възраст 28.47 ± 1.14), а до EDSS 6.0 - 19.39 ± 1.43 г. (средна възраст 32.32 ± 1.44).

Фактите за агресивното протичане на ювенилната MS със значителен брой на пристъпите през първите две години, ранната многоонищна неврологична изява и остатъчен неврологичен дефицит при множествени, обширни, вкл.гигантски и активни демиелинизиращи лезии, както и 10 г. по-ранната демиелинизация мотивират изследванията за утвърждаване на алгоритми за модифициращо хода на болестта лечение и за детската и юношеска MS.

МОДИФИЦИРАЩО ХОДА НА БОЛЕСТТА ЛЕЧЕНИЕ ПРИ ДЕТСКО-ЮНОШЕСКАТА MS

При възрастните с пристъпно-ремитентна форма на MS има утвърдени правила за модифициращо хода на болестта лечение: имуномодулиращо с 3-те форми на Interferon beta и glatiramer acetate които са средства на първи избор, имуносупресивно с mitoxantron и емперично утвърдени схеми с azathioprine, интравенозен имуноглобулин (IVIG), methotrexate, cyclophosphamide и Natalizumab. Контролирани изследвания с Interferon beta 1 B (Betaferon®), Interferon beta 1 А (Avonex®, Rebif®) демонстрират обективно редуциране на средния брой пристъпи, забавяне на инвалидизацията и намаляването на активността на демиелинизиращия процес при проследяване на МРТ биомаркерите- редукция на острото възпаление /активни лезии, контрастиращи се с Gadolinium; нови лезии, увеличаване на обема на лезиите/ и тъканна увреда /black holes при тъканна деструкция и атрофия при аксонална загуба/ и ликворните биомаркери- имунен синдром (цитокини, имунни клетки /CD4, CD8/, интратекален Ig синтез и Ig олигоклоналност, прогностични при CIS); увредена кръвно-мозъчна бариера (белтъчен квотиент, хемокини, променящи се в хода на лечението); плазминоген активатор, остеопентин; биомаркери за демиелинизация (базичен протеин на миелина); биомаркери за аксонопатия (неврофиламенти, Тау протеин). Доказателствата за ефективност и поносимост лечението с 3-те форми на Interferon beta за модифициране хода на болестта се използат за приложението им и в детско-юношеската възраст, като дозите се адаптират според телесното тегло.

Interferon beta 1 B (Betaferon®) е най- продължително прилагания Interferon beta, разрешен за употреба в САЩ от 1993 г., в Европейския съюз от 1995 г. и в България от 1998 г. В плацебо-контролирани изследвания Betaferon® е демонстрирал бърз начален ефект върху

ремитиращите форми, редуцира трайно общия коефициент на екзацербация (Relapse-rate, RR) (19,20); при пациенти с CIS забавя значително втория пристъп и прехода към сигурна MS (21,22,23), забавяне на прехода във вторично прогресираща МS и инвалидизацията. Ефектът на Betaferon® е по-добър ефект в началото при ремитиращите форми (35); редуцира риска за преход от CIS в клинично сигурна MS с 37% за 5 г. (23) и има и позитивен фармакоикономичен ефект (27); редуцира броят на активните лезии в МРТ (2), кистозните промени (black holes) (3), забавя развитието на когнитивните увреди (11). Рандомизираните клинични изследвания (EU SPMS, BENEFIT), отворените изследвания (BEST) и обсервационните изследвания (16-Year LTF) показват подобряването на качеството на живот при пациенти с CIS и МS, лекувани с Betaferon® (17,18,21,22,23).

За детско-юношеската възраст няма утвърдени правила за лечение поради относителната рядкост на заболяването и липсата на рандомизирани двойно-слепи изследвания на достатъчен брой болни и недостатъчен дълготраен опит за безопасност, поносимост и дозиране. Натрупан е опит при прилагане на Interferon beta 1B (5), Interferon beta 1А (10,13,14,15,31,37) в малки кохортни изследвания, единични случаи с glatiramer acetate и интравенозен IG (IVIG) (38). Не са установени странични реакции, различаващи се от тези при възрастните.

Мултицентрово проучване за Interferon beta 1B (Betaferon®) при 43 деца с MS със средна възраст- 10.9 г. ( 3-17), 8 от които са под 11 г. в началото на лечението. EDSS при пристъпите е средно 3 (между 1-8.5) (4). Лечението е започнато с ¼ от дозата за възрастни с повишаване през 2-4 седмици. Максималната доза Betaferon® при пациентите ≥10 г. (n=6) e 75% от дозата за възрастни, а при пациенти >10 г. (n=35) - 100% от дозата. Пациентите са проследени 30 месеца и е установено, че страничните реакции, поносимост, безопасност са подобни на възрастните. Най- честите странични реакции са грипоподобни симптоми (35%), отклонения в чернодробните ензими (26%), по-чести при пациентите под 10 г. и локални реакции на инжекционното място (21%). Установява се добра клиничната ефективност със със средна редукция на RR с 55% (Фиг.4)

Нашите наблюдения при 7 пациента с пристъпно

ремитентна MS, лекувани с Betaferon от 6 месеца до 1 г. показват добър клиничен ефект при 6, липса на съществени странични реакции и липса на нови лезии при 6 деца (Фиг.5) (1)

Interferon beta 1a IM (Avonex®) еднократно/седмично в проучвания при деца и юноши (съответно 9, 13 и 22 деца) със средна продължителност между 17 и 19 месеца

Фиг.3. Вероятнотст за инвалиднoст с достигане на EDDS 4 при деца и възрастни с МS при регресионен анализ (Kaplan–Meier). No-PP = не първично-прогресивна MS; PPMS = първично-прогресивна MS. (42)

Фиг. 4. Редукция на коефициента на екзацербация след лечение с Betaferon®


се установява редукция на пристъпите. В проучването на Pohl D. и с. (37) при 9 пациента под 16 г. възраст са установени странични реакции – грипоподобни симптоми (44%), главоболие (44%), температура (22%), реакции на инжекционното място (11%). Установен е редукция на RR от 3.1 преди лечението на 0.3 след лечението, както и стабилизиране на EDSS . В проучването на Mikaeloff Y и с.(31) при 13 от 16 деца на възраст от 10 до 18 г. с пристъпно-ремитентна MS се установеват леки странични реакции при пълната доза на възрастните, с изключение на грипоподобни симптоми. При 4 случая (31%) лечението е преустановено поради нови пристъпи.

Interferon beta 1a- (Rebif®) трикратно/седмично в доза 22 µg е прилаган при 46 деца и юноши, средно 1,8 г (1 месец до 4,4 г.) и при други 5 деца с много активно заболяване в доза 44 µg с добър ефект при ремитиращ ход на MS (37). Установените странични реакции са подобни на възрастните – реакции на инжекционното място (71%); грипоподобни симптоми (65%); гастроинтеснинални симптоми (10%); промени в кръвната картина (39%) и в чернодробните функции (35%). Описани са и 2 сериозни реакции- едем и плеврален излив при 12 г. момче след 4 седмично лечение и депресивен епизод у 12 г.момче след 13 месечно лечение. Препоръчаната доза на Interferon beta 1a- (Rebif®) е от 22 µg до 44 µg 3 кратно седмично. При 6 годишно проспективно едноцентрово отворено проучване при 24 пациенти на средна възраст 12.7 г. (от 3.8 до 17.9 г.), лекувани с на Interferon beta 1a от 33- 50% от дозата 22 µg или пълната доза 22 µg 3 кратно седмично (44). Страничните реакции са подобни на възрастните, но значителна пристъпна редукция е установена при третиране в доза 22 µg. Един пациент развива ревматоиден полиартрит.

Glatiramer acetate (Copaxone®) e с добра поносимост при 7 деца с пристъпно-ремитентна MS в доза 20 mg подкожно за 24 месеца (25). Страничните реакции са на мястото на инжектиране, кожни реакции и тахикардия. Установен е клиничен ефект при средно 14.7 месечно лечение, с редукция на пристъпите от 2.5 на 0.1 след лечението и стабилизиране на EDSS .

В Италианското мултицентрово проучванията (14,15) Interferon beta 1a IM (Avonex®) при 38 деца снижава пристъпната честота от от 2.4 на 0.4, Interferon beta 1a- (Rebif) при 18 деца от 3.2 на 0.8, а Glatiramer acetate (Copaxone®) - от 2.8 на 0.25.

Предложението за проследяването на пациентите с детско-юношеска MC, лекувани с Interferon β включва неврологични прегледи на 1, 3, 6 месеца и след това през 6 месеца. Мозъчна МРТ с контрастиране с gadolinium се извършва в началото на лечението и след това на 6 или 12 месеца.

Проследяване на чернодробните ензими се извършва през 6 месеца. Добър клиничен ефект е наблюдаван при 3 деца, лекувани с Natalizumab 3 - 5 mg/kg през 4 седмици (18).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ювенилната МS има неблагоприятна прогноза поради рецидиви през първите 2 г., остатъчен неврологичен дефицит и МРТ данни за активен демиелинизиращ процес. Това мотивира предложението за провеждането на модифициращо хода на болестта имуномодулиращо лечение с Interferon beta -1b (Betaferon®) и Interferon beta -1a (Rebif® подкожно и Avonex® интрамускулно) за възрастта над 12 г.

ЛИТЕРАТУРА1. Божинова, В., П.Димова, Е.Славкова, В.Томов. Множествена склероза

в детско-юношеската възраст- клинична характеристика, прогноза и лечение. Българска Неврология 2010; 10 (3) 116-121.

2. Barkhof F, Pohlman Ch.H.q Radue E-W et al. Magnetic resonance imag-ing effects on Interferon Beta -1b in the BENEFIT Study. Arch Neurol. 2007;64:1292-1298.

3. Barkhof F, Van Waesberghe JH, Fillipi M et al. T (1) Hypointense lesions in secondary progressive multiple sclerosis: effect of interferon beta-1b treat-ment. Brain. 2001;124:1396-1402.

4. Banwell, B. , A. T. Reder A. T. , Krupp L. Et al. Safety and tolerability of inter-feron beta-1b in pediatric multiple sclerosis . Neurology 2006;66:472-476.

5. Banwell B, Ghezzi A, Bar-Or A, Mikaeloff Y, Tardieu M. Multiple sclerosis in children: clinical diagnosis, therapeutic strategies, and future directions. Lancet Neurol. 2007;6(10):887-902.

6. Balassy C, Bernert G, Wober-Bingol C et al. Long-Term MRI observations of childhood-onset relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuropediatrics 2001; 32(1): 28-37.

7. Boiko A, Vorobeychik G, Paty D et al. Early onset multiple sclerosis: a longi-tudinal study. Neurology 2002; 59(7): 1006-1010.

8. Brass SD, Caramanos Z, Santos C, Dilenge ME et al. Multiple sclerosis vs acute disseminated encephalomyelitis in childhood. Pediatr Neurol 2003; 29(3): 227-231.

9. Callen D.J.A., Shroff M. M., Branson H. M. et al. MRI in the diagnosis of pediatric multiple sclerosis. Neurology 2009;72:961-967

10. Etheridge LJ, Beverley DW, Ferrie C, McManus E et al. The use of inter-feron beta in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Dis Child 2004; 89(8):789-791.

11. Feuillet L, Reuter F, Audoin B et al. Early cognitive impairment in patients with clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis Mult Scler. 2007;13:124-127.

12. Forrester MB, Coleman L, Kornberg A J. Multiple Sclerosis in Childhood: Clinical and Radiological Features. J Child Neurol, 2009; 24 (1), 56-62.

13. Ghezzi A. Immunomodulatory treatment of early onset multiple sclerosis: results of an Italian Co-operative Study. J. Neurol. Sci. 2005; 26 Suppl 4: S 181-186.

14. Ghezzi A, Amato MP, Capobianco M et al. Treatment of early onset multiple sclerosis with intramuscular interferon-1a: long term results. J.Neurol Sci 2007; 28 (3): 127-132.

15. Ghezzi A, Amato MP, Capobianco M et al. Disease-modifying drugs in childhood –juvenile multiple sclerosis: results of an Italian сo-operative study. Mult scl 2005; 11:420-424.

16. Ghezzi A, Pozzilli C, Liguori M et al. Prospective study of multiple sclerosis with early onset. Mult Scler 2002; 8(2): 115-118.

17. Goodin DS Frohman EM, Garmany GP et al. Disease modifiing therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for the Clinical practice guidelines. Neurology 2002:58; 169-178.

18. Huppke Р, Stark W, Zürcher C et al. Natalizumab Use in Pediatric Multiple Sclerosis . Arch Neurol. 2008;65(12):1655-1658.

19. IFNB MS Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trail. Neurology. 1993;43 (4):655-661.

20. IFNB MS Study Group and the University of British Columbia. MS/MRI Analysis group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trail. Neurology. 1995;45:1277-1285.

21. Kappos L, Polman CH, Freedman MS et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonalds MS in patients with clinically isolated syndrome. Neurology. 2006;67:1242–1249.

22. Kappos L, Freedman MS Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinically event sug-gestive of multiple sclerosis: a 3–year follow –up analysis of the BENEFIT Study. Lancet. 2007;370:389–397.

23. Kappos L, Freedman MS Polman CH, et al. Long-term effect of early treat-ment with interferon beta-1b after first clinically event suggestive of multiple sclerosis: 5 –year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trail . Lancet Neurology 2009; 8: 987-997.

24. Ketelslegers I.A., Neuteboom R.F, Boon M., A comparison of MRI criteria for diagnosing pediatric ADEM and MS. Neurology 2010;74:1412-1415

Фиг. 5. Проследяване при лечението с Interferon beta 1 B (Betaferon) при деца-12-15 г. (n=7) (1)

Фиг . 6. Общ коефициент на екзацербация при деца , лекувани с Avonex®, Rebif®, Copaxon® (15)


25. Kornek B, Bernert G, Balassay C, Geldner J et al. Glatiramer acetate treat-ment in patiens with childhood and juvenile onset multiple sclerosis. Neuropediatrics 2003; 34 (3):120-126.

26. Krupp LB, Macallister WS. Treatment of pediatric multiple sclerosis. Curr Treat Opinions Neurol 2005; 7: 191-199.

27. Lazzaro C., Bianchi C , Peracino L et al. Economic evaluation of treating clinically isolated syndrome and subsequent multiple sclerosis with interferon beta-1b. Neurol Sci 2009; 30: 21-31.

28. Mc Donald W I, Compston A, Edan G et al.Recommended diagnostic cri-teria for multiple sclerosis: Guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann.Neurol. 2001; 50: 121-127.

29. Mikaeloff Y, Adamsbaum C, Husson B et al. MRI prognostic factors for relapse after acute CNS inflammatory demyelination in childhood. Brain 2004; 127 (Pt 9): 1942-1947.

30. Mikaeloff, Y, Caridade G, Assi S et al. Prognostic Factors for Early Severity in a Childhood Multiple Sclerosis Cohort. Pediatrics 2006; 118, 1133-1139.

31. Mikaeloff Y, Moreau T, Debouverie M et al. Interferon-beta treatment in patients with childhood –onset multiple sclerosis. J.Pediatr 2001; 139(3): 443-446.

32. Mikaeloff Y, Suissa S, Vallee L, et al. First episode of acute CNS inflamma-tory demyelination in childhood: prognostic factors for multiple sclerosis and disability. J.Pediatr. 2004; 144 (2):246-252.

33. Mowry E M, Julian LJ , Im-Wang S et al. Health-related quality of life is reduced in pediatric multiple sclerosis. Pediatr Neurol 2010; 43(2): 97-102.

34. Neuteboom, R. F. , Boon, M, Catsman Berrevoets C. E. Prognostic fac-tors after a first attack of inflammatory CNS demyelination in children. Neurology 2008;71:967-973

35. O’Connor P et al., Lancet Neurol 2009; 8: 889–897.36. Ozakbas S, Idiman E, Baclan B, Yulug B. Childhood and juvenile multiple

sclerosis: clinical and paraclinical features. Brain Dev 2003; 25(4): 233-236.37. Pohl, D., Rostasy K,Gärtner J, Hanefeld F. Treatment of early onset multiple

sclerosis with subcutaneous interferon beta-1a. Neurology 2005;64:888-890. 38. Pohl D., Waunband E, Baunwell et al. for the International MS Study Group.

Treatment of pediatric multiple sclerosis and variants . Neurology 2007; 68 (Suppl 2): S54-S65.

39. Polman CH, Reingold SC, Edan G et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis:

2005 revisions to the „McDonald Criteria”.Ann Neurol 2005; 58:840-846.40. Renoux, C., Vukusic S, Mikaeloff Y. Natural History of Multiple Sclerosis

with Childhood Onset. N Engl J Med. 2007; 356:2603-2613. 41. Saida T, et al. Neurology. 2005;64:621-630.42. Simone, I. L. , Carrara D, Tortorella C, et al. Course and prognosis in early-

onset MS. Comparison with adult-onset forms. Neurology 2002;59:1922-192843. Tardieu M, Mikaeloff Y. Multiple sclerosis in children. Int MS J 2004; 11(2):

36-42.44. Tenembaum SN, Segura MJ. Interferon-beta-1A treatment in childhood and

juvenile-onset multiple sclerosis. Neurology 2006; 67: 511-513.45. Waubant E, Hietpas J, Stward T et al. Interferon beta-1 in children with mul-

tiple sclerosis is well tolerated. Neuropediatrics 2001; 32(4): 211-213.46. Zipoli V, Goretti B, Hakiki B et al. Cognitive impairment predicts conversion

to multiple sclerosis in clinically isolated syndrome. Multiple sclerosis 2010; 16(1): 62-67.

