bupropion 1

8/19/2019 Bupropion 1

1/8

US006306436B1

( 1 6 ) United

States

Patent ( 1 6 ) P a t e n t

N 6 6

U S 6 , 3 0 6 , 4 3 6 B1

Chungi e t a l .

( 4 5 ) D a t e o f

P a t e n t :

O c t . 2 3 , 2 0 0 1

( 5 4 ) STABILIZED, ACID-FREE FORMULATION 6 , 1 2 0 , 8 0 3

*

9/2000 Wong t 6 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424/473

gggggzgeggg?nléELEAsE

0F BUPROPION

FOREIGN PATENT

DOCUMENTS

WO

9/33456

7/1999 (WO)

( 7 5 ) I n v e n t o r s : Shubha

C h u n g i ;

Kangwen L i n , b o t h WO 9 / 3 3 4 5 7 7 / 1 9 9 9 (W0)

o f S h a r o n , MA U S )

OTHER

PUBLICATIONS

( 7 3 ) A s s i g n e e : T e v a P h a r m a c e u t i c a l s

U S A ,

I n c . ,

N o r t h W a l e s ,

PA ( U s )

P h y s i c i a n D e s k

R e f e r e n c e ,

5 4 t h e d i t i o n , 2 0 0 0 ,

p p .

1329—1333.*

( * ) N o t i c e : S u b j e c t t o

a n y d i s c l a i m e r ,

t h e

t e r m o f

t h i s L a i z u r e

9 t

a 1 :

( 1 9 8 5 ) >

“ S t a b i l i t y o f B u p r o p i o n

a n d

I t s

M a j o r

p a t e n t

i s

e x t e n d e d

o r

a d j u s t e d u n d e r 3 5 M e t a b o h t e s 1 n

Human P l a s m a , ”

T h e r a p e u t i c

Drug

o n i t o r

U . S . C .

1 5 4 ( 0 )

b y 0 d a y s . 1 4 8 7 ( 4 ) 1 4 4 7 — 4 5 0

W a l t e r s ( 1 9 8 0 ) ,

“ I n ? u e n c e

o f pH o n H y d r o l y t i c

Decompo

( 2 1 ) APPL N0, 0 9 5 6 2 2 4 0 s i t i o n

o f Di e t h y l p r o p i o n H y d r o c h l o r i d e :

S t a b i l i t y S t u d i e s o n

’ D r u g

S u b s t a n c e

a n d T a b l e t s U s i n g H i g h — P e r f o r m a n c e

L i q

( 2 2 )

F i l e d :

A p r .

2 8 ,

2 0 0 0

u i d

C h r o m a t o g r a p h y , ”

J .

P h a r m .

S c i .

6 9 ( 1 0 ) : 1 2 0 6 — 1 2 0 9 .

I I l t .

C1 6 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . * Cited examiner

A 6 1 K 9 / 2 8 ;

A61K

9 / 1 4 ;

A61K 4 7 / 0 0

( 5 2 )

u s . C l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 4 / 4 6 4 ; 4 2 4 / 4 6 8 ; 4 2 4 / 4 6 5 ;

Primary

Examiner—Thurman K - Page

4 2 4 / 4 7 4 ; 4 2 4 / 4 8 8 ; 5 1 4 / 7 7 2 3 ; 5 1 4 / 7 8 1 A s s i s t a n t

E x a m i n e r — B l e s s i n g

F u b a r a

( 5 8 ) F i e l d of Search . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 4 / 4 6 4 , 4 7 3 , ( 7 4 ) A t t o r n e y ,

A g e n t ,

or

Firm—Diann9

E - Reed; J E l i n

4 2 4 / 4 6 5 , 4 6 8 , 4 7 4 , 4 6 9 , 4 8 8 ; 5 1 4 / 7 7 2 3 ,

H a r m l m ;

R e e d

&

s s o c l a t e s

7 8 1 ( 5 7 ) ABSTRACT

( 5 6 ) R e f e r e n c e s

C i t e d

S t a b i l i z e d

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e

p h a r m a c e u t i c a l c o m p o

s i t i o n s a r e d i s c l o s e d t h a t a r e f r e e o f a c i d

a d d i t i v e s

and

US'

PA T E N T

DOCUMENTS

p r o v i d e f o r a s u s t a i n e d

r e l e a s e

o f t h e b u p r o p i o n

h y d r o c h l o

3 , 8 1 9 , 7 0 6

6 / 1 9 7 4 M e h t a

. r i d e .