Адрес за кореспонденция: Доц.В.Божинова, Детска неврологична клиника, УСБАЛНП “Св.Наум” ул.”Д-р Л.Русев” 1, София 1113; e-mail: [email protected]

Address for correspondence: Assoc. Prof. V.Bojinova, Clinic of Child Neurology, University Hospital of Neurology and Psychiatry “Sveti Naum” Sofia 1113, 1 Luben Roussev Str, e-mail: [email protected]


SUMMARY

Epilepsy knows no geographic, social, or racial boundaries and occurs in men and women and affects all ages. About 50 million individuals globally suffer primary epilepsy and such caused by other diseases or injuries. As stated by the Epilepsy Out of the Shadows initiative, “the suffering and the disability caused by the disease is physical and psychosocial, bringing a huge burden to people with epilepsy, their families and soci-ety”. The Global Campaign Against Epilepsy aims to provide further information that can help to identify strategies and interventions that may not only reduce the burden of epilepsy but also prevent the development of epilepsy. Here, the main aspects of the burden of epilepsy are discussed – with regard to the epidemiology, financial and economic issues, and the stigmatization of the disease.

KEY WORDS: epilepsy, burden, antiepileptic drugs, costs, surgery, stigma.

РЕЗЮМЕ

Eпилепсията няма географски, социални, расови граници и засяга двата пола и всички възрасти. Около 50 милиона души по света страдат от епилепсия като първично заболяване или следствие от други болести или увреждания. Както е посочено в инициативата Eпилепсията извън сянка, “страданието и инвали-дизацията, причинени от болестта, са физически и психосоциални, и водят до огромно бреме за хората с епилепсия, техните семейства и обществото”. Глобалната кампания за борба с епилепсията има за цел осигуряване на повече информация, която би могла да помогне определянето на стратегии и интервенции, които не само могат да намалят бремето на епилепсията, но и да предотвратят развитието на това заболяване. Тук накратко се представят основните аспекти на бремето на епилепсията – по отношение на нейната епидемиология, финансово и икономическо изражение, и стигматизация.

KEY WORDS: epilepsy, burden, antiepileptic drugs, costs, surgery, stigma.

ВЪВЕДЕНИЕ

Епилепсията е хронично неврологично заболяване, засягащо двата пола и всички възрасти по целия свят, което се дефинира като „мозъчно нарушение, характеризиращо се с продължително/трайно предразположение за генериране на епилептични пристъпи и с невробиологичните, ког-нитивни, психологични и социални последствия от това състояние” (16). Епилепсията има негативен ефект не само върху отделния пациент, но и върху неговото семейство и индиректно – върху обществото. Бремето на епилепсията за всеки пациент е налице не само поради физическия риск вследствие непредвидимостта на епилептичните пристъпи, но и поради изключването му от обществото като резултат от отрицателното отношение и стигмата,

белязващи живота на страдащите от това заболяване. Децата с епилепсия могат да не бъдат допускани в училище, а възрастните могат да бъдат със забрана за определени социални и професионални ангажираности. Поради това епилепсията е заболяване, свързано със значителни психологически последствия. При близо 1/3 от пациентите с епилепсия, при които не може да бъде постигнат задоволителен контрол на пристъпите с един или два правилно избрани антиепилептични медикаменти (АЕМ), се налага приложение на повече антиконвулсанти, често със значителна себестойност, което увеличава финансовата тежест за обществото. Освен това, тези пациенти продължават да получават пристъпи и да изпитват разнообразни ограничения в социалното си функциониране, което налага ангажиране и на значителни финансови ресурси от социалната система на обществото. Всички тези характеристики определят болестта като състояние с голямо бреме в световен мащаб. Тук накратко се представят основните аспекти на тежестта на епилепсията – по отношение на нейната епидемиология, финансово и икономическо изражение, и стигматизация.

ОСНОВНИ ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ

1. ЧЕСТОТА НА ЕПИЛЕПСИЯТА И НЕПРОВОКИРАНИ ЕПИЛЕПТИЧНИ ПРИСТЪПИ

Годишната честота на непровокирани пристъпи е 33–198/100 000, а на епилепсия - 23–190/100 000 (22,25). Общата честота на епилепсия в Европа и Северна Америка е, съответно, между 24 и 53/100 000 годишно (5,17,22,25). Стойността е по-висока и разнообразна в детската възраст – в областта между 25 до 840/100 000 годишно, като по-голямата част от разликите се обясняват с различни рискови популации и дизайн на проучванията (22,25). В развиващите са страни честотата на болеста е по-висока от тази в индустриализираните държави и достига до 190/100 000 (25,35). Въпреки че може да се очаква по-голямо значение на перинатални рискови фактори, инфекции и травми в развиващите се страни, по-високата честота на епилепсия може също да бъде обяснена с различната структура на рисковите популации, която се характеризира с преобладаването на млади индивиди и по-малка продължителност на живота. В индустриализираните страни епилепсията засяга предимно индивиди в двата екстремни края на възрастовия спектър, докато в развиващите се страни няма пик при стари хора, а болестта е най-честа в гру-пата 10–20 г. (22,35). Докато разликите между половете не са съществени (при известно доминиране на мъжкия пол), то честотата в ниските социо-икономически слоеве е съществено по-висока, което се подкрепя както от разликите между индустриализираните и развиващите се страни, така и от разликите в рамките

Оригинални статииЕПИЛЕПСИЯТА – СОЦИАЛНО-ЗНАЧИМО ЗАБОЛЯВАНЕ

С ГОЛЯМА ТЕЖЕСТ ЗА ОБЩЕСТВОТО И СТИГМАТИЗАЦИЯ ЗА БОЛНИТЕ

Петя Димова

Детска неврологична клиника, СБАЛНП „Св. Наум”


на една популация между хора с различен етнически произход (22).

2. ПРЕВАЛЕНТНОСТ НА ЕПИЛЕПСИЯТА

Общата превалентност на епилепсията е в областта от 2.7 до 41/1000 души, като данните за активна епилепсия (т.е. поне един пристъп в предходните 2 години) е в областта 4–8/1000 (22,34). Превалентността на активна епилепсия е по-ниска в индустриализираните, отколкото в развиващите се страни, което може да отразява по-ниска превалентност на определени рискови фактори (най-вече инфекции и травми), по-строго верифициране на случаите и изключване на провокирани и непровокирани изолирани пристъпи. В индустриализираните държави превалентността на епилепсията е по-ниска в ранното детство и се увеличава след това, като най-висока стойност се отчита при стари хора (22). В развиващите се страни възрастово-специфичните стойности за превалентност на активна през целия живот епилепсия са по-високи във втората и третата декада от живота (22,25,35).

Подобно на честотата, и превалентността на епилепсията е по-висока при мъжкия пол, но данните не са категорични и постоянни в отделните проуч-вания. Социо-икономически различия са налице и в индустриализираните, и в развиващите се страни. Във втората група превалентността е по-висока в селски, отколкото в градски популации или в слоеве с по-ниски в сравнение с по-високи доходи (22,35). Въпреки това, обратни резултати са съобщавани при мета-анализи от епидемиологични проучвания в Индия (36), което показва, че селската и градска среда не трябва да бъдат използвани винаги като синоним на ниски и високи социо-икономически условия.

3. СМЪРТНОСТ ОТ ЕПИЛЕПСИЯ

Смъртността от епилепсия варира от 1 до 8/100 000 за година, но международни статистики за живота отчитат годишна смъртност 1–2/100 000 (23). На базата на мета-анализи на проучвания върху смъртността за последните 100 години, стандартизираното съотношение за смъртност (stan-dardized mortality ratio, SMR) от епилепсия, което е съотношението между смъртни случаи сред пациенти с епилепсия и тези в референтна популация със сходни възрастови характеристики, е в областта 1.3 до 9.3 (12,13,23). SMR има обратна корелация с възрастта, а по-висока стойност на SMR може да бъде обяснена и с включването в статистиката на провокирани епилептични пристъпи (23). Въпреки че е много трудно да се анализира смъртността от епилепсия в общата популация на развиващите се страни, изглежда, че в тези страни стойностите са по-високи, отколкото в развитите страни.

БРЕМЕТО НА ЕПИЛЕПСИЯТА ЗА ПАЦИЕНТИТЕ, СЕМЕЙСТВАТА И ОБЩЕСТВОТО

В световен мащаб 50 милиона души страдат от епилепсия (4,12,29,31). Много повече, обаче – около 200 милиона - също са засегнати от това заболяване, тъй като са членове на семейства или близки на болни от епилепсия. Ежегодно по света се появяват 2 милиона нови случаи с епилепсия. До около 70% от болните биха могли да живеят нормално при правилно лечение, но действителността е различна, тъй като около 80% от случаите са в развиващите се страни, където АЕМ не са

достъпни за всички (35).

1. ЕПИЛЕПСИЯТА КАТО СТИГМА

Епилепсията е сред заболяванията, които категорично са свързани със съществени негативни психологични и социални отражения върху ежедневния живот (2). Хората със „скрити” увреждания като епилепсия са сред най-ранимите във всяко общество, като особената стигма, свързана с епилепсията, допринася в голяма степен. Стигматизацията води до дискриминация и хората с епилепсия изпитват ограничителни трудности в много сфери на живота с рестрикции на гражданските и човешките права (2,12). Нарушенията на гражданските права включват неравноправен достъп до здравно и животозастраховане или ограничени здравни услуги, отказ за придобиване на право за шофиране, за заемане на определени трудови позиции и за включване в определени юридически отношения, а в някои части на света – дори за сключване на брак (2,12). Много хора, страдащи от епилепсия, изпитват дискриминация на работното място и по отношение достъпа до образование. Нарушенията на човешките права често са не толкова явни и включват социално отлъчване, отказ за повишаване по служба, отказ за участие в социални активности, използвани като награда за другите членове на обществото, но въпреки голямата честота на тези нарушения, броят на успешните юридически случаи е много малък (32). Страдащите от епилепсия често не са склонни да попаднат в светлината на публичното внимание, въпреки че успешно защитени случаи с нарушени права биха служили за прецеденти и информацията за тях ще е от полза там, където са в ход действия за преразглеждане и коригиране на законодателството (32).

2. ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА ОЦЕНКА НА ГЛОБАЛНАТА ТЕЖЕСТ НА ЕПИЛЕПСИЯТА

Общо, епилепсията допринася за повече от 7 милиона DALYs (0.5%) от глобалното бреме на болестите през 2000 г. (29). Фигура 1 показва разпределението на DALYs (disability-adjusted life year или година от живота с инвалидизация) – специфична мярка за бремето на дадено заболяване, предложена от Global Disease Burden Study - според възрастовите групи и ниво на икономическо развитие.

Явно е, че близо 90% от бремето на епилепсията в световен мащаб се намира в развиващите се региони – повече от половината случаи на болестта са в рамките на 39% от световната популация, живееща в страни с преждевременна смъртност и ниски нива на доход (12,15). Налице е и възрастов градиент, като по-голямата част от свързаната с епилепсия смъртност и инвалидизация в детска и юношеска възраст се установява в развиващите

Фигура 1: Разпределение на глобалната тежест на епилепсията според възрастта и нивото на икономическо развитие (по данни на

Световната Здравна Организация, WHO, публикувани през 2004; 29).


се страни, докато по-късно съотношението се променя поради по-висока преживяемост до напреднала възраст в индустриализираните държави.

3. ИКОНОМИЧЕСКА ОЦЕНКА НА НАЦИОНАЛНАТА ТЕЖЕСТ НА ЕПИЛЕПСИЯТА

Икономическа оценка на националното бреме на епилепсията е проведена в много от високоразвитите страни (5,10), а наскоро и в Индия (39), като категорично е потвърдена значителната тежест на заболяването по отношение на свързаните със здравеопазването нужди, преждевременната смъртност и загубата на трудова производителност. Например, индийското проучване е изчислило общи разходи за последствията от епилепсията на един човек, възлизащи на 344 US$ за една година (равно на 88% от средния доход на глава от населението в тази страна), както и общите разходи за определените 5 милиона случаи, възлизащи на 0.5% от брутния национален продукт (39). Такива проучвания се различават по отношение на използваните методи и по структурата на здравните разходите и са от значение само за отделните страни, привличайки вниманието към значителните нужди на хората с епилепсия.

3.1. ЛЕЧЕНИЕ, РЕХАБИЛИТАЦИЯ И СТОЙНОСТ

Основната цел на грижите за пациентите с епилепсия е предотвратяването на следващи пристъпи, които могат да доведат до допълнителна болестност и смъртност (27). Целта на лечението трябва да бъде поддържане на нормалния начин на живот, предпочитано без пристъпи и с минимални странични ефекти от терапията с АЕМ (26).

Разходите на обществото за епилептично болните се разделят на директни и индиректни (4,9,19,24,34,37,38,40). Директните разходи са за профилактика, диагноза и лечение на заболяването. Към този вид разходи спадат планови и спешни хоспитализации, лекарски прегледи, различни функционални, невроизобразяващи и лабораторни изследвания, АЕМ, рехабилитация и др. Налице са изразени различия в развиващите се и индустриализираните страни, като скорошно мета-аналитично проучване установява средни директни годишни разходи за възрастен с епилепсия, възлизащи на 40 $ в африканската държава Бурунди в сравнение с 4748 $ за трето ниво болнично заведение (епилептичен център) в Германия (37). Във Франция директните разходи за новодиагностицирана епилепсия са възлизали на 2725 $ за първата година и са намалели на 714 $ в следващата година, като първоначалните разходи са се дължали основно на болнично лечение с провеждане на изследвания (68%), но през следващите години са се увеличили разходите за медикаменти (от началните 8% на 40% от директните разходи) (13).

Индиректните разходи се дължат на по-ниската продуктивност на индивидите с епилепсия, тъй като болестта е причина за намалено и често липсващо участие на страдащите от нея в обществената продукция. Индиректните разходи многократно превишават директните и са основната причина за финансовата тежест на епилепсията. Проучване за Великобритания, например, установява средногодишни разходи за пациент с активна епилепсия, възлизащи на 3474 $, като над 69% са били индиректни, основно във връзка с трудова незаетост и повишена смъртност (10). При установената превалентност за Европа между 4.3-7.8/1000, разходите за епилептично болни са били

15.5 милиарда евро през 2004 г., като индиректните разходи са били единствената значимо доминираща категория (8.6 милиарда евро) (34). Директните разходи в здравеопазването са били 2.8 милиарда евро, като най-голям е бил дялът за амбулаторно лечение (1.3 милиарда). Разходите за един случай с епилепсия са възлизали на 2000-11500 евро, като на един гражданин на Европа са се падали по 33 евро годишно (34).

Пациентите с епилепсия не са еднородна група. При около 70% от хората с епилепсия може да се постигне пълен контрол на пристъпите с антиконвулсантно лечение, но останалите 25–30% продължават да получават пристъпи, въпреки терапията с АЕМ (26,27). При оценка на икономическата тежест за обществото пациентите с медикаментозно-резистентна епилепсия се обособяват в отделна група, тъй като представляват около 25% от всички болни, но консумират над 80% от общите разходи на обществото за епилепсия (3,5,12,24,37,38,40). Така например в САЩ общите разходи на обществото за един случай с медикаментозно-резистентна епилепсия за една година се оценяват на 9939$ (директни загуби 635$ и индиректни загуби 9304$). Тези разходи са значително по-ниски при пациентите с контролирана от АЕМ епилепсия - 593$ за една година (директни загуби 593$ и индиректни загуби 0$) (4). Проучване, обхващащо Франция, Германия и Великобритания, оценява общите разходи за пациент с резистентна епилепсия на 1876 € за една година, а при фармакочувствителна - на 674 € (34,37). За Европа разходите са по-малки поради по-малките индиректни загуби, но и тук те заемат значително по-голям дял спрямо директните (40). В скорошни италиански проучвания (2,18,38) АЕМ са били основен източник на директни медицински разходи, като годишната стойност е била значимо по-ниска в групата пациенти без пристъпи (564 $), спрямо тези с новодиагностицирана епилепсия (1365 $) и особено тези с медикаментозно-резистентна епилепсия (от 3010 до 5401 $). Нови, обикновено скъпоструващи АЕМ са били използвани при поне 25% от рефрактерните пациентите и съществено са допринасяли за увеличените директни медицински разходи (2,18,38).

3.2. ПРЕДОТВРАТИМО БРЕМЕ НА ЕПИЛЕПСИЯТА

Това е бремето на епилепсията, което може да се предотврати понастоящем или да бъде избегнато в бъдеще чрез увеличено приложение на доказано ефективни методи за лечение. За развиващите се страни са налице убедителни данни, доказващи, че в сравнение със сценария “do nothing” (т.е. нелекуван, естествен ход на епилепсията), увеличаването на употребата на АЕМ до 50% от новодиогностицираните случаи с епилепсия ще предотврати 150-650 DALYs за едномилионна популация (равно на 13–40% от настоящото бреме), при годишна стойност на отделен случай 55–192 $ (9). За страните от индустриализираните общества, където достъпът до медикаментозно лечение не е ограничен, бремето би могло да се намали чрез оптимизиране и рационализиране на АЕМ терапията - правилен подбор на медикаменти според максимално точна диагноза на епилепсията в отделния случай, според механизма на действие на антиконвулсантите, чрез правилно титриране и дозиране на всеки използван АЕМ, чрез увеличаване на комплайънса и максимално точно документиране на всеки терапевтичен опит, особено при случаите с рефрактерни епилептични пристъпи (26,30,41). Това е от особено значение при тази група пациенти, където


използването на нови АЕМ в много случаи разширява съществено възможностите за повлияване на болестта, но единствено при условие, че терапията се основава на правилен избор на медикацията. А той се базира на добро познаване на указанията на ILAE, на отделните епилептични синдроми, на известните механизми на действие на АЕМ и възможностите за съчетаване на лекарства с нови и различни фармакодинамични характеристики, като данните за медикаментите предпочитано следва да са от рандомизирани и плацебо-контролирани проучвания (26). В този аспект голямо значение се отделя на национални и международни образователни и тренировъчни програми за професионалисти, свързани с лечението на епилепсията (14). Целта е промовирането на мултидисциплинарен подход към болестта и осигуряване ежегодно обучение на невролози, общопрактикуващи лекари, медицински сестри на национално ниво, което ще повиши общото ниво на знание и качеството на теоретичните и практически подходи към епилепсията.

Друга възможност за оптимизиране на лечението е включване на алтернативни терапевтични възможности в националните програми за лечение на епилепсията (26,30). Епилептичната хирургия е ефективен метод при отделни и правилно селектирани случаи, предимно с фокални епилепсии, с доказана подлежаща структурна лезия или ограничена епилептогенна зона. Инвестирането в центрове по епилептична хирургия, дори в най-бедните страни, може значимо да намали икономическата и хуманна тежест на епилепсията. Налице е, обаче, изразено подценяване на епилептичната хирургия, дори в индустриализираните общества, поради което в последните години се изработват програми за развитие на това направление, вкл. създаване на критерии за ранно насочване на правилно подбрани кандидати, включително и особено в детска възраст (1,6,7,11, 20,21).

Хирургията на епилепсията е доказано ефикасна, но скъпа. В развитите страни разходите за предоперативни изследвания и за самата хирургична интервенция се оценяват между 21 800 и 86 500 $ (20,24,28,30,33,34). Хирургично лечение на епилепсия с приемливи резултати се извършва, обаче, и в развиващи се страни, където предоперативните изследвания и заплащането на медицинския персонал са драматично по-ниски и разходите за оперативно лечение са от порядъка на 5000 $ (1,7,21,30).

Явно е, че както медикаментозно-резистентните слу-чаи, така и хирургичното им лечение струват скъпо на обществото. Важен е въпросът кое е по-скъпото и струва ли си да се извършва хирургия на епилепсията (Фиг. 2). Проспективно проучване във Франция за период от 1 година сравнява от икономическа гледна точка 167 пациенти с рефрактерна на лечение с АЕМ епилепсия: 89 лекувани хирургично и 78 лекувани медикаментозно (33). Установено е, че хирургичното лечение е икономически изгодно и води до спестяване на разходи на обществото (33). Подобни са резултатите и в американско проучване при хирургично лекувани пациенти с рефрактерна темпорална епилепсия (28). Разходите за пациенти без пристъпи в рамките на 2 г. постоперативно са спаднали с 32% поради по-малкия брой използвани АЕМ и липсата на нужда от хоспитализация. При персистиращи пристъпи разходите не са намалели, а разликата между двете групи за проучвания 2-годишен период е била съществена – 2094 $ за рефрактерни спрямо 582 $ за свободните от пристъпи след епилептична хирургия (28).

Става явно, че макар някои видове лечение (с нови и

скъпоструващи АЕМ, хирургия на епилепсията) да са свързани с по-високи директни разходи за обществото, при правилно използване биха могли да доведат за съществено редуциране тежестта на епилепсията и дори до пълен контрол на пристъпите, а оттам – до значително намаляване на индиректните разходи. А именно те са определящи за голямото икономическо бреме на заболяването в световен мащаб.

3.3. ПАРТНЬОРСТВО В РАМКИТЕ НА И ИЗВЪН СИСТЕМАТА НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО

Вниманието към психосоциалните, когнитивни, образователни и професионални аспекти трябва да бъде много важна част от общите грижи за епилептично болните (2,8,12,14,15). Епилепсията представлява икономическо бреме както за засегнатия индивид, така и за обществото, тъй като болестта засяга млади хора в най-продуктивните години от техния живот, като често води до предотвратима безработица. Крайна цел в рехабилитационните програми за страдащите от заболяването следва да бъде по-добро качество на живот и подобряване на общото функциониране, трудово ангажиране и социални контакти (8,14).

В рамките на световната кампания за борба с епилепсията многократно в последните години се подчертава, че в интерес на всички е подобряване на грижите за епилептично болните в световен мащаб, което изисква партньорство на много нива. Това партньорство включва неправителствени организации на хора с общи цели и интереси - пациенти и медицински професионалисти на национално, регионално и глобално ниво с цел повишаване на знанието за епилепсията и стимулиране на проучвания върху нея; пациенти, професионалисти и политици – за изработване на национални програми по здравеопазване; фондации и благотворителни организации, подпомагащи работата на неправителствените организации с финансови и човешки ресурси; специалисти по здравни грижи - с цел подобряване на достъпността до лечението; частен сектор, особено фармацевтичната индустрия.

Тъй като проблемите, свързани с грижите и лечението за хората с епилепсия са твърде комплексни, за да бъдат разрешени от отделни организации, трите водещи международни организации (ILAE, IBE и WHO) се обединиха за създаването на Global Campaign Against Epilepsy (15). Целта на тази кампания е осигуряване на повече и по-пълна информация за епилепсията и нейните последствия, и подпомагане на правителствата и ангажираните държавни институции за намаляване бремето на болестта. Понастоящем над 90 страни участват в тази кампания, като са проведени конференции в 6-те региона на WHO, с участие на делегати от тези

Фигура 2: Необходимост от правилна оценка на ползите и рисковете на хирургичното лечение на епилепсията


международни организации и на експерти от местните правителства и университети. Като резултат от оценката на ресурсите бе публикуван и Atlas of Epilepsy Care in the World (15). Една от основните активности на кампанията е и подпомагането на отделните страни за изработване на собствена национална програма за епилепсия, извършвано чрез осъществяване на демонстрационни проекти в направления, в които може да се постигне напредък за всяка една страна, съответен на ситуацията към дадения момент.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Епилепсията е едно от най-честите и сериозни неврологични заболявания по целия свят, което няма възрастови, расови, социални, национални и географски граници. В световен мащаб около 50 милиона души страдат от болестта, а 85% от тях живеят в раз-виващите се страни. Поради това, по-малко от очакваните 70% от пациентите могат да водят нормален живот, ако бъдат правилно лекувани. Честотата, превалентността и смъртността от епилепсия не са еднакви и зависят от много фактори – структура на местната популация, познаване на болестта, социо-икономическа и културална среда, наличие на различни рискови фактори от околната среда, разпределение на инфраструктура, финансови и материални ресурси. Някои форми на епилепсия, особено тези, свързани с инфекции на ЦНС и травми, могат да бъдат предотвратени. Въпреки че в световен мащаб изходът от болестта зависи от ранното започване и правилно провеждане на лечение с АЕМ, което е трудно достъпно в развиващите се страни, в индустриализираните общества значение за по-доброто качество на живот и по-малкото обществено бреме от болестта има оптимизирането на терапията и въвеждането на доказани алтернативни методи за лечение на епилепсията. Липсата на тези възможности съществено повлиява прогнозата на епилепсията и агравира социалните и медицински последствия от болестта. Интегрирането на грижите за епилептично болните на достатъчно високо ниво в здравната система е съществено изискване за подобряване на качеството на живот на отделния пациент с епилепсия и за намаляване на общото бреме на тази болест в национален и световен мащаб.

ЛИТЕРАТУРА 1. Asadi-Pooya АА and Sperling MR. Strategies for surgical treatment of epi-

lepsies in developing countries. Epilepsia 2008; 49:381–385.2. Baker GA. The psychosocial burden of epilepsy. Epilepsia 2002; 43(Suppl.

6):26–30. 3. Beghi E, Garattini L, Ricci E, Cornago D, Parazzini F; EPICOS Group.

Direct cost of medical management of epilepsy among adults in Italy: a pro-spective cost-of-illness study (EPICOS). Epilepsia 2004;45(2):171-8.

4. Begley CE, Beghi E, Beran RG, et al. ILAE Commission on the Burden of Epilepsy, Subcommission on the Economic Burden of Epilepsy: Final report 1998-2001. Epilepsia 2002; 43:668-73.

5. Begley CE, Famulari M, Annegers JF, et al. The cost of epilepsy in the United States: an estimate from population-based and survey data. Epilepsia 2000; 41:342–351.

6. Benifla M, Rutka JT, Otsubo H, et al. Long-term seizure and social outcomes following temporal lobe surgery for intractable epilepsy during childhood. Epilepsy Res 2008; 82:133-8.

7. Boling W, Adriana Palade A, Angela Wabulya A, et al. Surgery for pharma-coresistant epilepsy in the developing world: A pilot study. Epilepsia 2009; 50:1256–1261.

8. Brodie MJ, Boer HM de, Johannessen SI (Guest editors). European White Paper on epilepsy. Epilepsia 2003; 44(Suppl. 6):1–88.

9. Chisholm D. Cost-effectiveness of first-line anti-epileptic drug treatments in the developing world: a population-level analysis. Epilepsia 2005; 46:751–759.

10. Cockerell OC, Hart YM, Sander JW, Shorvon SD. The cost of epilepsy in the United Kingdom: an estimation based on the results of two population-based

studies. Epilepsy Research 1994; 18:249–260. 11. Cross JH, Jayakar P, Nordli D, et al. Proposed criteria for referral and

evaluation of children for epilepsy surgery: recommendations of the Subcommission for Pediatric Epilepsy Surgery. Epilepsia 2006;47:952-9.

12. de Boer HM, Mula M, Sander JW. The global burden and stigma of epilepsy. Epilepsy Behav 2008;12:540-6.

13. De Zelicourt M, Buteau L, Fagnani F, et al. The contributing factors to medi-cal cost of epilepsy: an estimation based on a French prospective cohort study of patients with newly diagnosed epileptic seizures (the CAROLE study). Active Coordination of the Longitudinal Observational Network in Epilepsy. Seizure 2000; 9: 88-95.

14. Dreifuss FE. Critical review of health care for epilepsy. In: Engel J Jr, Pedley T, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia, PA, Lippincott-Raven, 1997:2903–2906.

15. Dua T, de Boer HM, Prilipko LL, Saxena S. Epilepsy care in the world: results of an ILAE/IBE/WHO Global Campaign Against Epilepsy survey. Epilepsia 2006; 47:1225–1231.

16. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, Engel J Jr. Epileptic seizures and epilepsy. Definitions proposed by the International League against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46:470–472.

17. Forsgren L, Beghi E, Oun A, Silanpaa M. The epidemiology of epilepsy in Europe – a systematic review. European Journal of Neurology 2005; 12:245–253.

18. Guerrini R, Battini R, Ferrari AR, et al. The costs of childhood epilepsy in Italy: comparative findings from three health care settings. Epilepsia 2001;42:641-6.

19. Hamer HM, Spottke A, Aletsee C, et al. Direct and indirect costs of refractory epilepsy in a tertiary epilepsy center in Germany. Epilepsia 2006;47:2165-72.

20. Hannan S, Cross JH, Scott RC, Harkness W, Heyman I. The effects of epilep-sy surgery on emotions, behavior, and psychosocial impairment in children and adolescents with drug-resistant epilepsy: a prospective study. Epilepsy Behav 2009;15:318-24.

21. Harvey AS, Cross JH, Shinnar S, Mathern BW; ILAE Pediatric Epilepsy Surgery Survey Taskforce. Defining the spectrum of international practice in pediatric epilepsy surgery patients. Epilepsia 2008;49:146-55.

22. Hauser WA. Incidence and prevalence. In: Engel J Jr, Pedley TA, eds. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia, PA, Lippincott-Raven, 1997:47–57.

23. Jallon P. Mortality in patients with epilepsy. Current Opinion in Neurology 2004; 17:141–146.

24. Kotsopoulos IA, Evers SM, Ament AJ, et al. The costs of epilepsy in three different populations of patients with epilepsy. Epilepsy Res 2003;54:131-40.

25. Kotsopoulos IA, van Merode T, Kessels FG, de Krom MC, Knottnerus JA. Systematic review and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia 2002; 43:1402–1409.

26. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, еt al. Definition of drug resistant epilep-sy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51:1069-77.

27. Kwan P, Brodie MJ. Refractory epilepsy: a progressive, intractable but pre-ventable condition? Seizure 2002; 11:77–84.

28. Langfitt JT, Holloway RG, McDermott MP, et al. Health care costs decline after successful epilepsy surgery. Neurology 2007;68:1290-8.

29. Leonardi M, Ustun B. The global burden of epilepsy. Epilepsia 2002; 43(Suppl. 6):21–25.

30. Mbuba CK, Charles R. Newton CR. Packages of care for epilepsy in low- and middle-income countries. PLoS Medicine 2009; 6: 1-7.

31. Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I, Sander JW, Newton CR. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia 2010;51:883-90.

32. Pahl K, de Boer HM. Epilepsy and rights. In: Atlas: Epilepsy care in the world. Geneva, World Health Organization 2005:72–73.

33. Picot MC, Neveu D, Kahane P, et al. [Cost-effectiveness of epilepsy surgery in a cohort of patients with medically intractable partial epilepsy--preliminary results] Rev Neurol (Paris) 2004; 160(1):S354-67.

34. Pugliatti M, Beghi E, Forsgren L, Ekman M, Sobocki P. Estimating the cost of epilepsy in Europe: a review with economic modeling. Epilepsia 2007;48:2224-33.

35. Shorvon SD, Farmer PJ. Epilepsy in developing countries: a review of epi-demiological, sociocultural, and treatment aspects. Epilepsia 1988; 29(Suppl. 1):36–54.

36. Sridharan R, Murthy BN. Prevalence and pattern of epilepsy in India. Epilepsia 1999; 40:631–636.

37. Strzelczyk А, Reese JP, Dodel R, Hamer HM. Cost of epilepsy: a systematic review. Pharmacoeconomics 2008; 26: 463-476.

38. Tetto A, Manzoni P, Millul A, et al. The costs of epilepsy in Italy: a prospec-tive cost-of-illness study in referral patients with disease of different severity. Epilepsy Res 2002;48:207-16.

39. Thomas SV, Sarma PS, Alexander M, et al. Economic burden of epilepsy in India. Epilepsia 2001; 42:1052–1060.

40. Van Hout B. Determining costs and cost-effectiveness of epilepsy. Am J Manag Care 1998; 4(9 Suppl):S501-9.

41. Wilby J, Kainth A, Hawkins N, et al. Clinical effectiveness, tolerability and cost-effectiveness of newer drugs for epilepsy in adults: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2005; 9: 111-135.

Адрес за кореспонденция:Доц. д-р Петя Ст. Димова, дмДетска неврологична клиника, УСБАЛНП “Св. Наум” ул. “Д-р Л. Русев” №11113 СофияЕ-mail: [email protected]


SUMMARY

COGNITIVE DIFFERENCES BETWEEN MILD COGNITIVE IMPAIRMENT AND DEMENTIA

IN PARKINSON’S DISEASEМ. Petrova, М. Raycheva, L. Penev, О. Grigorova, Y. Zhelev,

L. TraykovOBJECTIVE: To determine the specific differences in the

cognitive profile between Parkinson’s disease patients with mild cognitive impairment (PD-MCI) and very mild dementia (PDD) in order to find the earliest neuropsychological markers for the development of dementia in Parkinson’s disease (PD).

METHODS: We investigated 26 PD-MCI patients and 22 PD patients with very mild dementia and 25 normal elderly controls. All subjects underwent a comprehensive neuropsy-chological assessment.

RESULTS: Compared to controls, the PD-MCI group showed significant deficits in immediate and delayed free recall of the Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT), as well as in some tests measuring different aspects of attention/executive functions (digit span backward, TMT B, MCST, Stroop test and phonemic fluency) and visuospa-tial abilities (CDT). Besides the deficits in above-mentioned tests, the vmPDD patients also demonstrated impairment on semantic fluency, Boston naming test, TMT A and copy tests. However, there was not a significant difference between both PD groups and controls in recognition of the FCSRT.

CONCLUSIONS: Widespread deficits in attention/execu-tive function, retrieval of the episodic memory and visuospa-tial abilities are prominent features in the cognitive profile of PD-MCI patients, while deficits in language and construction-al abilities are observed only in PD patients with very mild dementia. The coding of episodic memory is still preserved in this early stage of dementia.

KEY WORDS: Parkinson’s disease dementia, early diag-nosis, Parkinson’s disease mild cognitive impairment, neuro-psychology.

РЕЗЮМЕ

ЦЕЛ: Да се определят специфичните различия в когнитивния профил между пациентите с Паркинсонова болест и леко когнитивно нарушение (БП-ЛКН) и тези с много лека деменция (БП-Д) с оглед определянето на най-ранните невропсихологични маркери за развитието на деменция при Паркинсонова болест (БП).

МЕТОДИ: В настоящото проучване изследваме 26 пациенти с БП-ЛКН, 22 пациенти с много лека БП-Д и 25 контролни здрави лица. При всички участващи в проучването лица е проведено подробно невропсихологично изследване.

РЕЗУЛТАТИ: В сравнение с контролите пациентите с БП-ЛКН показват значими дефицити в непосредственото и отдалечено свободно припомняне на Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT), както и на някои тестове, изследващи внимание/екзекутивни функции

(digit span backward, TMT B, MCST Stroop test, и литерална флуентност) и зрително-пространствени умения (CDT). Наред с по-горе посочените тестове БП пациентите с много лека деменция също показват нарушения в категориална вербална флуентност, Boston naming test, TMT A, и copy tests. При все това не се наблюдават значими различия между двете групи пациенти и контролите в разпознаването при FCSRT.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Обширни дефицити в областите на внимание/екзекутивни функции, извличането от епизодичната памет и зрително-пространствените функции са характерни за когнитивния профил на пациентите с БП-ЛКН. За разлика от тях дефицитите в езиковите и конструктивните умения се наблюдават само при БП пациентите в стадий на много лек дементен синдром. В допълнение в този ранен стадий на дементния процес се наблюдава все още относително съхраняване на кодирането в епизодичната памет.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: деменция при Паркинсонова болест, ранна диагноза, леко когнитивно нарушение при Паркинсонова болест, невропсихология.

Болестта на Паркинсон (БП) е често асоциирана с когнитивни нарушения и деменция. В проведено през последната година проучване се посочва, че 20% от пациентите с БП имат леки когнитивни нарушения (ЛКН) в момента на диагностицирането (3). До 10% от пациентите развиват деменция (БП-Д) още в първите 3 години от заболяването (18,23). Някои автори намират, че с развитието на болестта процентът на деменцията нараства прогресивно като достига около 80% в по-напредналите стадии (1).

За да може ефективно да се въздейства или да се говори за профилактични мерки, дементният синдром трябва да бъде разпознат възможно най-рано. Може да се допусне, че терапевтичните средства за превенция на когнитивното влошаване ще са по-ефективни, ако бъдат приложени рано, т.е. още при прехода към БП-Д.