The

p a r t i c u l a t e b u p r o p i o n


may e c o a t e d

3 , 8 8 5 , 0 4 6 5 / 1 9 7 5

M e h t a

W i t h

a

membrane

c o a t i n g

and

l a r g e - s i z e p a r t i c l e s

may

a l s o

5 , 3 5 8 , 9 7 0

1 0 / 1 9 9 4

R u f f e t

a 1 -

be u s e d .

Methods

f o r t r e a t i n g

i n d i v i d u a l s

u s i n g t h e s t a b i

5 , 4 2 7 , 7 9 8

6/1995

Ludwig

e t

a l . .

5 , 5 4 1 , 2 3 1 7 / 1 9 9 6

R u f f

6 t 6 1 . .

5 , 7 3 1 , 0 0 0

3 / 1 9 9 8

R u f f

6 t 6 1 . .

5 , 7 6 3 , 4 9 3 6 / 1 9 9 8 R u f f 6 t

6 1 . .

5 , 9 6 8 , 5 5 3 1 0 / 1 9 9 9 M a i t r a

e t

6 1 .

.

36 Claims, N0

Drawings

l i Z e d

b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e

p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n s

a r e a l s o p r o v i d e d .


2/8

US

6 , 3 0 6 , 4 3 6

B1

1

STABILIZED, A CID-FRE E FORMULATION

FOR SUSTAINED RELEASE OF BUPROPION

HYDROCHLORIDE

TECHNICAL FIELD

The

p r e s e n t i n v e n t i o n

r e l a t e s

g e n e r a l l y

t o

s u s t a i n e d

r e l e a s e b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e c o m p o s i t i o n s , a n d m o r e

s p e c i ? c a l l y

r e l a t e s t o s u c h c o m p o s i t i o n s i n

W h i c h t h e

d r u g

i s s t a b i l i Z e d W i t h o u t a d d e d a c i d . The i n v e n t i o n a d d i t i o n a l l y

r e l a t e s

t o

m e t h o d s f o r

a d m i n i s t e r i n g

b u p r o p i o n

u s i n g t h e

n o v e l

f o r m u l a t i o n s .

The i n v e n t i o n ?nds

u t i l i t y

i n t h e ? e l d s

o f d r u g d e l i v e r y ,

p h a r m a c o l o g y

a n d m e d i c i n e .

BACKGROUND

B u p r o p i o n i s

a n a n t i d e p r e s s a n t a g e n t t h a t

i s

c h e m i c a l l y

d i s t i n c t

f r o m

t r i c y c l i c , t e t r a c y c l i c a n d

o t h e r

c o m m e r c i a l l y

a v a i l a b l e a n t i d e p r e s s a n t s ,

e . g . ,

s e l e c t i v e s e r o t o n i n - r e u p t a k e

i n h i b i t o r s , o r “ S S R I s . ” B u p r o p io n ,

d e s c r i b e d

i n US. P a t .

N o s . 3 , 8 1 9 , 7 0 6

a n d

3 , 8 8 5 , 0 4 6 , i s c u r r e n t l y a v a i l a b l e

a s

t h e


s a l t , i . e . , a s m - c h l o r o - o t - ( t - b u t y l a m i n o )

p r o p i o p h e n o n e ( a m f e b u t a m o n e ) h y d r o c h l o r i d e ,

0 CH3

CH3

BUPROPION

and

i s

used a s

both a n

a n t i d e p r e s s a n t and a smoking

c e s s a

t i o n

a i d .