Познаването на когнитивния профил играе решаваща роля при установяването на диагнозата, при прогнозирането на развитието на деменцията и при характеризирането на терапевтичните подходи (6). Проведените до момента изследвания показват твърде непостоянни резултати по отношение на профила на нарушенията в предементния и дементния стадий на болестта. Докато едни автори приемат, че развитието на БП-Д се дължи просто на задълбочаване на вече съществуващите ранни когнитивни нарушения (10), то други предполагат различен профил на когнитивните нарушения при БП-Д и недементните БП пациенти (17).

Целта на настоящото проучване е да се определят специфичните различия в когнитивния профил между пациентите с Паркинсонова болест и леко когнитивно нарушение (БП-ЛКН) и тези с много лека деменция (БП-Д)

Оригинални статииРАЗЛИЧИЯ В КОГНИТИВНИЯ ПРОФИЛ МЕЖДУ ЛЕКО

КОГНИТИВНО НАРУШЕНИЕ И ДЕМЕНЦИЯ ПРИ ПАРКИНСОНОВА БОЛЕСТ

М. Петрова1, М. Райчева1, Л. Пенев2, О. Григорова1, Я. Желев1, Л. Трайков1

1УМБАЛ «Александровска», Клиника по неврология, Медицински Университет, София2МБАЛ «Иван Рилски», Отделение Компютърна и Магнитно резонансна томография


с оглед определянето на най-ранните невропсихологични маркери за развитието на деменция при Паркинсонова болест (БП).

КОНТИНГЕНТ И МЕТОДИКА

Лицата в проучването са подбирани сред амбулаторно болни, консултирани в МБАЛ “Александровска”, Неврологична клиника, с паркинсонов синдром с/без данни за когнитивни нарушения, също така и сред болни в по-напреднал стадий на заболяването, хоспитализирани за лечение и проследяване, както и по време на теренни проучвания из страната. Проучването е проведено при 26 пациенти с БП и леко когнитивно нарушение (БП-ЛКН), 22 с БП и много лека деменция (БП-Д) и 25 клинично здрави лица.

Диагнозата е поставяна въз основа на подробна анамнеза, соматичен и неврологичен преглед, лабораторни изследвания и компютърна томография (СТ) или магнитно резонансна томография (МРТ) на мозъка. Скриниговите скали Mini Mental State (MMS), Mini Mental Parkinson (MMP) и Dementia Rating Scale (DRS) са използвани за оценка на общия когнитивен капацитет.

Диагнозата болест на Паркинсон е поставена въз основа на критериите за болестта, предложени от UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria. Диагнозата БП-ЛКН е поставена с помощта на диагностични критерии, предложени специално за целта на това проучване.

Болните с БП-ЛКН отговарят на критериите за ЛКН (21) като в точка последна е прибавено, че тези пациенти не страдат от друго неврологично, психиатрично или соматично заболяване освен БП. Допълнителни данни за субективни нарушения в която и да е област на когницията са подкрепящи за диагнозата, но не и задължителни.

Диагнозата БП-Д бе поставяна въз основа на диагностичните критерии, предложени от Movement Disorder Society (MDS) Task Force (8) и адаптирани на български език специално за проучването. Всички болни от БП-Д са с много лека степен на деменция, оценявана със скринингова скала MMSE (9) (MMSE ≥ 24). При всички пациенти с данни за двигателни флуктуации невропсихологичното изследване е проведено в on фазата (обичайно около 1 час след приема на антипаркинсонова терапия).

Данните от невропсихологичните тестове на болните са сравнени с тези на контролна група, съставена от 25 клинично здрави лица, които отговарят по възраст и образователен ценз на пациентите. Те не съобщават данни, нито имат симптоми за каквито и да е психиатрични или неврологични заболявания и скрининговото невропсихологично изследване не показва нарушения на когнитивните им функции.

При сформиране на групите от пациентите с БП и ЛКН и контролните лица е спазвано условието за максималното им съответствие по възраст и образователен ценз с тези на групата с БП-Д, с която ще бъдат сравнявани.

Когнитивните функции при пациентите и при групата от здрави контроли са изследвани с подробна невропсихологична батерия, съставена от тестове и съкратени версии на широко използвани невропсихологични методики. Паметта е изследвана с: Digit Span (forward) за оценка на краткосрочна вербална памет, както и с Buschke Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) за оценка на вербална епизодична памет чрез изследване

на свободното припомняне, общото (свободно и улеснено) припомняне и разпознаването. Вниманието и екзекутивните функции са изследвани с: Trail Making Test - A (TMT-A) и В (TMT-B), Modified Card Sorting Test (MCST), digit span backward и Stroop Test. Речта е изследвана с кратка версия на Boston Naming Test (BNT) и c Вербална флуидност (категориална и литерална). В проучването са използвани два теста за изследване на конструктивен праксис - конструктивния субтест от CERAD батерията и самостоятелна оценка на копиране на два пресечени пентагона, а за зрително-пространствените функции - Clock Drawing Test (CDT).

Тежестта на паркинсонизма при пациентите се оценява чрез Моторната подскала на UPDRS и скалата на Hoehn & Yahr за оценка стадия на заболяването в най-доброто двигателно състояние на пациента.

Разликите между групите във възраст, образование, тежест и продължителност на двигателния дефицит, резултати от MMSE, MMP, DRS и невропсихологичните тестове са оценявани с помощта на ANOVA (one-way вариационен анализ). При наличие на значим ефект при АNOVA, разликите между групите са анализирани post-hoc две по две със Student-Newman-Keuls. Разликите между групите пациенти по отношение на двигателния дефицит и продължителността на БП се оценява с помощта на nonpair t-test.

Демографските характеристики, както и данните от скалите за общо когнитивно функциониране на групите лица, участващи в проучването, са представени в таблица 1.

Резултатите от проведения вариационен анализ не показват значими разлики между групите по отношение на възраст и образователен ценз. Анализът post-hoc (Student-Newman-Keuls тест, p<0.05) на резултатите от тестовете за обща когнитивна оценка установява значими разлики между групата на болните с деменция и другите две групи. По отношение на продължителността и тежестта на двигателния дефицит групата с БП-Д също показва значими различия от пациенти с БП-ЛКН. При тестовете за обща когнитивна оценка анализът на данните показва значимо по-ниски резултати при БП-ЛКН в MMP и DRS в сравнение с контролната група лица. Пациентите с БП-ЛКН и контролните лица не се различават по отношение на общото когнитивно функциониране, изследвано с MMSE скалата.

Таблица 1: Характеристики на включените групи

Характеристики Kонтроли БП-ЛКН БП-Д (n=25) (n=26) (n=22)Възраст 69.2 (6.2) 70.1 (7.4) 70.1 (8.2)Образование 13.8 (2.4) 13.5 (3.4) 13.7 (3.0)MMSE 28.5 (1.0) 28.1 (1.1) 25.5 (1.3)MMP 29.0 (1.8) 27.7 (1.4) 21.9 (2.2)DRS (обща оценка) 139.6 (2.5) 134.1 (3.9) 121.7 (7.8)H&Y stage NA 2.0 (0.5) 2.6 (0.6)Продълж. NA 4.6 (3.2) 6.6 (3.0) на заболяванетоБП-Д = болест на Паркинсон с деменция; БП-ЛКН = болест на Паркинсон с леко когнитивно нарушение; MMSE = Mini Mental State Examination; MMP = Mini Mental Parkinson; DRS = Mattis Dementia Rating Scale; H&Y stage = Hoehn & Yahr стадий; данните са средни аритметични (±SD).


РЕЗУЛТАТИ

Резултатите от невропсихологичното изследване на вниманието/екзекутивните функции, краткосрочна и дългосрочна епизодична памет при групите са представени в таблица 2.

Анализът на данните с ANOVA показва значим групов ефект при всички тестове. При всички тези тестове post-hoc анализът показва значимо по-ниски резултати при групата с БП-Д в сравнение с БП-ЛКН групата и контролните лица. По четири от изследваните показатели – digit span backward, ТМТ-В, MCST и Stroop тест, контролната група има значително по-добри резултати от двете подгрупи пациенти, включително и от пациентите с БП с леко когнитивно нарушение. При теста за оценка на краткосрочна памет (digit span for-ward) post-hoc анализът показва значително нарушение при болни с БП-ЛКН и БП-Д в сравнение с контролите.

При изследване на дългосрочната вербална епизодична памет (FCSRT) post-hoc анализът показва, че двете групи болни с БП-ЛКН и БП-Д имат значимо по-ниски стойности за свободното непосредствено и отдалечено припомняне на FCSRT в сравнение с контролната група. Нарушението е значително по-тежко при болните с БП-Д. Улесненото припомняне при двете групи болни (БП-ЛКН и БП-Д) значимо подобрява общото припомняне. Разпознаването е сходно при двете групи пациенти с БП и съпоставимо с тези на контролните лица.

Резултатите от невропсихологичното изследване на реч и зрително-пространствените/конструктивни умения при трите групи са представени в таблица 3.

По отношение на теста за назоваване (BNT) анализът на данните показва значимо по-нисък резултат при болните с БП-Д в сравнение с контролните лица и БП-ЛКН групата, като при последната назоваването е в нормални граници. При тестовете, оценяващи вербалната флуидност (категориална и литерална), се наблюдават значимо по-ниски стойности при БП-Д в сравнение със здравите контроли и пациентите с БП-ЛКН. Post-hoc анализът показва значими разлики в теста за литерална вербална флуидност между пациентите с БП-ЛКН и контролните лица, но не и по отношение на теста за категориална вербална флуентност.

При тестовете за конструиране post-hoc анализът показва значими нарушения при болни с БП-Д в сравнение с БП-ЛКН групата и контролите, като последните две групи показват сравними резултати. При теста за изследване на зрително-пространствените умения (CDT) анализът на данните показва значимо по-ниски

резултати при пациентите с БП-ЛКН и БП-Д, като нарушението е значително по-тежко при последната група.

ОБСЪЖДАНЕ

Основните данни от проведеното проучване сочат, че изследваните от нас пациенти с БП-ЛКН демонстрират невропсихологичен профил, който съчетава дефицити в екзекутивните функции, областите на паметта и зрително-пространствените умения. При сравняване на когнитивния профил на БП пациентите с леко когнитивно нарушение и тези в стадий на много лек дементен синдром се наблюдава задълбочаването на дефицитите, наблюдавани при БП-ЛКН, както и развитието на нови в областта на езиковите и конструктивните умения.

При подробно невропсихологично изследване на групата пациенти с БП-ЛКН в настоящото проучване ние установяваме нарушения в различните аспекти на екзекутивните функции. Очертава се и значителен дефицит в тестовете, оценяващи краткосрочната и дългосрочната вербална епизодична памет. Групата показва съществено нарушение в свободното припомняне, съчетано с по-добро улеснено припомняне и съхранено разпознаване (2, 13). Така оформеният профил на паметовия дефицит е типично наблюдаван при лица с нарушения в извличането. При тестовете за изследване на езиковите умения се наблюдава дефицит в задачата за литерална вербална флуидност, в която се приема да е въвлечен значим екзекутивен компонент, но не и в назоваването, когнитивна функция с относително ниско екзекутивно натоварване (11). При задачата за предимно зрително-пространствени умения (CDT) наблюдаваме значим дефицит при пациентите с БП-ЛКН при съхранено изпълнение в задачите за предимно конструктивни

Таблица 2: Резултати от тестовете за внимание/екзекутивни функции, краткосрочна (digit span forward) и дългосрочна епизодична памет (FCSRT - Free and Cued Selective Reminding Test)

Контроли БП-ЛКН БП-ДDigit span (backward) 4.6 (0.8)d,e 3.6 (0.9)b 2.8 (1.1)TMT-A (sec) 53.2 (16.8)e 77.8 (28.2)b 148.2 (110.5)TMT-B (sec) 127.7 (37.4)d,e 200.7 (86.5)b 315.5 (60.8)MCST(категории) 5.8 (0.4)d,e 4.8 (1.6)b 2.3 (1.4)Stroop test 3 32.5 (5.9)d,e 26.4 (8.9)b 16.5 (10.7)Digit span (forward) 6.0 (0.6)d,e 5.1 (1.0) 5.1 (0.9)FCSRT-Св Пр 26.4 (3.4)d,e 21.8 (7.6)b 13.5 (5.5)FCSRT-Общо Пр 45.4 (1.1)e 43.0 (4.1)b 36.4 (7.5)FCSRT-Разпознаване 15.8 (0.4) 15.7 (0.5) 15.5 (0.7)FCSRT-Св Отд 10.5 (1.7)d,e 8.4 (3.0)b 4.5 (2.9)FCSRT-Общо Отд 15.7 (0.6)e 15.1 (1.2)b 13.2 (2.2)Данните са средни аритметични ± SD. Newman-Keuls’ test (p<0,05): b – БП-ЛКН в сравнение с БП-Д; d – контроли в сравнение с БП-ЛКН; е – контроли в сравнение с БП-Д; TMT = Trail Making Test; MCST = Modified Card Sorting Test. Св Пр = свободно непосредствено припомняне; Общо Пр = общо непосредствено припомняне; Св Отд = свободно отдалечено припомняне; Общо Отд = общо отдалечено припомняне;

Таблица 3: Резултати от тестовете за реч и зрително-пространствени/конструктивни способности

Контроли БП-ЛКН БП-ДBNT 15.0 (0.0)e 15.0 (0.2)b 14.0 (1.2)Литерална флуидност 11.6 (2.6)d, e 8.9 (2.5)b 6.3 (3.4)Категориална флуидност 20.3 (4.0)e 18.5 (4.7)b 13.6 (3.7)CDT 9.6 (0.6)d, e 8.5 (1.3)b 5.8 (2.2)Пентагон 5.9 (0.2)е 5.8 (0.4)b 4.6 (1.4)Конструиране 10.0 (0.8)е 9.7 (0.9)b 6.7 (1.6)Данните са средни аритметични ± SD. Newman-Keuls’ test (p<0,05): a – БП към БП-Д; b – БП-ЛКН към БП-Д; c – контроли към БП; d – контроли към БП-ЛКН; е – контроли към БП-Д; f – БП към БП-ЛКН;


умения. При сравняване на група пациенти с БП-ЛКН с БП без ЛКН и здрави контроли Pagonabarraga и сътр. (20) също съобщават за значителни нарушения в CDT, при съхранено копиране, при пациентите с БП-ЛКН в сравнение с останалите две групи.

При подробното невропсихологично изследване в настоящото проучване при групата пациенти с БП и много лека деменция установяваме задълбочаване и разширяване на когнитивния дефицит наблюдаван при пациентите с БП-ЛКН. БП-Д пациентите показват по-тежък дефицит във всички тестове за оценка на различните аспекти на екзекутивните функции в сравнение с контролите и пациенти с БП-ЛКН. Те имат и по-задълбочени нарушения в краткосрочната и дългосрочната вербална епизодична памет. Пациентите с БП-Д показват значително снижение в свободното припомняне, по-добро улеснено припомняне и относително съхранено разпознаване в сравнение с останалите групи. Профилът на паметовите нарушения при БП-Д е сходен с този на пациентите с БП-ЛКН и насочващ основно към нарушения в извличането на нова информация, при относително съхранение на кодирането в този най-ранен стадий на дементния процес.

В областта на езика и речта тези пациенти показват нарушения спрямо останалите групи както в тестовете за вербална флуидност (литерална и категориална), така и в назоваването. За подобни по-изразени нарушения при пациентите с БП-Д в сравнение с тези с БП-ЛКН съобщават и други автори (20, 22). При проспективно изследване на недементни пациенти с БП Williams-Gray и сътр. (23) установяват, че при изолирания семантичен дефицит има 9.5 пъти по-голям риск от последващо развитие на деменция.

В областта на зрително-пространствените и конструктивните умения пациентите с БП-Д показват значими нарушения и в двете сфери спрямо БП-ЛКН и контролите. В своето проспективно проучване Williams-Gray и сътр. (23) установяват, че нарушенията в прерисуването на два пресечени пентагона е обвързано с 5.2 пъти по-голям риск от последваща деменция. Други автори също споменават, че конструктивните дефицити биха могли да са предиктор за последваща деменция при БП (14). Широко прието е нарушенията на тези умения да бъдат асоциирани с дисфункция на париеталния дял (7,15).

Патофизиологичната база на деменцията при БП не е напълно ясна. При изследваните от нас пациенти с БП и лека деменция се наблюдават както задълбочаване на дефицитите в областите на екзекутивните функции и паметта, така и разширяването им с обхващането на езиковите и конструктивните умения. От една страна данните за нарушенията в езиковите и конструктивните умения в съчетание с резултатите от наскоро публикувани патоанатомични данни (4) подкрепят хипотезата, че деменцията при БП има заднокорова база. Въпреки че степента, до която тези заднокорови дефицити са повлияни от субкортикалните допаминергични и холинергични дефицити, остава не напълно решена (5, 12). От друга страна наличието на дефицити в екзекутивните функции подсказва, че нарушенията във фронто-субкортикалния кръг могат също да играят важна роля (19). При БП-Д предполагаемите патофизиологични механизми и патологичен субстрат включват съпътстваща болест на Алцхаймер, кортикални телца на Леви, дегенерация на субкортикалните проектиращи ядра или комбинация от тези процеси. Алцхаймеровият тип патология е

често установявана при БП (19), като се съобщава за амилоидно депозиране при около 100% от пациентите с БП-Д и 50% от БП пациентите без деменция (16).

В заключение в настоящото проучване ние установяваме, че при БП-ЛКН се появяват дефицити в екзекутивните функции, паметта и зрително-пространствените умения. Последващото задълбочаване на общия когнитивен дефицит до стадий на много лек дементен синдром вероятно е следствие от задълбочаването на дефицитите, наблюдавани при БП-ЛКН, и от развитието на нови в областта на езиковите и конструктивните умения. Резултатите от нашето проучване насочват към необходимостта от много по-комплексно когнитивно изследване, фокусирано както върху екзекутивните и паметовите процеси, така и върху езиковите и конструктивни умения за ранно откриване на леките когнитивни нарушения и деменция при БП. Необходими са и повече проспективни проучвания, за да се изясни лонгитодиналния ход на ранните когнитивни промени при БП.

Благодарности:По-голямата част от средствата за осъществяване

на диагностичния план бяха осигурени по проект «Клинични и генетични маркери за ранна диагноза на Деменция с телца на Леви и деменция при болест на Паркинсон» за 2009 г., финансиран от ректората на Медицински Университет - София.

ЛИТЕРАТУРА1. Aarsland, D., Andersen, K., Larsen, J.P., Lolk, A., Kragh-Sorensen, P.

Prevalence and characteristics of dementia in Parkinson disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol. 2003, 60, 387–392.

2. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Nielsen H, Kragh-Sørensen P. Risk of dementia in Parkinson’s disease: a community-based, prospective study. Neurology. 2001;56(6):730-6.

3. Aarsland, D., Brønnick, K., Larsen, J.P., Tysnes, O.B., Alves, G. Norwegian ParkWest Study Group. Cognitive impairment in incident, untreated Parkinson disease: the Norwegian ParkWest study. Neurology. 2009, 72, 1121-6.

4. Aarsland, D., Perry, R., Brown, A., Larsen, J.P., Ballard, C. Neuropathology of dementia in Parkinson’s disease: a prospective, community-based study. Ann Neurol. 2005, 58, 773–6.

5. Berger, B., Gaspar, P., Verney, C. Dopaminergic innervation of the cere-bral cortex: unexpected differences between rodents and primates. Trends Neurosci. 1991, 14, 21–7.

6. Caviness, J.N., Driver-Dunckley, E., Connor, D.J., Sabbagh, M.N., Hentz, J.G., Noble, B., Evidente, V.G., Shill, H.A., Adler, C.H. Defining mild cogni-tive impairment in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2007, 22, 1272-7.

7. Di Renzi, E. Visuospatial and constructional disorders. In: Feinberg TE, Farah MJ, editors. Behavioural neurology and neuropsychology. New York: McGraw-Hill. 1997, 297–307.

8. Emre, M., Aarsland, D., Brown, R., Burn, D.J., Duyckaerts, C., Mizuno, Y., Broe, G.A., Cummings, J., Dickson, D.W., Gauthier, S., Goldman, J., Goetz, C., Korczyn, A., Lees, A., Levy, R., Litvan, I., McKeith, I., Olanow, W., Poewe, W., Quinn, N., Sampaio, C., Tolosa, E., Dubois, B. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson’s disease. Mov Disord. 2007, 22, 1689-707.

9. Folstein, M.F., Folstein, S.E., McHugh, P.R. Mini mental state: a practi-cal method for grading the cognitive state of patients for the clinicians. J Psychiatr Res. 1975, 12, 189-198.

10. Girotti, F., Soliveri, P., Carella, F., Piccolo, I., Caffarra, P., Musicco, M., Caraceni, T. Dementia and cognitive impairment in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988, 51, 1498-502.

11. Hodges, J.R., Patterson, K. Is semantic memory consistently impaired early in the course of Alzheimer’s disease? Neuroanatomical and diagnostic impli-cations. Neuropsychologia. 1995, 33, 441-459.

12. Hurd, Y., Suzuki, M., Sedvall, G.C. D1 and D2 dopamine receptor mRNA expression in whole hemisphere sections of the human brain. J Chem Neuroanat 2001, 22, 127–37.

13. Jacobs DM, Marder K, Cote LJ, Sano M, Stern Y, Mayeux R. Neuropsychological characteristics of preclinical dementia in Parkinson’s dis-ease. Neurology 1995; 45: 1691–6.

14. Mahieux, F., Fenelon, G., Flahault, A., Manifacier, M.J., Michelet, D., Boller, F. Neuropsychological prediction of dementia in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998, 64, 178 –183.

15. Makuuchi, M., Kaminaga, T., Sugishita, M. Both parietal lobes are involved in drawing: a functional MRI study and implications for constructional apraxia. Brain Res Cogn Brain Res. 2003, 16, 338–47.

16. Mann, D.M., Jones, D. Deposition of amyloid (A4) protein within the brains of persons with dementing disorders other than Alzheimer’s disease and Down’s syndrome. Neurosci Lett. 1990, 109, 68-75.

17. McFadden, L., Mohr, E., Sampson, M., Mendis, T., Grimes, J.D. A profile analysis of demented and nondemented Parkinson’s disease patients. Adv Neurol. 1996, 69, 339-41.

18. Muslimovic, D., Post, B., Speelman, J.D., De Haan, R., Schmand, B.


Cognitive decline in Parkinson’s disease: A prospective longitudinal study. Journal of the International Neuropsychological Society. 2009, 15, 426–37.

19. Padovani, A., Costanzi, C., Gilberti, N., Borroni, B. Parkinson’s disease and dementia. Neurol Sci. 2006, 27, S40-3.

20. Pagonabarraga, J., Kulisevsky, J., Llebaria, G., García-Sánchez, C., Pascual-Sedano, B., Gironell, A., Parkinson’s disease-cognitive rating scale: a new cognitive scale specific for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2008, 23, 998-1005.

21. Petersen, R.C., Doody, R., Kurz, A., et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol. 2001, 58, 1985–92.

22. Song, I.U., Kim, J.S., Jeong, D.S., Song, H.J., Lee, K.S. Early neuropsycho-logical detection and the characteristics of Parkinson’s disease associated with mild dementia. Parkinsonism Relat Disord. 2008, 14, 558-62.

23. Williams-Gray, C.H., Foltynie, T., Brayne, C.E., Robbins, T.W., Barker, R.A. Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson’s disease cohort. Brain. 2007, 130, 1787-98. 28.Zgaljardic, D.J., Borod, J.C., Foldi, N.S.,

Mattis, P. A review of the cognitive and behavioral sequelae of Parkinson’s disease: relationship to frontostriatal circuitry. Cogn Behav Neurol. 2003, 16, 193-210.



Оригинални статииВРЪЗКИ МЕЖДУ ПРЕДОМИНАНТНИЯ МОТОРЕН ПОДТИП И

КОГНИТИВНИТЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БОЛЕСТ НА ПАРКИНСОН В СТАДИЙ НА ЛЕКО КОГНИТИВНО НАРУШЕНИЕ

M. Петрова, M. Райчева, Л. Трайков

УМБАЛ “Александровска”, Клиника по неврология, Медицински Университет, София

SUMMARY

RELATIONSHIP BETWEEN PREDOMINANT MOTOR SUBTYPE AND COGNITIVE DEFICITS IN

PARKINSON’S DISEASE PATIENTS WITH MILD COGNITIVE IMPAIRMENT

M. Petrova, M. Raycheva, L. TraykovBACKGROUND: Relationships between specific motor

subtypes and dementia in Parkinson’s disease (PD) have been investigated in several studies. However, these relationships between motor symptoms and mild cognitive impairment in Parkinson’s disease (PD-MCI) are still unclear.

OBJECTIVE: To determine the relationship between the predominant motor subtype and the profile of cognitive impairment in nondemented PD patients with mild cognitive impairment.

METHODS: We investigated 40 patients with PD-MCI and 25 normal controls. All subjects underwent a comprehen-sive neuropsychological assessment, as well as quantitative ratings of motor symptom severity and functional status. The motor subtype of Parkinsonism was classified into tremor-dominant (TD), indeterminate, or postural instability gait difficulty (PIGD) subtype.

RESULTS: Compared to controls, both PD-MCI groups showed significant lower score on digit span, verbal fluency, TMT B and MCST (number of categories achieved), as well as immediate and delayed free recall on Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT). However, the PD-MCI group with PIGD subtype also demonstrated significant lower score on TMT-A and MCST (number of perseverations), as well as Clock drawing test and total delayed recall on FCSRT.

CONCLUSION: We found that the appearance of PIGD motor subtype in PD-MCI is related to additional deteriora-tion in the domains of attention/executive functions, memory and visuospatial abilities. This information could further ameliorate the selection of PD patients for future studies and possible cognitively protective treatment.

KEY WORDS: Parkinson’s disease, mild cognitive impair-ment, motor subtype.

РЕЗЮМЕ

Връзките между специфичните моторни подтипове и деменция при болест на Паркинсон (БП) са изследвани в редица проучвания. При все това връзките между моторните симптоми и лекото когнитивно нарушение при БП са все още не добре изяснени.

ЦЕЛ: Да се определи връзката между предоминантния моторен подтип и профила на когнитивни нарушения при недементни БП пациенти с леко когнитивно нарушение.

МЕТОДИ: Ние изследвахме 40 пациента с БП-ЛКН и 25 здрави контроли. При всички субекти е проведено подробно невропсихологично изследване, както и количествена оценка на тежестта на моторния дефицит

и функционалния статус. Моторните подтипове на паркинсонизма се подразделят на тремор-доминантен (TD), интермидентен и постурална нестабилност и нарушения в походка (PIGD) подтип.

РЕЗУЛТАТИ: В сравнение с контролите двете БП-ЛКН групи показват значимо по-ниски резултати на digit span, вербална флуидност, TMT Б и MCST (брой достигнати категории), както и в непосредственото и отдалечено свободно припомняне във Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT). При все това БП-ЛКН групата с PIGD подтип също показва и допълнителни нарушения в TMT-A и MCST (брой на персеверациите), както и в Clock drawing test и общото отдалечено припомняне на FCSRT.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: В заключение данните от нашето проучване сочат, че наличието на PIGD при пациентите с БП-ЛКН е обвързано с допълнително задълбочаване на дефицитите в областите на внимание/екзекутивни функции, памет и зрително-пространствени умения. Тази информация би била полезна с оглед подобряване на подбора на БП пациенти за бъдещи проучвания и за вероятно когнитивно невропротективно лечение.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: болест на Паркинсон, леко когнитивно нарушение, моторен подтип.

Подходът за разделянето на моторните нарушения при болест на Паркинсон (БП) на подтипове според предполагаемия подлежащ анатомичен субст-рат и последващото търсене на корелации с нев-ропсихологичните дисфункции е често използван през последните години. Приема се, че това би донесло ценна информация, касаеща невроналната база на когнитивните нарушения при БП. Един от често използваните модели е предложеният от Jankovic и сътр. (6), при който пациентите се разделят на три подгрупи – тремор доминантен (TD), постуралнa нестабилност и нарушения в походката (PIGD) и интермедиерен подтип (ID). Моторният подтип с предоминантна постурална нестабилност и нарушения в походката е най-често наблюдаван при пациенти с БП и деменция (2).

При недементни пациенти с БП взаимоотношенията между доминирането на постуралната нестабилност и нарушенията в походката, от една страна, или на тремора, от друга, с когнитивните дефицити не са напълно изяснени. Едни автори намират тясна връзка между предоминантната PIGD и когнитивните нарушения при недементни пациенти (1). Други изобщо не намират такава (4) или ако я има, тя е само в определени области (7). Lyros и сътрудници насочват вниманието и към възможна взаимовръзка на TD подтип със задълбочаване на когнитивните дефицити в определени области.

В повечето изследвания са използвани основно корелации (4, 10, 15, 16, 18) или, ако директно са сравнявани подобни


групи пациенти, то е основно посредством скринингови скали за оценка (1, 2). Освен това в част от проучванията не се използва директно сравняване на групите пациенти с PIGD и TD подтипове, но се включват и ID съответно към единия или другия подтип (7).

Основна цел на настоящото проучване е да се изследва връзката между предоминантния моторен подтип и профила на когнитивните нарушения при недементни групи БП пациенти с ЛКН.

КОНТИНГЕНТ И МЕТОДИКА

Лицата в проучването са подбирани сред амбулаторно болни, консултирани в МБАЛ “Александровска”, Неврологична клиника, с паркинсонов синдром с/без данни за когнитивни нарушения, също така и сред болни в по-напреднал стадий на заболяването, хоспитализирани за лечение и проследяване, както и по време на теренни проучвания из страната. Проучването е проведено при 40 БП пациенти с леко когнитивно нарушение (БП-ЛКН), от които 19 с TD моторен подтип и 21 с PIGD моторен подтип и 25 контролни лица.

Диагнозата е поставяна въз основа на подробна анамнеза, соматичен и неврологичен преглед, лабораторни изследвания и компютърна томография (СТ) или магнитно резонансна томография (МРТ) на мозъка. Скриниговите скали Mini Mental State (MMS), Mini Mental Parkinson (MMP) и Dementia Rating Scale (DRS) са използвани за оценка на общия когнитивен капацитет.

Диагнозата болест на Паркинсон е поставена въз основа на критериите за болестта, предложени от UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria. Болните с БП-ЛКН отговарят на критериите за ЛКН (13) като в точка последна е прибавено, че тези пациенти не страдат от друго неврологично, психиатрично или соматично заболяване освен БП. Допълнителни данни за субективни нарушения в която и да е област на когницията са подкрепящи за диагнозата, но не и задължителни. Особено внимание е обърнато на подбора на болните, за да не бъдат включени пациенти с данни за депресия или мозъчно-съдова болест.

За определянето на подтипа на преобладаващите моторни симптоми съответно тремор доминантен (ТD), постурална нестабилност и нарушения в походката (PIGD) или междинен (ID) се използват отделни точки от подскалите за оценка на Ежедневни Дейности и Моторната подскала на UPDRS. (6) При всички пациенти с данни за двигателни флуктуации невропсихологичното изследване е проведено в on фазата (обичайно около 1 час след приема на антипаркинсонова терапия).

Данните от невропсихологичните тестове на болните са сравнени с тези на контролна група, съставена от 25 клинично здрави лица, които отговарят по възраст и образователен ценз на пациентите. Те не съобщават данни, нито имат симптоми за каквито и да е психиатрични или неврологични заболявания и скрининговото невропсихологично изследване не показва нарушения на когнитивните им функции.

Когнитивните функции при пациентите и при групата от здрави контроли са изследвани с подробна невропсихологична батерия, съставена от тестове и съкратени версии на широко използвани невропсихологични методики. Паметта е изследвана с: Digit Span (forward) за оценка на краткосрочна вербална памет, както и с Buschke Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) за оценка на вербална епизодична памет чрез изследване на свободното припомняне, общото (свободно и улеснено) припомняне и

разпознаването. Вниманието и екзекутивните функции са изследвани с: Trail Making Test - A (TMT-A) и В (TMT-B), Modified Card Sorting Test (MCST), digit span backward и Stroop Test. Речта е изследвана с кратка версия на Boston Naming Test (BNT) и c Вербална флуидност (категориална и литерална). В проучването са използвани два теста за изследване на конструктивен праксис - конструктивния субтест от CERAD батерията и самостоятелна оценка на копиране на два пресечени пентагона, а за зрително-пространствените функции - Clock Drawing Test (CDT).

Стадият на заболяването при пациентите се оценява чрез скалата на Hoehn & Yahr в най-доброто двигателно състояние на пациента.

Разликите между групите във възраст, образование, резултати от MMSE, MMP, DRS и невропсихологичните тестове са оценявани с помощта на ANOVA (one-way вариационен анализ). При наличие на значим ефект при АNOVA, разликите между групите са анализирани post-hoc две по две със Student-Newman-Keuls. Разликите между групите пациенти по отношение на стадия на заболяването и продължителността на БП се оценява с помощта на nonpair t-test.

Демографските характеристики, както и данните от скалите за общо когнитивно функциониране на групите лица, участващи в проучването, са представени в таблица 1.

Резултатите от проведения вариационен анализ не показват значими разлики между групите по отношение на възраст и образователен ценз и ММSE. По отношение на стадия на заболяването се наблюдават съществени различия между двете групи. Не се наблюдават значими разлики в продължителността на заболяването между групите болни. Анализът post-hoc (Student-Newman-Keuls тест, p<0.05) на резултатите от тестовете за обща когнитивна оценка установява значимо по-ниски резултати и при двете групи пациенти с БП-ЛКН в MMP и DRS в сравнение със здравите контроли, като тежестта е значително по-изразена при пациентите с PIGD моторния подтип на DRS теста.

РЕЗУЛТАТИ

Резултатите от невропсихологичното изследване на вниманието/екзекутивните функции, краткосрочната памет, реч и зрително-пространствени умения при трите групи са представени в таблица 2.

Анализът на данните с ANOVA показва значим групов ефект при всички тестове с изключение на Stroop тест. По отношение на ТМТ-А и MCST (брой персеверации) единствено БП-ЛКН пациентите с PIGD подтип показват значимо по-големи отклонения

Таблица 1: Характеристики на включените групи БП-ЛКН пациенти с PIGD и TD моторен подтип и контролните лица

Характеристики БП-ЛКН PIGD БП-ЛКН TD Контроли (n=21) (n=19) (n=25)Възраст 64.0 (8.8) 66.6 (6.2) 64.8 (5.5)Образование/3 13.4 (3.2) 14.5 (2.3) 13.8 (2.2)MMSE 28.3 (0.8) 28.3 (0.9) 28.5 (0.8)MMP 27.0 (2.0) 27.6 (1.8) 29.4 (1.8)DRS 132.0 (4.3) 134.3 (3.2) 140.0 (2.1)H&Y 2.7 (0.7) 1.9 (0.6) NAПродълж. на забол. 6.6 (5.0) 5.4 (5.5) NAДанните са средно аритметични ±SD. MMSE = Mini Mental State Examination; MMP = Mini Mental Parkinson; DRS = Mattis Dementia Rating Scale; H&Y = Hoehn & Yahr стадия.


спрямо контролните лица. В останалите тестове (ТМТ-В, digit span backward, digit span forward и MCST - брой достигнати категории) двете групи пациенти показват сходна успеваемост, но значимо по-ниска от тази на здравите контроли. По отношение на теста за назоваване (BNT) анализът на данните не показва различия между групите пациенти и контролните лица. При тестовете за оценка на вербалната флуидност анализът на данните показва сходна успеваемост при двете групи пациенти, но значимо по-ниска от тази на контролните лица.