U t i l i t y

i n t r e a t i n g a t t e n t i o n

d e ? c i t h y p e r a c t i v i t y

d i s o r d e r (ADHD) h a s

a l s o b e e n e v a l u a t e d . B u p r o p i o n


i s

a W a t e r - s o l u b l e , c r y s t a l l i n e s o l i d h a v i n g a

m e l t i n g p o i n t

o f

2 3 3 — 2 3 4 °

C . ,

a n d

i s h i g h l y h y g r o s c o p i c

a n d

s u s c e p t i b l e t o d e c o m p o s i t i o n .

B e c a u s e o f

t h e d r u g ’ s

i n s t a b i l i t y ,

t h e s h e l f - l i f e o f b u p r o p i o n

f o r m u l a t i o n s h a s

p r o v e d t o

b e

p r o b l e m a t i c ,

a n d t h o s e

W o r k i n g

i n

t h e ? e l d

h a v e t r i e d a number o f d i f f e r e n t a p p r o a c h e s

t o i m p r o v i n g

t h e

s t o r a g e

s t a b i l i t y o f t h e

d r u g .

F o r e x a m p l e , US. a t . N o s . 5 , 5 4 1 , 2 3 1 , 5 , 7 6 3 , 4 9 3 , 5 , 3 58 ,

9 7 0 ,

a n d

5 , 7 3 1 , 0 0 0 t o

R u f f

e t a l .

d e s c r i b e b u p r o p io n h y d r o

c h l o r i d e f o r m u l a t i o n s t h a t u s e a n o r g a n i c

a c i d ,

a c a r b o x y l i c

a c i d ,

a n

a m i n o a c i d s a l t ( e . g . , c y s t e i n e h y d r o c h l o r i d e ,

g l y

c i n e h y d r o c h l o r i d e ,

a n d

c y s t e i n e d i h y d r o c h l o r i d e ) , o r

sodium metabisul?te

a s a

s t a b i l i Z e r . PCT

u b l i c a t i o n

No.

WO 9 / 3 3 4 5 7

t o

K u l k a n i

e t a l . d e s c r i b e s

b u p r o p i o n h y d r o

c h l o r i d e f o r m u l a t i o n s

c o n t a i n i n g

d i c a r b o x y l i c a c i d s

a s

s t a

b i l i Z i n g a g e n t s . U S . P a t . N o . 5 , 9 6 8 , 5 5 3

t o

M a i t r a e t a l .

d e s c r i b e s b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e f o r m u l a t i o n s c o n t a i n i n g

d i l u t e i n o r g a n i c

a c i d s

a s s t a b i l i Z e r s

i n c l u d i n g

h y d r o c h l o r i c

a c i d ,

p h o s p h o r i c

a c i d ,

n i t r i c

a c i d , a n d

s u l f u r i c a c i d . A c i d

s t a b i l i Z a t i o n

o f t h e r e l a t e d

c o m p o u n d

d i e t h y l p r o p i o n h y d r o

c h l o r i d e

h a s

a l s o b e e n d e s c r i b e d b y

W a l t e r s ( 1 9 80 )

J .

P h a r m . S c i .

6 9 ( 1 0 ) : 1 2 0 6 — 1 2 0 9 . P l a c i n g

b u p r o p i o n HCl n a

r e l a t i v e l y

loW pH

e n v i r o n m e n t h a s

p r o v e n

e f f e c t i v e i n

s t a b i l i Z i n g b u p r o p i o n a n d i t s m a j o r m e t a b o l i t e s i n human

p l a s m a ;

s e e

L a i Z u r e

e t

a l .

( 1 9 8 5 )

T h e n

Drug

M o n i t .

7 ( 4 ) :

4 4 7 — 4 5 0 .

U n f o r t u n a t e l y ,

t h e

u s e o f

a c i d i c

m a t e r i a l s

i n p h a r

m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n s r e q u i r e s c o s t l y

p r o d u c t io n p r o c e

d u r e s a n d e q u i p m e n t . T h e r e f o r e ,

i t Would

b e

d e s i r a b l e

t o

p r o d u c e a s t a b i l i Z e d b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e

f o r m u l a t i o n

W i t h o u t

t h e

u s e o f a c i d

s t a b i l i Z e r s .