По отношение на тестовете за оценка на конструктивни умения двете групи пациенти показват сходни на контролните лица резултати (не са посочени в таблицата). При теста за оценка на зрително-пространствените умения (CDT) post-hoc анализът показва значимо по-ниски резултати при пациентите с БП-ЛКН PIGD в сравнение с контролната група при съхранено изпълнение на пациентите с БП-ЛКН TD.

При изследване на вербалната епизодична памет (фигура 1) post-hoc анализът показва значително по-ниски резултати както в непосредственото (свободно и общо), така и в отдалеченото свободно припомняне при двете групи пациенти с БП-ЛКН в сравнение с контролните лица.

В допълнение групата пациенти с БП-ЛКН PIGD показва значимо по-ниски резултати в общото отдалечено припомняне в сравнение с контролните лица при нормална

успеваемост на тези с БП TD. При разпознаването не се установява значима разлика между трите групи.

ОБСЪЖДАНЕ

В настоящото проучване ние установяваме, че PIGD моторният подтип е обвързан със значително по-тежко когнитивно засягане при пациентите с БП-ЛКН. Пациенти с PIGD моторния подтип показват значими нарушения в редица тестове за оценка предимно на различни аспекти на внимание/екзекутивни функции, памет и зрително-пространствени умения. Пациентите с TD клиничен подтип от своя страна не показват по-изразени нарушения в сравнение с PIGD подтипа в нито една от изследваните области на когницията.

Данните в настоящото проучване за значително по-голям когнитивен дефицит при пациентите с PIGD подтипа са в съответствие с резултатите на други проучвания, сочещи по-голям дефицит и по-бърза прогресия на когнитивния дефицит при недементни пациенти с БП и PIGD подтип (9, 16, 17). Наблюдаваните от нас дефицити в определени области на когницията при тези пациенти са също така в съгласие и с данните на редица автори, които намират корелация между появата на аксиални нарушения и такива в областта на паметта (3, 18), вниманието (14, 15) и зрително-пространствени/конструктивни функции. (15)

В своето проучване Zakharov и сътр. (18) установяват значителни корелации между повечето оценки на паметта при БП и абнормностите в походката и постуралните рефлекси. Авторите предполагат, че съществува паралелно нарастване на тежестта на моторните и паметовите нарушения при БП. Glozman и сътр. (3) също отбелязват корелации между постуралните и паметовите нарушения.

При подробно изследване върху зрителните дисфункции при БП пациенти без деменция Uc и сътр. (15) установяват корелация между тежестта на PIGD и нарушенията в зрителната скорост на обработка (visual speed of process-ing), вниманието, перцепцията за движение и зрително-конструктивните способности. Авторите предполагат, че най-вероятният общ субстрат за нарушенията в походката и зрителното невнимание при БП е дегенерацията на централните холинергични системи. От една страна това са холинергични проекции от basal fore-brain до кората и таламуса, които се считат за основни за контролираното селективно внимание. (12) От друга страна холинергичното педункулопонтинно ядро е важна част от мрежата за поддръжка на вниманието и може да контролира процесите на внимание чрез своите директни проекции до forebrain cholinergic system или индиректно чрез активация на таламокортикалните проекции (5). Това ядро също така функционира като регулатор и реле на активността на базалните ганглии в когнитивните и моторни функции и особено придвижването (11). При проспективно изследване на недементни пациенти с БП Taylor и сътр. (14) установяват по-бързата прогресия на когнитивния дефицит (с влошаване от 1.15 точки годишно на MMSE) и по-бързото влошаване на вниманието при пациенти с PIGD подтип за период от 3 години. Авторите отбелязват, че тези пациенти показват по-изразено глобално нарушение в когницията и тенденция за по-изразени нарушения във вниманието още при базисното изследване в сравнение с не-PIGD групата.

Тези данни допълнително се подкрепят от резултатите от проведени сравнителни невроизобразяващи проучвания между двата подтипа БП пациенти. В своето проучване

Таблица 2: Резултати от невропсихологичните тестове за внимание/екзекутивни функции, краткосрочна памет, реч и зрително-

пространствени умения

Контроли БП-ЛКН PIGD БП-ЛКН TD Digit span (forward) 5.9 (0.9)c, d 5.2 (0.9) 5.2 (0.9) Digit span (backward 4.6 (0.9)c, d 3.7 (0.8) 3.7 (0.7)TMT-A (sec) 50.9 (17.7)d 86.8 (47.2) 68.6(23.0)TMT-B (sec) 122.2 (41.5)c, d 215.7 (93.8) 182.9(74.7)MCST (категории) 5.9 (0.3)c, d 4.6 (1.7) 5.1 (1.3)MCST (персеверации) 1.1 (0.9)d 6.8 (8.0) 3.3 (4.0)bStroop test 33.0 (5.0) 29.3 (10.0) 27.1 (10.9)BNT 15.0 (0.0) 14.8 (0.5) 14.9 (0.3)Категориална 22.4 (4.0)c, d 17.7 (4.4) 18.5 (4.4) флуидностCDT 9.6 (0.5)d 9.0 (1.1) 9.2 (0.7)Данните са средно аритметични ± SD. Newman-Keuls’ test (p<0,05): b – БП-ЛКН TD в сравнение с БП-ЛКН PIGD; c – контроли в сравнение с БП-ЛКН TD; d – контроли в сравнение с БП-ЛКН PIGD; TMT = Trail Making test; MCST = Modified Card Sorting Test; BNT = Boston Naming Test; CDT = Clock Drawing Test.

Фигура 1: Резултати от изпълнението на FCSRT (Free and Cued Selective Reminding Test).

СвПр = свободно припомняне; ОбщоПр = общо припомняне; Разп = разпознаване; СвОтд = свободно отдалечено припомняне; ОбщоОтд =

общо отдалечено припомняне.


Mito и сътр. изследват регионалния мозъчен кръвен ток при БП пациенти с PIGD и TD подтип в сравнение с контролни лица (8). Авторите установяват значителна редукция в регионалния кръвен ток в предната цингуларна кора и първичната зрителна кора при пациенти от PIGD групата в сравнение с нормалните контроли, но не и значими такива между последните и TD подтип. Mito и сътр. приемат, че разликата в редукцията на кръвния ток между тремор-доминантния и PIGD подтипа на БП, разкрит посредством 123IIMP brain-SPECT, загатва за разлики в свързани със заболяването различни комбинации от подлежащи патофизиологични и неврохимични процеси.

В заключение данните от нашето проучване сочат, че наличието на PIGD при пациентите с БП-ЛКН е обвързано с допълнително задълбочаване на дефицитите в областите на внимание/екзекутивни функции, памет и зрително-пространствени умения. Тази информация би била полезна с оглед подобряване на подбора на пациенти за бъдещи проучвания и вероятни когнитивни невропротективни агенти в БП популацията.

С подкрепата на Ректората на Медицински Университет – София (Проект № 47/2009).

ЛИТЕРАТУРА1. Alves, G., Larsen, J.P., Emre, M., Wentzel-Larsen, T., Aarsland, D. Changes

in motor subtype and risk for incident dementia in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2006, 21, 1123-30.

2. Burn, D.J., Rowan, E.N., Minett, T., Sanders, J., Myint, P., Richardson, J., Thomas, A., Newby, J., Reid, J., O’Brien, J.T., McKeith, I.G. Extrapyramidal features in Parkinson’s disease with and without dementia and dementia with Lewy bodies: A cross-sectional comparative study. Mov Disord, 2003, 18, 884-9.

3. Glozman, Zh. M., Artemev, D. V., Damulin, I. V. , Kovyazina, M. S., Vest. MGU Series 14, Psychology, 1994, 3, 25–36.

4. Green, J., McDonald, W.M., Vitek, J.L., Evatt, M., Freeman, A., Haber, M., Bakay, R.A., Triche, S., Sirockman, B., DeLong, M.R. Cognitive impairments

in advanced PD without dementia. Neurology, 2002, 59, 1320-4.5. Inglis, W.L., Olmstead, M.C., Robbins, T.W. Selective deficits in attentional

performance on the 5-choice serial reaction time task following pedunculo-pontine tegmental nucleus lesions. Behav Brain Res, 2001, 123, 117–131.

6. Jankovic, J., McDermott, M., Carter, J., Gauthier, S., Goetz, C., Golbe, L., Huber, S., Koller, W., Olanow, C., Shoulson, I., et al. Variable expression of Parkinson’s disease: a base-line analysis of the DATATOP cohort. The Parkinson Study Group. Neurology, 1990, 40, 1529-34.

7. Lyros, E., Messinis, L., Papathanasopoulos, P. Does motor subtype influence neurocognitive performance in Parkinson’s disease without dementia? Eur J Neurol, 2008, 15, 262-7.

8. Mito, Y., Yoshida, K., Yabe, I., Makino, K., Tashiro, K., Kikuchi, S., Sasaki, H. Brain SPECT analysis by 3D-SSP and phenotype of Parkinson’s disease. J Neurol Sci, 2006, 241, 67-72.

9. Muslimovic, D., Post, B., Speelman, J.D., De Haan, R.J., Schmand, B. Cognitive decline in Parkinson’s disease: A prospective longitudinal study, Journal of the International Neuropsychological Society, 2009, 15 , 426 – 437.

10. Muslimovic, D., Post, B., Speelman, J.D., Schmand, B. Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinsons disease. Neurology, 2005, 65, 1239-45.

11. Pahapill, P.A., Lozano, A.M. The pedunculopontine nucleus and Parkinson’s disease. Brain, 2000, 123, 1767–1783.

12. Perry, E., Walker, M., Grace, J., Perry, R. Acetylcholine in mind: a neurotransmit-ter correlate of consciousness? Trends Neurosci, 1999, 22, 273–280.

13. Petersen, R.C., Doody, R., Kurz, A., et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol. 2001, 58, 1985–92.

14. Taylor, J.P., Rowan, E.N., Lett, D., O’Brien, J.T., McKeith, I.G., Burn, D.J. Poor attentional function predicts cognitive decline in patients with non-demented Parkinson’s disease independent of motor phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008, 79, 1318-23.

15. Uc, E.Y., Rizzo, M., Anderson, S.W., Qian, S., Rodnitzky, R.L., Dawson, J.D. Visual dysfunction in Parkinson disease without dementia. Neurology, 2005, 65, 1907–1913.

16. Verbaan, D., Marinus, J., Visser, M., van Rooden, S.M., Stiggelbout, A.M., Middelkoop, H.A.M., van Hilten, J.J. Cognitive impairment in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007, 78, 1182–1187.

17. Williams-Gray, C.H., Foltynie, T., Brayne, C.E., Robbins, T.W., Barker, R.A. Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson’s disease cohort. Brain, 2007, 130, 1787-98.

18. Zakharov, V.V., Akhutina, T.V., Yakhno, N.N. Memory impairment in Parkinson’s disease. Neurosci Behav Physiol, 2001, 31, 157-63.



SUMMARY

Asp35TyR MUTATION IN THE MPZ GENE LEADING TO AXONAL CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE –

FURTHER DATA ON PHENOTYPE EXPRESSION

Kilimov N.1, V. Guergueltcheva1, S. Cherninkova1, A. Lofgren2, P. De Jonghe2,3, V. Timmerman2,

A. Jordanova2, I. Tournev1

1Department of Neurology, Sofia Medical University; 2Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology,

Antwerpen, Belgium, 3University Hospital of Antwerp, Belgium

Hereditary motor and sensory neuropathy or Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is a clinically and genetically heterogeneous group of disorders of the peripheral nervous system. MPZ mutations on chromosome 1q22-23 can lead to a spectrum of clinical phenotypes – CMT1 demyelinating neuropathy with median nerve conduction velocities (NCV) < 38 m/s, CMT2 axonal neuropathy with NCV > 38 m/s, CMT with intermediate nerve conduction velocities (30-40 m/s), congenital hypomyelinating neuropathy, Dejerine-Sottas syn-drome, steroid-responsive CMT. Over fifteen MPZ mutations have been described leading to CMT2, some of them associat-ed with pupil abnormalities. The Asp35Tyr missense mutation has been previously described in an Australian family with intermediate NCV. In 1973 Prof. N. Kilimov reported a large Bulgarian AD CMT pedigree with pupil abnormalities. Subsequently it was established that the disease is caused by Asp35Tyr mutation in MPZ. In the present study we extended the clinical, ophthalmologic and electrophysiological informa-tion of this pedigree to twelve patients. All patients showed a late onset (beyond 35 years) CMT phenotype. The electro-physiological data showed predominantly axonal changes. The ophthalmologic investigation revealed tonic pupils in some of the patients.

KEY WORDS: Charcot-Marie-Tooth disease, Hereditary motor and sensory neuropathy, MPZ, intermediate conduction velocities, pupil abnormalities.

РЕЗЮМЕ

Наследствената моторно-сетивна невропатия или болестта на Шарко-Мари-Тут (ШМТ) е генетично и клинично хетерогенна група от заболявания на периферната нервна система. Мутации в гена Миелин протеин нула (MPZ) върху хромозома 1q22-23 могат да водят до широк спектър на клиничния фенотип – ШМТ1 демиелинизиращи невропатии със скорости на провеждане (СП) по моторните влакна на н.медианус < 38 m/s, ШМТ2 аксонални невропатии със СП > 38 m/s, ШМТ с интермедиерни СП (30-40 m/s), конгенитална

хипомиелинизираща невропатия, Дежерин-Сота синдром и отговаряща на стероиди ШМТ. Понастоящем са известни над 95 различни мутации в MPZ гена, около 2/3 от тях водят до ШМТ 1 фенотип. Описани са над 15 вида MPZ мутации, водещи до ШМТ2, някои от тях асоциирани със зенични аномалии. През 1973 г. проф. Н. Килимов описва голямо българско родословие с АД ШМТ с придружаващи зенични нарушения. Установено беше в последствие, че заболяването се причинява от Asp35Tyr мутация в MPZ гена. В настоящото проучване представяме допълнителни клинични, неврофизиологични и офталмологични данни при 12 пациенти от разширеното родословие. Всички пациенти са с късно начало на забо-ляването (над 35 години). Електрофизиологичните данни показват предимно аксонални промени. Офталмологичните данни установяват тонични зеници при някои от пациентите.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Наследствена моторно-сетивна невропатия, Болест на Шарко-Мари-Тут, интермедиерни скорости на провеждане, зенични аномалии.

ВЪВЕДЕНИЕ

Наследствената моторно-сетивна невропатия или болестта на Шарко-Мари-Тут (ШМТ) е генетично и клинично хетерогенна група от заболявания на периферната нервна система. Мутации в гена Миелин протеин нула (MPZ) върху хромозома 1q22-23 могат да водят до широк спектър на клиничния фенотип – ШМТ1 демиелинизиращи невропатии със скорости на провеждане (СП) по моторните влакна на н.медианус < 38 m/s, ШМТ2 аксонални невропатии със СП > 38 m/s, ШМТ с интермедиерни СП (30-40 m/s), конгенитална хипомиелинизираща невропатия, Дежерин-Сота синдром и отговаряща на стероиди ШМТ. Описани са над 15 вида MPZ мутации, водещи до ШМТ2, някои от тях асоциирани със зенични аномалии. През 1973 г. проф. Н. Килимов описва голямо българско родословие с АД ШМТ с придружаващи зенични нарушения. Още тогава се обръща внимание, че клиничните и електрофизиологични прояви не насочват категорично към демиелинизиращ или аксонален фенотип (4). През последните 3 г. разширихме родословието, като изследвахме и нови засегнати индивиди. Молекулярно-генетичният анализ на засегнатите индивиди показа наличието на Asp35Tyr мутация в MPZ гена. Мутацията е описана за първи път от Mastaglia и сътр. (1999) при австралийска фамилия с македонски корен и установени междинни СП (7). В OMIM тази форма невропатия се определя като ДИ-ШМТ тип D (8). Молекулярно-генетичният анализ установи общ болестен хаплотип с ефект на прародителя при българската фамилия (също с македонски корен),

Оригинални статииAsp35TyR МУТАЦИЯ В MPZ ГЕНА ВОДЕЩА ДО АКСОНАЛНА

ФОРМА НА БОЛЕСТТА НА ШАРКО-МАРИ-ТУТ – ДОПЪЛНИТЕЛНИ ДАННИ ВЪРХУ ФЕНОТИПНАТА ЕКСПРЕСИЯ

Н. Килимов1, В. Гергелчева1, С. Чернинкова1, Ан Льофгрен2, П. Де Йонге2,3, В. Тимерман2, А. Йорданова2,4,

И. Търнев1

1Катедра по неврология, Медицински университет – София; 2Фламандски институт по биотехнология, Антверпен, Белгия;

3Университетска болница на Антверпен, Белгия, 4 Катедра по химия и биохимия, Медициндки университет-София


при австралийската фамилия и при още една фамилия от Македония, от която съобщаваме един болен. В настоящото проучване представяме клиничните, неврофизиологични и офталмологични данни при 12 пациенти от разширеното родословие от България и македонската фамилия. Също така, сравняваме нашите данни с описаните при австралийската фамилия.

МЕТОДИ

Разширеното родословие на вече описаното от проф. Килимов семейство се състои от 18 пациенти от 6 поколения. Родословие 2 беше съставено от един изследван член на фамилията. Клинично неврологично изследване е проведено при 11 члена от двете фамилии (българската и македонската) (Табл.1), 6 жени и 5 мъже. Данните за четирима от пациентите са почерпени от публикацията на проф. Килимов, една от пациентките е изследвана двукратно на 40 и 73 г. възраст.

Електрофизиологично изследване (електронев-рография) е проведено при 6 пациенти от двете родословия. Изследвани са скоростите на провеждане по двигателните и сетивни влакна на горни и долни крайници със стандартна техника на супрамаксимална стимулация и отвеждане с повърхностни електроди. Сетивните нервни акционни потенциали са получени антидромно.

Невроофталмологично изследване е проведено при 11 пациенти и 3 здрави роднини в клинични условия и по време на теренни проучвания.