10

1 5

20

25

30

35

40

45

55

60

6 5

2

P h a r m a c e u t i c a l d o s a g e

f o r m s

a r e knoWn Which p r o v i d e a

v a r i e t y

o f

d r u g

r e l e a s e p r o ? l e s ,

i n c l u d i n g i m m e d i a t e r e l e a s e ,

d e l a y e d

r e l e a s e ,

a n d

s u s t a i n e d r e l e a s e . A n

i m m e d i a t e

r e l e a s e

f o r m u l a t i o n p r o v i d e s f o r d r u g r e l e a s e i m m e d i a t e l y f o l l o W

i n g

d r u g a d m i n i s t r a t i o n ,

W h il e d e l a y e d

r e l e a s e ( a l s o

t e r m e d

“ s i t e - s p e c i ? c r e l e a s e ” )

f o r m u l a t i o n s

p r e v e n t d r u g r e l e a s e

u n t i l

a c e r t a i n

p o i n t i n

t h e

body

i s

r e a c h e d ,

a n d

“ s u s t a i n e d

r e l e a s e ”

f o r m u l a t i o n s p r o v i d e

s u b s t a n t i a l l y

c o n t i n u o u s

r e l e a s e o v e r

a

p r e d e t e r m i n e d

t i m e

p e r i o d ( s o - c a l l e d “ s u s

t a i n e d

r e l e a s e ” ) .

As

t h e

i n c i d e n c e o f s e i Z u r e s

i s

r e d u c e d by

u s e o f s u s t a i n e d

r e l e a s e bupropion h y d r o c h l o r i d e

f o r m u l a t i o n s , ( S e e P h y s ic i a n s D e s k R e f e r e n c e , 1 9 9 9

E d i t i o n , p a g e

1 2 7 9 ) , s u s t a i n e d r e l e a s e


a r e

p a r t i c u l a r l y

p r e f e r r e d f o r a d m i n i s t r a t i o n

o f t h e d r u g . S u s

t a i n e d r e l e a s e f o r m u l a t i o n s

h a v e been

d e s c r i b e d ,

f o r

e x a m p l e ,

i n US. P a t . N o . 5 , 4 2 7 , 7 9 8 t o LudWig e t a l . T h e s e

f o r m u l a t i o n s c o n t r o l d r u g r e l e a s e by

a r y i n g

t h e s u r f a c e a r e a

t o

volume

a t i o

o f

t h e

t a b l e t .

U n f o r t u n a t e l y , t h e

LudWig

t

a l .

f o r m u l a t i o n s r e l y on t h e i n c l u s i o n

o f a c i d s

t o

s t a b i l i Z e

t h e

b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e .

The

p r e s e n t i n v e n t i o n

i s d i r e c t e d t o a

novel

means f o r

s t a b i l i Z i n g b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e i n a s u s t a i n e d r e l e a s e

f o r m u l a t i o n W i t h o u t h a v i n g t o i n c o r p o r a t e a n a d d e d a c i d i n

t h e f o r m u l a t i o n . A c c o r d i n g l y , t h e p r e s e n t i n v e n t i o n p r o v i d e s

n o v e l b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e f o r m u l a t i o n s t h a t a r e s u s

t a i n e d

r e l e a s e a n d h a v e s u b s t a n t i a l l y

i m p r o v e d

s t o r a g e s t a

b i l i t y b u t

a r e

a c i d - f r e e . No

r t

o f Which

a p p l i c a n t s a r e aWare

d e s c r i b e s s u s t a i n e d

r e l e a s e b u p r o p i o n


f o r m u

l a t i o n s

a s noW

provided

h e r e i n .

T o t h e b e s t

o f a p p l i c a n t s ’ k n o w l e d g e ,

t h e

p h a r m a c e u t i c a l

f o r m u l a t i o n s o f

t h e

i n v e n t i o n

a r e

p r e v i o u s l y

unknoWn

a n d

c o m p l e t e l y

u n s u g g e s t e d

b y t h e a r t .

SUMMARY OF THE INVENTION

I t i s a p r i m a r y o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e a



c o m p o s i t i o n

f o r

o r a l a d m i n i s t r a t i o n

t h a t

i s

f r e e

o f

a d d e d a c i d ,

p r o v i d e s f o r

s u s t a i n e d

r e l e a s e

o f

t h e a c t i v e a g e n t f r o m t h e

d o s a g e f o r m ,

a n d

c o n t a i n s

a t

l e a s t

a b o u t 80 W t . f u n d e g r a d e d b u p r o

p i o n


a f t e r

s t o r a g e

f o r

t h r e e

m o n t h s

a t

a b o u t

4 0 ° C . a n d

7 5

r e l a t i v e

h u m i d i t y .

I t

i s a n o t h e r

o b j e c t

o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e a b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n f o r o r a l a d m i n

i s t r a t i o n

i n

t h e

f o r m

o f

a

c o m p r e s s e d

t a b l e t

c o n t a i n i n g

b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e c r y s t a l s c o a t e d

W i t h

a

c e l l u l o s i c

p o l y m e r

t h a t

i s

f r e e o f

a d d e d

a c i d , p r o v i d e s f o r s u s t a i n e d

r e l e a s e o f t h e

a c t i v e

a g e n t f r o m t h e

d o s a g e f o r m , a n d

c o n t a i n s

a t l e a s t

a b o u t 9 0

W t . f

u n d e g r a d e d b up r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e a f t e r s t o r a g e

f o r

t h r e e months a t a b o u t 4 0 ° C .

a n d

7 5

r e l a t i v e

h u m i d i t y .

I t i s a n o t h e r o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e

a method

f o r

p r e p a r i n g

a s t a b i l i Z e d b u p r o p i o n


compo

s i t i o n f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n W i t h o u t

a d d i t i o n

o f

a c i d

by

a d m i x i n g

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e W i t h a

p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e c a r r i e r

a n d c o m p r e s s i n g t h e

a d m i x t u r e

i n t o a

t a b l e t ,

W h e r e i n

t h e

b u p r o p i o n


h a s

a p a r t i c l e

s i Z e i n t h e r a n g e o f 75p t o 9 0 0 p .

I t i s a s t i l l

f u r t h e r

o b j e c t o f t h e i n v e n t i o n t o p r o v i d e a

m e t h o d

f o r

p r e p a r i n g

a

b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e p h a r m a

c e u t i c a l c o m p o s i t i o n f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n W i t h o u t a d d i

t i o n o f a c i d b y c o a t i n g p a r t i c u l a t e

b u p r o p i o n



3/8

US

6 , 3 0 6 , 4 3 6

B1

3

W i t h a n

amount

o f a c e l l u l o s i c p o l y m e r , admixing t h e c o a t e d

b u p r o p i o n h y d r o c h l o r id e W i t h a s u i t a b l e

amount

o f a p h a r

m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e c a r r i e r

a n d

c o m p r e s s i n g t h e r e s u l t

i n g a d m i x t u r e i n t o a

t a b l e t .

I n one a s p e c t o f t h e

i n v e n t i o n ,

t h e n , a s u s t a i n e d r e l e a s e

b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n i s

p r o v i d e d

t h a t

i s

f r e e

o f

a c i d

a d d i t i v e s . T h e c o m p o s i t i o n

p r o v i d e s

f o r

s u s t a i n e d r e l e a s e o f t h e

b u p r o p i o n h y d r o c h l o

r i d e from t h e d o s a g e form and c o n t a i n s a t l e a s t a b o u t 80

W t .

f u n d e g r a d e d b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e

a f t e r

s t o r a g e f o r

t h r e e months

t a b o u t 4 0 ° C . a n d

7 5

r e l a t i v e h u m i d i t y . The


may

b e i n

t h e f o r m

o f

c r y s t a l s a n d

may b e

c o a t e d

W i t h

a

c e l l u l o s i c

p o l y m e r .

I n

a n o t h e r a s p e c t o f

t h e

i n v e n t i o n ,

a

method

f o r

p r e p a r i n g

t h e p h a r m a c e u t i c a l

c o m p o s i t i o n i s p r o v i d e d , c o m p r i s i n g

t h e

s t e p s o f a d m i x i n g p a r t i c u l a t e

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e W i t h

a p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e

c a r r i e r

a n d c o m p r e s s i n g t h e

a d m i x t u r e

i n t o a

t a b l e t .