Молекулярно-генетичният анализ е проведен с директно секвениране на MPZ гена. Установи се

хетерозиготна токова мутация в екзон 2 на гена. Тя променя Аспаргин към Тирозин в аминокиселинна позиция 35 на протеина (Asp35Tyr). Унаследяването на мутацията е проследено в три поколения на родословието (6 засегнати и 3 незасегнати членове на фамилията). При индексния пациент от родословие 2 се установи същата мутация и същия болестен хаплотип, както при фамилия 1 и при австралийската фамилия.

РЕЗУЛТАТИ

Възрастта на изследване на болните варира между 33 и 73 г. Всички пациенти съобщават за късно начало (над 33 г.) на заболяването (диапазон 33 – 46 г.).

Първоначалните оплаквания се състоят в нарушения в походката, изтръпвания и мравучкания в крайниците. Умерено тежка дистална мускулна слабост и хипотрофия за m.extensor digitorum brevis се установява при всички пациенти, освен при 33 г. асимптоматичен мъж, при който слабостта е лека. В горните крайници, предимно лека дистална мускулна слабост и хипотрофия се установява при всички пациенти (Фиг. 3), освен при двама. При двама пациенти са налице клинични данни за карпал-тунел синдром. Сухожилно-надкостните рефлекси са липсващи в долни крайници (ахилов) при всички, а в горни крайници – при почти половината от пациентите. Дистална хипестезия за повърхностна и дълбока сетивност в долни крайници се установява при всички пациенти, освен при асимптоматичния, в горни крайници – при трима. Изразен pes cavus не се установява при нито един от пациентите. При двама пациенти (мъже) е налице лек постурален тремор за пръстите на

Табл. 1. Клинични данни при пациентите

Фамилия/ Възраст на Възраст на Муск. сила СНР Дистална Дист.муск. Абнорм. пациент изсл./пол начало/г./ Гкр/Дкр Гкр/Дкр хипестезия хипотр. походка. /MRC/ Гкр/Дкр Гкр/Дкр/ Допълн. pes cavus признаци1/III:4 65/ж 36 ≤3/≤3 ?/- +/+ +/+/? + тонични зеници1/III:6 59/ж 40 >3/≤3 ?/- +/+ ?/?/? + тонични зеници1/IV:5 47/м 38 >3/≤3 -/- -/+ +/+/? + зеници-норма1/IV:1 45/ж 38 >3/≤3 +/- -/+ ?/+/? + тонични зеници1/IV:7 40/ж 40 5/≤3 -/- +/+ -/+/? + анизокория1/IV:7 73/ж 40 >3/≤3 -/- -/+ +/+/- + тонична зеница д. 1/V:6 54/ж 46 >3/≤3 +/- -/+ -/+/- + след 33 г. тонични зеници1/V:10 49/м 38 >3/≤3 -/- -/+ +/+/- + тремор, зеници-норма1/V:8 50/ж 43 >3/≤3 +/- -/+ -/+/- + зеници-норма1/VI:4 33/м асимпт. 5/>3 -/- -/- -/+/- ± зеници-норма1/V:2 52/м 44 >3/≤3 +/- -/+ -/+/- + тонични зеници2/III:2 47/м 43 5/>3 -/- -/+ -/+/± + тремор, тонични зеници?Възраст на изсл., възраст на изследване в г.; асимпт., асимптоматичен; Гкр, горни крайници; Дкр, долни крайници; СНР – стилорадиални и ахилови; хипестезия – при наличие на хипестезия поне за една модалност; дист. муск. хипотр., дистална мускулна хипотрофия; Допълн. признаци, допълнителни признаци; д, дясно


ръцете. Липсват полови различия в клиничните прояви. Електрофизиологичните данни (Табл.2) показват

липса на СМАП от долни крайници при всички пациенти. СП са в рамките на 36.7 – 53.2 m/s за n.medianus и 36.4 – 45 m/s за n.ulnaris. ДЛВ са леко удължени при половината от пациентите. Амплитудите на СМАП са снижени при 2/3 от пациентите. СНАП при повечето пациенти не се получават.

Невроофталмологичните данни от прегледаните 11 болни и 3 здрави роднини от родословието показват зенични нарушения при 7 от пациентите (Табл. 1). В настоящото проучване те се състоят в синдром на едностранни или двустранни тонични зеници – липсваща или забавена реакция на светлина, нормална реакция на акомодация и конвергенция и холинергична денервационна свръхчувствителна реакция на 0.1% Pilocarpine. Анизокория е установена при 3 пациенти (с продължителност на заболяването над 9 години), а тесни зеници – при двама пациенти, изследвани през 1973 година. Пациентката 1/IV:7 изследвана 33 години

по-късно показа тонична зеница вдясно в сравнение с анизокория в началото.

ОБСЪЖДАНЕ

Зенични нарушения се съобщават при четири различни мутации в MPZ гена – Thr124Met, Thr95Met, Glu97Val, Tyr154stop-хомозиготи (3, 9, 6, 11, 1). Те се състоят в Argyll-Robertson зеници или тонични зеници. При мутацията Thr124Met, СП са в междинния диапазон (1). По наше знание тонични зеници досега не са описвани като наследствена проява, освен при MPZ мутации. При нашата фамилия те бяха изразени в лека степен в сравнение със симптоматичните тонични зеници (по данни от невроофталмологичното изследване) и само при някои от пациентите. Поради тези причини е възможно да не са били забелязани при останалите фамилии. Друга възможност е сегрегирането на две отделни заболявания при една и съща фамилия.

Генеалогичните данни за произход на пациентите

Табл. 2. Електрофизиологични данни при пациентите

Пациент/ N. peroneus N. tibialis N. medianus N. ulnaris възраст моторни сетивни моторни сетивни СП / ДЛВ СП / ДЛВ СП / ДЛВ СП СП / ДЛВ СП A A A A A A1/IV:7/ НП НП НП НП 37.5/6.8 НП 73 0.3 1/V:6/ НП НП 40.7/6.4 НП 45/2.7 НП 54 4.7 8.31/V:8/ НП НП 36.7/5.7 НП 40.8/5.3 НП 50 3.1 2.51/V:10/ НП НП 53.2/5.5 НП 41.4/3.5 НП 49 1.9 1.81/VI:4/ НП НП 38.9/3.5 43/6.8 36.4/2.9 НП 33 2.5 3.2 2/III:2/ НП НП 46/3.6 36.1/14.9 48/3.2 47 17.6 19.2СП, скорост на провеждане в m/s; ДЛВ, дистално латентно време в ms; А, амплитуда на СМАП в mV и на СНАП в IV; НП, не се получава СМАП или СНАП; НИ, неизследван; патологични стойности в получерно

Фиг. 1. Фамилия 1 с Asp35Tyr мутация в MPZ гена (България)

Фиг. 2. Фамилия 2 с Asp35Tyr мутация в MPZ гена (Македония) Фиг. 3. Дистална мускулна хипотрофия в ръцете.


от двете представени родословия и австралийското родословие от Македония и данните от генетичното изследване за една и съща мутация и общ болестен хаплотип ни позволи да обсъдим интерфамилните вариации на мутацията Asp35Tyr в MPZ гена. При осем пациенти, принадлежащи на австралийската фамилия с подобен на нашите пациенти фенотип по отношение възраст на начало (> 36 г.) и клинични прояви, не се споменават зенични нарушения. При нашите пациенти липсват полови различия, при австралийската фамилия двете описани жени са с по-тежък фенотип. СП при австралийската фамилия за n.medianus и n.ulnaris са съответно 24-41 m/s и 33-48 m/s. Данните от невралните биопсии при двама техни пациенти показват по-изразени аксонални промени. При нашите пациенти се установяват сравнително по-високи СП: 36.7 – 53.2 m/s за n.medianus и 36.4 – 45 m/s за n.ulnaris. ДЛВ са леко удължени при половината от пациентите, амплитудите на СМАП са снижени при 2/3 от пациентите. СНАП при повечето пациенти не се получават. Въпреки наличието на някои пациенти със СП < 38 m/s във фамилията, по критериите на Европейския ШМТ Консорциум от 1998 г. за ШМТ 2 (12), невропатията би могла да бъде определена като аксонална. Наличието на удължени ДЛВ при ½ от пациентите и снижени СП при някои от тях, от своя страна, е в полза на съпътстващи демиелинизационни промени. Интересно е, че през 2003 г. Hattori и сътр. съобщават за японска фамилия със същата мутация и СП < 38 m/s (2). Обобщените данни при трите фамилии с македонски корен и при японската фамилия са достатъчно основание да се говори за междинен тип ШМТ при Asp35Tyr в MPZ.

Shy и сътр. (2004) предлагат комплексни клинични (възраст на начало, тежест на симптоматиката), електрофизиологични и морфологични критерии за фенотипното диференциране на различните ШМТ форми при MPZ мутации (10). На базата на тези критерии и на предполагаемото въздействие на мутациите спрямо техния вид и локализация, авторите правят изводи за етапа от развитието и степента на засягане на миелиновата обвивка и на аксона и за въздействието на конкретните мутации върху функцията на протеина. Мутацията Asp35Tyr е причислена към групата на мутациите, водещи до ШМТ с късно начало (> 30 г.), СП обикновено > 30 m/s и данни за лека демиелинизация и изразена аксонална дегенерация от патологичните изследвания. В същата група се намират мутации, които подобно на Asp35Tyr въвеждат нови положителни или отрицателни заряди и променят полярността и хидрофобността на молекулата. Зенични аномалии са описани само в MPZ ШМТ групата с късно начало на заболяването.

Asp35Tyr мутацията в MPZ гена е пример за трудностите при класифицирането на някои форми ШМТ при използване на строгите електрофизиологични критерии. Наличието на междинен фенотип при MPZ мутации и при мутации в други гени поставя важни въпроси за патофизиологичните механизми на увреда на определени периферно-нервни структури.

Проучването е представено на постерна сесия и спечели 1-ва награда на Международния Дунавски симпозиум в София през 2004 год. (5)

ЛИТЕРАТУРА1. De Jonghe P, Timmerman V, Ceuterick C, Nelis E, De Vriendt E, Lofgren A,

Vercruyssen A, Verellen C, Van Maldergem L, Martin JJ, Van Broeckhoven C. The Thr124Met mutation in the peripheral myelin protein zero (MPZ) gene is associated with a clinically distinct Charcot-Marie-Tooth phenotype. Brain, 1999; 122:281-90.

2. Hattori N, Yamamoto M, Yoshihara T, Koike H, Nakagawa M, Yoshikawa H, Ohnishi A, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G; Study Group for Hereditary Neuropathy in Japan. Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22, MPZ and Cx32): a clini-copathological study of 205 Japanese patients. Brain, 2003; 126:134-51.

3. Inherited Peripheral Neuropathies Mutation Database: http://molgen-www.uia.ac.be/CMTMutations).

4. Kilimov N. Charcot-Marie-Tooth Neural Muscular Atrophy with Pupillary Anomalies. Europ. Neurol., 1973; 10:292-300.

5. Kilimov N., V. Gurgueltcheva, I. Tournev, S. Cherninkova, A. Loefgren, P. De Jonghe, V. Timmerman, A. Jordanova. Asp35Tyr mutation in Myelin Protein Zero leading to axonal Charcot-Marie-Tooth disease – further data on phenotype expression. 36th International Danube Symposium, Sofia, 2004, 15-18 September.

6. Leal, A.; Berghoff, C.; Berghoff, M.; Del Valle, G.; Contreras, C.; Montoya, O.; Hernandez, E.; Barrantes, R.; Schlotzer-Schrehardt, U.; Neundorfer, B.; Reis, A.; Rautenstrauss, B.; Heuss, D. Charcot-Marie-Tooth disease: a novel tyr145ser mutation in the myelin protein zero (MPZ, PO) gene causes differ-ent phenotypes in homozygous and heterozygous carriers within one family. Neurogenetics, 2003; 4:191-197.

7. Mastaglia F.L., Nowak K.J., Stell R. et al. Novel mutation in the myelin protein zero gene in a family with intermediate hereditary motor and sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999; 67:174-179.

8. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), www.ncbi.nlm.nih.gov9. Seeman P, Mazanec R, Huehne K, SuEslikova P, Keller O, Rautenstrauss B.

Hearing loss as the first feature of late-onset axonal CMT disease due to a novel P0 mutation. Neurology, 2004; 63:733-5.

10. Shy ME, Jani A, Krajewski K, Grandis M, Lewis RA, Li J, Shy RR, Balsamo J, Lilien J, Garbern JY, Kamholz J. Phenotypic clustering in MPZ mutations. Brain, 2004; 127:371-84.

11. Starr A, Michalewski HJ, Zeng FG, Fujikawa-Brooks S, Linthicum F, Kim CS, Winnier D, Keats B. Pathology and physiology of auditory neuropa-thy with a novel mutation in the MPZ gene (Tyr145->Ser). Brain, 2003; 126:1604-19.

12. 2nd Workshop of the European CMT Consortium: 53rd ENMC International Workshop on Classification and Diagnostic Guidelines for Charcot-Marie-Tooth Type 2 (CMT2-HMSN II) and Distal Hereditary Motor Neuropathy (distal HMN-Spinal CMT) 26-28 September 1997, Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord., 1998; 8:426-31.

Адрес за кореспонденция: Д-р Велина Гергелчева, дмКлиника по неврология, УМБАЛ „Александровска”, СофияТел. 02/ 9230 949e-mail: [email protected]


SUMMARY

NEURO-BEHCET DISEASE – REPORT OF TWO CASES

I.Velcheva, N. Chaushev, P. Damianov, N. Topalov, M. Klissurski, D. Atanasova, I. Milanov, P. Stamenova.Two clinical cases with neurological involvement in

Behcet`s disease are presented. The predominating brainstem neurological symptoms differ in the time of their onset towards the basic cutaneous and mucous lesions and alsо in their intensity according to the stage of the disease: exacerbation or remission. The magnetic resonance imaging with hyperin-tense in FLAIR meso-diencephalic lesions, accompanied by cytotoxic edema, correspond to the exacerbation stage, while the single hyperintense lesions in the thalamus and the basal parts of globus pallidus ate typical for the remission periods. The presented clinical cases confirm the great variety of the neurological presentations in Behcet`s disease.

KEY WORDS: Behcet`s disease, Neuro-Behcet, MRI lesions.

РЕЗЮМЕ

Представени са два клинични случаи с неврологични прояви при болестта на Бехчет. Наблюдаваните предимно стволови неврологични симптоми се раз-личават по времето на появата си спрямо основните кожни симптоми и по своя интензитет в стадийте на екзацербация или ремисия на заболяването. МРТ находката с хиперинтензна във FLAIR лезия в мезо-диенцефалната област, придружена от цитотоксичен едем, в първия случай кореспондира на стадия на екзацербация, а единични хиперинтензни лезии в таламусите и базалните отдели на globus pallidus във втория случай са характерни за периодите на ремисия. Представените от нас клинични случаи потвърждават голямото разнообразие на неврологичните прояви при болестта на Бехчет.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: болест на Бехчет, невро- Бехчет, МРТ лезии

Болестта на Бехчет е идиопатично мултиситемно съдово-възпалително заболяване с неясна етиология и хронично-рецидивиращо протичане. То представлява системен васкулит, засягащ различни по калибър съдове от венозен и по-рядко от артериален тип. В съответствие с характерното си географско разпределение заболяването има честота от 400 на 100 000 до 0,5 на 100 000 население. Намерена е асоциация с HLA B5. Боледуват по-често мъже в третото десетилетие, при които се проявява класическата клинична триада: рецидивиращи орални и генитални улцерации, еритемно-папулозен обрив, увеит(19).

Наред с разнообразните си ставни, сърдечни, белодробни и гастроинтестинални прояви (32,19) болестта на Бехчет може да засегне и нервната система под формата на патологични лезии на малките артерии,

водещи до огнищни или мултифокални лезии на мозъчния паренхим (паренхимна форма на невро-Бехчет) (25,30) или с въвличане в патологичния процес на големите мозъчни съдове, предимно венозните синуси (непаренхимна форма на невро-Бехчет) (9). Сред клиничните прояви на заболяването преобладават главоболие, пирамидни, стволови и малкомозъчни прояви и когнитивен дефицит(1,16,22,26,31). Диференциалната диагноза включва различни инфекциозни и демиелинизиращи заболявания на главния мозък, системен васкулит.

Най-честата магнитно-резонансна находка при невро-Бехчет включва различни по размер хиперинтензни в Т2 и FLAIR лезии в ствола с предилекция към мезо-диенцефалната област, понса и базалните ганглии, както и малки хиперинтензни лезии в бялото вещество на мозъчните хемисфери (27). Типичните за заболяването МРТ изменения в голяма степен подкрепят хипотезата за васкулит, засягащ предимно малките венозни съдове (23).

КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ

Първият пациент е жена на 19 години с анамнеза за рецидивиращи афти в устната кухина и генитално с давност от 1,5 год., рецидивиращ кожен екзантем, подобен на акне и негнойни пустули по крайниците и главата.

При хоспитализацията болната се оплаква от изтръпване на лявата лицева и телесна половина, зачервяване и замъгляване на зрението на лявото око, раздвояване на зрението при поглед напред, световъртеж, хиперфотоестезия, главоболие. Обективно се установява леко изразен дребен папулозен обрив по кожата на крайниците и гърдите; множествени афти двустранно по вътрешната страна на бузите в различна фаза на възстановяване и генитална афтоза. При скарификация и пробиване целостта на кожата на мястото на проведената лумбална пункция се появява дребен еритемнопапулозен обрив с отделни везикули, без придружаващ сърбеж. Реакцията се развива след 6 часа и се задържа до 48-я час (изоморфен феномен). (Фиг. 1)

От неврологичния статус се установява лезия на n. trigeminus вляво – хипестезия за лява лицева половина и левостранна телесна хемихипестезия. Проведеното

Описание на клиничен случайНЕВРО-БЕХЧЕТ – ОПИСАНИЕ НА ДВА КЛИНИЧНИ СЛУЧАЯ

1И. Велчева, 1Н. Чаушев, 1П. Дамянов, 1Н. Топалов, 2М. Клисурски, 1Д. Атанасова,

1И. Миланов, 1П. Стаменова.