The

b u p r o p i o n


may

be i n a

c r y s t a l l i n e

form t h a t i s c o a t e d W i t h a c e l l u l o s i c

p o l y m e r p r i o r

t o a d m i x t u r e W i t h

t h e p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e

c a r r i e r .

I n

a n o t h e r

a s p e c t

o f

t h e i n v e n t i o n , a method

o f

t r e a t i n g a

p a t i e n t s u f f e r i n g

f r o m

d e p r e s s i o n

o r

n i c o t i n e

a d d i c t i o n

i s

p r o v i d e d . T h e m e t h o d c o m p r i s e s o r a l l y a d m i n i s t e r i n g t o t h e

p a t i e n t

t h e p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n

o f

t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n ,

W i t h i n

t h e c o n t e x t o f a d o s i n g r e g i m e n e f f e c t i v e

t o t r e a t t h e p a r t i c u l a r c o n d i t i o n . When sed t o t r e a t n i c o t i n e

a d d i c t i o n ,

t h e



may

b e

a d m i n

i s t e r e d

i n

combination

W i t h a n

e f f e c t i v e

amount o f

n i c o t i n e .

DETAILED

DESCRIPTION

OF THE

INVENTION

DEFINTIONS

AND NOM E N C L A T U R E :

Before

t h e

p r e s e n t

f o r m u l a t i o n s and methods

o f use

a r e

d i s c l o s e d a n d d e s c r i b e d ,

i t

i s

t o

b e u n d e r s t o o d t h a t

u n l e s s

o t h e r W i s e

i n d i c a t e d

t h i s i n v e n t i o n

i s

n o t

l i m i t e d

t o s p e c i ? c


c a r r i e r s , o t h e r f o r m u l a t i o n

c o m p o n e n t s ,

o r

p a r t i c u l a r

a d m i n i s t r a t i o n r e g i m e n s ,

a s s u c h

may

v a r y . I t

i s

a l s o t o b e

u n d e r s t o o d t h a t t h e t e r m i n o l o g y

u s e d h e r e i n i s

f o r

t h e p u r p o s e

o f d e s c r i b i n g

p a r t i c u l a r

e m b o d i m e n t s o n l y a n d

i s n o t

i n t e n d e d

t o

b e

l i m i t i n g .

I t must b e n o t e d t h a t , a s u s e d i n t h e s p e c i ? c a t i o n a n d t h e

a p p e n d e d

c l a i m s ,

t h e s i n g u l a r f o r m s “ a , ” “ a n ” a n d “ t h e ”

i n c l u d e p l u r a l r e f e r e n t s

u n l e s s t h e c o n t e x t c l e a r l y

d i c t a t e s

o t h e r W i s e .

T h u s ,

f o r e x a m p l e , r e f e r e n c e t o “ a c o a t i n g ”

i n c l u d e s m u l t i p l e

c o a t i n g s ,

r e f e r e n c e t o “ a p h a r m a c e u t i c a l

c a r r i e r ”

i n c l u d e s

combinations

o f tWo o r

more c a r r i e r s ,

and

t h e l i k e .

I n

t h i s s p e c i ? c a t i o n a n d i n t h e c l a i m s W h i c h

f o l l o W ,

r e f e r e n c e W i l l

be

made t o

a

number

o f terms Which s h a l l

be

d e ? n e d

t o

h a v e

t h e

f o l l o W i n g m e a n i n g s :

“ O p t i o n a l ”

o r “ o p t i o n a l l y ” means t h a t

t h e s u b s e q u e n t l y

described circumstance may r may

o t

o c c u r , s o t h a t t h e

d e s c r i p t i o n i n c l u d e s i n s t a n c e s Where t h e c i r c u m s t a n c e

o c c u r s and i n s t a n c e s Where i t does

n o t .

The

t e r m “ b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e ”

a s

u s e d

h e r e i n

r e f e r s

t o

t h e

h y d r o c h l o r i d e s a l t o f m - c h l o r o - o t - ( t - b u t y l a m i n o )

p r o p i o p h e n o n e .