1УСБАЛНП „Св. Наум”2УМБАЛ „Царица Йоанна”

Медицински университет -София

Фигура 1. A - Афти в устната кухина. В - Изоморфен феномен на мястото на проведена лумбална пункция


ликворно изследване показава безцветен ликвор, който изтича под повишено налягане; Leu 187/3; Er – 11/3; белтък – 0,46 g/L; глюкоза 1,9 mmol/l; хлориди 83 mmol/l; без данни за олигоклоналност при електрофорезата. Извършените серологични изследвания за EBV, HSV, VZV са отрицателни в ликвора и положителни в серума. Пациентката е отрицателна за HIV – I/II, Wass, криптококоза, цистицеркоза, токсоплазмоза и невроборелиоза, ТВС и ситемни васкулити. При извършеното HLA типизиране тя е п HLA- B5 антиген положителна и HLA- B27 антиген - отрицателна. Намерено е и увеличение на серумните IgA антитела. Слуховите евокирани потенциали са абнормни на средно и високо стволово ниво. КТ на главен мозък, гръден кош и коремна кухина е нормален. С МРТ на главен мозък /нативен и с контрастна материя/ се установяват хиперинтензни във FLAIR лезии в мезо-диенцефалния преход от дясно и в темпоралния дял над левия хипокамп. Цитотоксичният едем на мезодиенцефалната лезия, който компримира 3-ти вентрикул е белег на активност на заболяването (Фиг. 2).

Проведено е лечение с Urbazon - 1mg/kg – 60 mg i.v. в низходяща схема за 2-3 месеца.

Вторият представен пациент е мъж на 28 години с установена 2 години по-рано диагноза - болест на Бехчет. Заболяването започва на 12-13 годишна възраст с поява на рецидивиращи афти в устната кухина, улцерации в областта на скротума и рецидивиращ еритемо-папулозен обрив по тялото. На 26 годишна възраст прекарал десностранен ретробулбарен неврит с последващо пълно възстановяване на зрението. Имал е два пристъпа на увеит на същото око (на 26 и 28 години), с остатъчно намаляване на зрителната острота (VOD = 0.6). В последствие е претърпял операция на катаракта на дясно око с поставяне на изкуствена леща. От 2 години се провежда системно лечение с кортикостероиди, колхицин, курсове с имуноглобулин, като по време на терапията се прекъсват пристъпите на афтозен стоматит и обривите по тялото. Проведените серологично изследвания за HIV – I/II, Wass и невроборелиоза са отрицателни. Пациентът е HLA B5 положителен.

При последната хоспитализация пациентът е с оплаквания от ежедневно главоболие в челната област със стягащ характер, епизоди на замаяност и шум в ушите, повишена фоточувствителност, пристъпни болки в двете колене. Обективното изследване показва дребен еритемен обрив по кожата на гърдите и гърба, афти по вътрешната страна на бузите и скротални улцерации в стадий на възстановяване. От неврологичния статус се установява хоризонтален

погледен нистагъм и статична атаксия при пробата на Ромберг. Проведеното офталмоневрологично изследване потвърждава прекарания рецидивиращ увеит в дясно око. С отоневрологично изследване се обективира цент-рален отоневрологичен синдром с лява стволово-малкомозъчна топика.

Проведената трикратно МРТ на главен мозък показва единични хиперинтензни в Т2 лезии в бялото мозъчно вещество и базалните ганглии, при които не се наблюдава динамика (Фиг. 3).

Диагнозата невро-Бехчет е поставена въз основа на изпълнените диагностични критерии(19): рецидивираща орална афтоза; рецидивиращи генитални улцерации; кожни промени; положителен изоморфен тест на кожата; засягане на ЦНС – с предимно стволова и таламична локализация; анамнеза за очно страдание; липса на друга доказана етиология за мозъчно заболяване.

ОБСЪЖДАНЕ

В българската литература са описани пет клинични случаи със засягане на нервната система при болестта на Бехчет (2, 3, 4, 5, 11), последният от които е с МРТ находка: малки мултифокални хиперинтензни лезии в перивентрикулното бяло вещество, ствола и базалните ганглии (11). Представените от нас клинични случаи потвърждават голямото разнообразие на неврологичните прояви при болестта на Бехчет, както и различната им поява във времето спрямо основните лигавични, кожни и очни симптоми (6). В първият описан случай заболяването е в пристъп с изразени стволови симптоми, съчетани с кожни промени с давност 1.5 год., докато при вторият то е в ремисия с оскъдни неврологични симптоми на фона на 12-годишни кожни промени. Един от водещите клинични симптоми

Фигура 2. A - Хиперинтензна във FLAIR лезия в мезо-диенцефалния преход от дясно с цитотоксичен едем, компримиращ 3-ти вентрикул,

белег на активност на заболяването (коронарна проекция). Втора хиперинтензна лезия в темпоралния дял над левия хипокампус. B -

описаната мезодиенцефална лезия в сагитална проекция в Т2.Фигура 3. A и B - Единични хиперинтензни в Т2 лезии в бялото мозъчно

вещество с перивентрикулно разположение (коронарна и аксиална проекции). C - Хиперинтензни в T2 лезии в базалните отдели на globus

pallidus двустранно. D - Хиперинтензни в T2 лезии в таламусите.


и при двата случая е главоболието, описано като най-честа първоначална неврологична проява при болестта на Бехчет (31). Добре изразени и разнообразни са очните промени (20).

При описаните два клинични случая на невро-Бехчет МРТ находките илюстрират много добре от една страна типичните за заболяването образни патерни, а от друга невроизобразяващите характеристики в различните стадии на болестта – екзацербация и ремисия. При първия случай се установява хиперинтензна във FLAIR лезия в мезодиенцефалната област от дясно, придружена с цитотоксичен едем, характеризиращ екзацербация на заболяването. Находката е типична за невро-Бехчет, което се потвърждава от литературните данни (8, 28, 33). Високата честота на лезиите в стволовите структури (мезодиенцефален преход, pons) подкрепя патогенетичната хипотеза за наличието на венозни инфаркти при заболяването, като се счита, че масивната високо-сигналната лезия е комбинация от зона на инфарциране и обширен едем с цитотоксична и възпалителна компонента, причиняващ изместване на мозъчни структури (14, 36). Това обяснява донякъде и реверзибилността на измененията, свързана с изчезване на цитотоксичния едем при настъпване на ремисия. Счита се, че патогенетичния механизъм на заболяването е свързан в най-голяма степен с васкулит, предоминантно засягащ малки интрааксиални венозни съдове в ствола (7, 21, 25). Някои анатомични особености на венозното кръвообращение на ствола също обясняват предилекцията на заболяването към тези структури. Известно е, че теленцефалните мозъчни структури се дренират от анастомозиращите помежду си повърхностна и дълбока венозни системи. Повърхностните пиални вени, вътрешните базални вени и базалната вена на Розентал комуницират помежду си чрез множество анастомози, докато в ствола радиерни и лонгигудинални анастомози почти липсват (12, 15).

При нативното МРТ изследване на втория докладван случай се установяват единични хиперинтензни лезии в таламусите и базалните отдели на globus pallidus двустранно. Тези изменения са честа находка при невро-Бехчет (10, 13, 35). В представеното МРТ изследване не намерихме типичните за заболяването лезии в мезодиенцефалният преход, но имайки пред вид, че втория пациент е изследван в период на ремисия липсата на тези лезии не е необичайна. По литературни данни при 40% от случаите се наблюдава реверзибилност на МРТ находката след отшумяване на клиничните оплаквания (17). Все пак описаните находки в базалните отдели на globus pallidus и таламусите са в непосредствена близост до мезодиенцефалния преход и имат характеристики на дискретни глиозни промени с голяма давност, което не изключва епизод на екзацербация с типични лезии в миналото с почти пълно възстановяване.

Установените хиперинтензни в Т2 лезии в бялото мозъчно вещество с перивентрикулно разположение също биха могли да се свържат със заболяването (фиг. 5-7). При невро-Бехчет често се установяват хиперинтензни лезии в бялото мозъчно вещество в областта на corona radiata и перивентрикуларните зони, които в много случаи затрудняват диференциално-диагностичното разграничаване по МРТ находка от множествена склероза (24). Лезиите при вторият описан случай не са овоидни, нямат ясна форма и граници и не са разположени радиерно спрямо вентрикулите, което ги отличава от типичната за МС находка и в контекста на другите МРТ находки и клиничните данни насочва към

невро-Бехчет. Описаните при двата клинични случая лезии

демонстрират т.нар. паренхимен вариант на невро-Бехчет с характерното за тази форма фокално и мултифокално засягане на мозъчния паренхим. При заболявнето са описани и непаренхимни промени с най-честа изява – церебрална венозна тромбоза. Наблюдавани са оклузии на горния сагитален синус, трансверзалните синуси, дълбоките церебрални вени и кавернозните синуси (34). При описаните два случая не са наблюдавани венозни тромбози, което не е необичайно, имайки пред вид че литературните данни за непаренхимни форми на невро-Бехчет сочат, че те са регистрирани по-често в страните от Средния Изток и по-рядко в останалите части на света (18).

ЛИТЕРАТУРА1. Василева, Е., Клисурски, М., Стаменова, П. Неврологични прояви при

болестта на Бехчет- невро-Бехчет синдром. Българска неврология, 10, 2010,1, 1-4.

2. Йорданов, Б., Кючюков, Д., Даскалов, М. Болест на Бехчет (с описание на един случай без типичен увеит). Неврол., психиат., неврохир., ХХІІ (3), 1983, 211-213.

3. Йорданов, Б., и сътр. Един случай с болестта на Бехчет със стволов некротичен енцефалит и сегментоядрен двутласъчен менингит без очни промени. Неврол., психиат., неврохир., 1, 1979,50-54.

4. Настев, Г., и сътр. Един случай с болестта на Бехчет верифициран патологоанатомично. Неврол., психиат., неврохир., 2, 1970, 111-119.

5. Узунов, Г., и сътр. Върху промените в нервната система при болестта на Бехчет (анатомо- клинично описание на един случай). Неврол., психиат., неврохир., 2, 1970, 99-111.

6. Akman-Demir, G., Serdaroglu, P., Tasci, B., & Neuro-Behcet Study Group. Clinical patterns of neurological involvement in Behcet’s disease: evaluation of 200 patients. Brain, 122, 1999, 2171-2181.

7. Akar, Z., Hanci, M., Kaynar, YM., Uzan, M., Kuday, C. Neuro-Behcet’s disease: progressively enlarging temporal mass. J Ankara Med Sch ,14,1992, 295–300.

8. Al Kawi, MZ., Bohlega, S., Banna, M. MRI findings in neuro-Behcet’s dis-ease. Neurology, 41,1991, 405–408.

9. Alper, G., Yilmaz, Y., Ekinci, G., Kore, O. Cerebral vein thrombosis in Behcet’s disease. Pediatr Neurol, 25, 2001, 332-335.

10. Banna, M., el-Ramahl, K. Neurologic involvement in Behçet disease: imag-ing findings in 16 patients. AJNR Am J Neuroradiol., 12, 1991,791-796.

11. Bogdanova, D., Milanov, I., Georgiev, D. Parkinsonian syndrome as a neuro-logical manifestation of Behcet’s disease. Can J Neurol Sci, 25, 1998, 82-85.

12. Bracard, S., Braun, M., Meder, JF., Velut, S. Anatomie et radioanatomie du systeme veineux intracranien. Neurochirurgie, 42, 1996, 1,11–44.

13. Chae, EJ., Do, KH., Seo, JB., Park, SH., Kang, JW., Jang, YM., Lee, JS., Song, JW., Song, KS., Lee, JH., Kim, AY., Lim, TH. Radiologic and Clinical Findings of Behçet Disease: Comprehensive Review of Multisystemic Involvement Radiographics., 28, 2008, 5, 31.

14. Dormont, D., Anxionnat, R., Evrard, S., Louallile, C., Chiras, J., Marsault, C. IRM des tromboses veineus cerebrales. J Neuroradiol, 21, 1994,81–99.

15. Duvernoy, HM. Human Brainstem Vessels. Berlin: Springer, 1978, 2–34.16. Greer, D., Friday, R., Romero, J., Auluck, P. A 30-Year-Old Man with

Progressive Neurologic Deficits. N Engl J Med., 360, 2009, 2341-2351.17. Gerber, S., Biondi, A., Dormont, D., Wechsler, B., Marsault, C. Long-term

MR follow-up of cerebral lesions in neuro-Behçet’s disease. Neuroradiology, 38, 1996, 8, 761-8.

18. Gurler, A., Boyvat, A., Tursen, U. Clinical manifestations of Behcet’s dis-ease. An analysis of 2147 patients. Yonsei Med J.,38, 1997, 423-427.

19. International Study Group for Behcet’s disease: Criteria for diagnosis of Behcet’s disease. Lancet, 335, 1990,1078-1080.

20. Kansu, T., Kirkali, P., Kansu, E., et al. Optic neuropathy in Behcet’s disease. J Clin Neuroophtalmol., 9, 1989, 277-280.

21. Kawakita, H., Nishimura, M., Satoh, Y., Shibata, N. Neurological aspects of Behcet’s disease: a case report and clinico-pathological review of the litera-ture in Japan. J Neurol Sci, 5, 1967,417–438.

22. Kidd, D., Steuer, A., Denman, A., Rudge, P. Neurological complications in Behcet’s syndrome. Brain, 122, 1999, 2183-2194.

23. Kocer, N., Islak, C., Siva, A., et al. CNS involvement in neuro-Behcet syn-drome: an MR study. AJNR Am J Neuroradiol., 20, 1999, 1015–1024.

24. Lee, SH., Yoon, PH., Park, SJ., Kim, DI. MRI findings in neuro-Behçet’s disease. Clin Radiol.,56, 2001, 6, 485-494.

25. McMenemey, WH., Lawrence, BJ. Encephalomyelopathy in Behcet’s disease: report of necropsy findings in two cases. Lancet, 24,1957, 353–358.

26. Mirsattari, S., McGinn, G., Halliday, W. Neuro-behcet disease with predomi-nant involvement of the brainstem. Neurology, 63, 2004, 382-384.

27. Mnif, N., Rajhi, H., Mlika, N., Kechaou, S., Abdallah Nejmeddine,B., Hamza,R. Aspect en IRM du neuro-Behcet. Journal of Neuroradiology, 33, 2006, 4, 250-254.

28. Morrisey, SP., Miller, DH., Hermaszewski, R., et al. Magnetic resonance imaging of the central nervous system in Behcet’s disease. Eur Neurol., 33, 1993, 287–293.

29. Patel, DV., Neuman, MJ., Hier, DB. Reversibility of CT and MRI findings in neuro-Behcet disease. J Comput Assist Tomogr., 13, 1989, 669–673.

30. Rubinstein, L., Urich, H. Meningo-encephalitis of Behcet’s disease: case report with pathological findings. Brain, 86, 1963,151-160.

31. Siva, A., Altintas, A., Saip, S. Behcet’s syndrome and the nervous system. Current Opinion in Neurology, 17, 2004, 347-357.

32. Thi Huong, D., Wechsler, B., Papo, T., et al. Arterial lesions in Behcet’s dis-


ease& a study in 25 patients. J Rheumatol, 22, 1995, 2103-2113.33. Wechsler, B., Dell’sola, B., Vidailhet, M., et al. MRI in 31 patients with

Behcet’s disease and neurological involvement: prospective study with clini-cal correlation. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 56, 1993,783–789.

34. Wechsler, B., Vidailhet, M., Piette, JC., et al. Cerebral venous thrombosis in Behçet’s disease: clinical study and long-term follow-up of 25 cases. Neurology, 42, 1992, 614-618.

35. Willeit, J., Schmutzhard, E., Aichner, F., Mayr, U., Weber, F., Gerstenbrand, F. CT and MR imaging in neuro-Behçet disease. J Comput Assist Tomogr., 10, 1986, 313-315.

36. Yuh, WTC., Simonson, MT., Wang, A., et al. Venous sinus occlusive disease: MRI findings. AJNR Am J Neuroradiol.,15,1994,309–316.

Адрес за кореспонденция:Доц. Ирена Велчева, УСБАЛНП “Св. Наум” Ул. „Любен Русев “ 1,София 1113e-mail: [email protected]

��

��

��

��

��

��

�� !"#�

��

• ��

��

��

• �$%&' �(''��#)'#)*+�

,"! �+ �-"(#)*),"! � "&"," '#)*

• �.+�,"! �%�&)*�+�)/)'- )*)

+�)/�%�&)*,'."-�(�-� '0!)-)"

• �.+�,"! �+'-)1,')/ �,)1,'��%('

• �$%&' �(''��#)'#)*+�"+)%"+�)*

• �.+�&%'!��%)")��%('

• �$%&' �(�,'21,�. 23"�-!�

4."5",#))6

• �$%&' �(�. 23"�-!�+�(%),)1,'

,"! �7)0)�%�&)*

• '��#)'#)*4.!)&'-"%,),' 28",)*6

• '��#)'#)*+�5,�3"�-!",'�(%" �0'

• 7�,.'#)*6+ ".+'0!',"�-5�0$1,)

),�2%-)6

• �$%&' �(''��#)'#)*+�

,"! ��,�& '7)*)5�0$1,'

/"5�.),'5)('

• �. 23",)"9,"! �%�&)*�+ �7�.:

�'8��3),�!4

• . 23"�-!�+ �-)!"+)%"+�)*

• '��#)'#)*+�(%),)1,'"5&)

"!�() ',)+�-",#)'%)

��

��

• ��

• ��

• ��

��

• ��

��

��

��

�� !"#$%&'($�!�)"*+$#!,*-*.$�$#*"&-*&�$�/// 01234565789:7 0;5<

�;�<��=

��

��

��

��

!!!��

Честито

Рождество Христово

и Новата 2011 година !

Marry Christmas

and

Happy New Year

bulneur4_10

Documents

y 50b9698trapping

softunioc 50b9698trapping

mild cognitive impairment

parkinsons disease patients

bulgarian society of

cognitive deficits

tooth disease

cognitive differences