By t h e t e r m s “ e f f e c t i v e amount” o r “ t h e r a p e u t ic a l l y e f f e c

t i v e

amount” of an agent

a s

provided h e r e i n

a r e

meant

a

n o n t o x i c b u t s u f ? c i e n t

amount

o f

t h e a g e n t

t o p r o v i d e

t h e

10

1 5

25

35

45

55

6 5

4

d e s i r e d

t h e r a p e u t i c e f f e c t . As

W i l l

b e

p o i n t e d

o u t b e l o W , t h e

e x a c t amount r e q u i r e d W i l l

v a r y f r o m s u b j e c t

t o

s u b j e c t ,

d e p e n d i n g

o n a g e ,

g e n e r a l c o n d i t i o n

o f t h e

s u b j e c t ,

t h e

s e v e r i t y o f t h e

c o n d i t i o n

b e i n g t r e a t e d , a n d t h e p a r t i c u l a r

a c t i v e a g e n t a d m i n i s t e r e d , a n d t h e

l i k e .

T h u s , i t

i s

n o t

p o s s i b l e

t o

s p e c i f y

a n e x a c t

“ e f f e c t i v e

a m o u n t . ”

HoWever,

a n

a p p r o p r i a t e “ e f f e c t i v e ”

amount

i n any i n d i v i d u a l

c a s e

may

b e d e t e r m i n e d by o n e

o f

o r d i n a r y s k i l l

i n

t h e a r t

u s i n g

r o u t i n e e x p e r i m e n t a t i o n .

By

“ p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e ” c a r r i e r

i s meant a c a r

r i e r comprised o f a

m a t e r i a l

t h a t i s n o t b i o l o g i c a l l y o r

o t h e r W i s e

u n d e s i r a b l e ,

i . e . ,

t h e m a t e r i a l may b e

a d m i n i s t e r e d

t o a n i n d i v i d u a l

a l o n g

W i t h t h e

a c t i v e

a g e n t W i t h o u t c a u s i n g

a n y

u n d e s i r a b l e

b i o l o g i c a l

e f f e c t s

o r

i n t e r a c t i n g i n a d e l e t e

r i o u s manner

W i t h

any

o f t h e o t h e r components o f t h e

p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n i n W h i c h i t

i s

c o n t a i n e d . The

t e r m “ c a r r i e r ”

i s

u s e d g e n e r i c a l l y

h e r e i n

t o

r e f e r t o any

c o m p o n e n t s

p r e s e n t i n t h e p h a r m a c e u t i c a l


o t h e r t h a n

t h e a c t i v e

a g e n t o r

a g e n t s ,

a n d

t h u s i n c l u d e s

d i l u e n t s , b i n d e r s , l u b r i c a n t s , ? l l e r s ,

c o l o r i n g a g e n t s ,

W e t t i n g

o r e m u l s i f y i n g a g e n t s ,

p r e s e r v a t i v e s , a n d

t h e l i k e .

The term “ c o n t r o l l e d

r e l e a s e ” i s

i n t e n d e d t o

r e f e r

t o

any

d r u g -c o n t a i n i n g f o r m u l a t i o n

i n

W h i c h r e l e a s e

o f

t h e

d r u g

i s

n o t

i m m e d i a t e ,

i . e . ,

W i t h a

“ c o n t r o l l e d

r e l e a s e ”

f o r m u l a t i o n ,

o r a l a d m i n i s t r a t i o n

d o e s

n o t r e s u l t

i n

immediate r e l e a s e

o f

t h e d r u g i n t o a n a b s o r p t i o n

p o o l .

The t e r m i s u s e d i n t e r

c h a n g e a b l y

W i t h “nonimmediate r e l e a s e ” a s de?ned i n Rem

i n g t o n :

T h e S c i e n c e a n d P r a c t i c e o f

P h a r m a c y ,

N i n e t e e n t h

E a ' .

( E a s t o n ,

P a . :

Mack

P u b l i s h i n g C o m p a n y ,

1 9 9 5 ) .

As

d i s c u s s e d t h e r e i n ,

immediate and

nonimmediate

r e l e a s e

c a n

b e

d e ? n e d

k i n e t i c a l l y b y

r e f e r e n c e t o

t h e

f o l l o W i n g e q u a

t i o n :

D o s a g e k I A b s o r p t i o n k a

Form

d r u g

P O 0 1

a b s o r p t i o n

r e l e a s e

T a r g e t k e

Area

e l i m i n a t i o n

The a b s o r p t i o n p o o l r e p r e s e n t s a s o l u t i o n o f t h e

d r u g

a d m i n

i s t e r e d a t a

p a r t i c u l a r a b s o r p t i o n s i t e ,

a n d

k , ,

k g , a n d

k 6 a r e

? r s t - o r d e r r a t e c o n s t a n t s f o r ( 1 ) r e l e a s e o f t h e d r u g f r o m t h e


( 2 ) a b s o r p t i o n , a n d ( 3 ) e l i m i n a t i o n , r e s p e c

t i v e l y .

F o r

i m m e d i a t e r e l e a s e d o s a g e f o r m s , t h e

r a t e

c o n s t a n t

f o r

d r u g

r e l e a s e

k , ,

i s

f a r

g r e a t e r

t h a n

t h e

a b s o r p t i o n

r a t e

c o n s t a n t k a . F o r

t h e c o n t r o l l e d r e l e a s e f o r m u l a t i o n s ,

t h a t i s ,

f o r

t h e f o r m u l a t i o n s o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n , t h e o p p o s i t e

i s

t r u e , i . e . ,

k r ,

< < k a , s u c h t h a t

t h e

r a t e o f

r e l e a s e

o f d r u g

f r o m

t h e

d o s a g e

f o r m i s t h e r a t e - l i m i t i n g s t e p

i n

t h e

d e l i v e r y o f

t h e

d r u g

t o

t h e t a r g e t

a r e a .

The t e r m “ c o n t r o l l e d r e l e a s e ”

i n c l u d e s a n y n o n i m m e d i a t e r e l e a s e f o r m u l a t i o n , i n c l u d i n g

b u t n o t

l i m i t e d t o s u s t a i n e d

r e l e a s e , d e l a y e d r e l e a s e a n d

p u l s a t i l e

r e l e a s e

f o r m u l a t i o n s .

The

t e r m “ s u s t a i n e d r e l e a s e ”

i s u s e d i n

i t s c o n v e n t i o n a l

s e n s e t o r e f e r t o a d r u g f o r m u l a t i o n t h a t

p r o v i d e s

f o r g r a d u a l

r e l e a s e

o f a d r u g o v e r a n e x t e n d e d p e r i o d o f t i m e , and t h a t

p r e f e r a b l y ,

a l t h o u g h n o t

n e c e s s a r i l y , r e s u l t s i n s u b s t a n t i a l l y

c o n s t a n t

blood

l e v e l s

o f

a

drug o v e r an extended t i m e

p e r i o d .

“ E n t e r i c c o a t i n g ” o r “ e n t e r i c a l l y

c o a t e d ”

a s u s e d h e r e i n

r e l a t e s

t o t h e p r e s e n c e o f p o l y m e r i c m a t e r i a l s i n a d r u g

f o r m u l a t i o n t h a t r e s u l t s i n a n

i n c r e a s e

i n t h e d r u g ’ s r e s i s

t a n c e t o

d i s i n t e g r a t i o n i n

t h e

s t o m a c h .

T y p i c a l l y ,

t h e p o l y

m e r i c

m a t e r i a l i s p r e s e n t

a s a

c o a t i n g s u r r o u n d i n g

a d r u g


4/8

US

6 , 3 0 6 , 4 3 6

B1

5

c o n t a i n i n g c o r e , b u t t h e p o l y m e r i c m a t e r i a l may a l s o b e

p r e s e n t

i n

a n

a d m i x t u r e

W i t h t h e d r u g i t s e l f W i t h i n a c o a t e d

f o r m u l a t i o n .

STABILIZED

BUPROPION

HYDROCLORIDE

FORMULATIONS:

T h e i n v e n t i o n

p r o v i d e s a


c o m p o s i t i o n f o r

o r a l

a d m i n i s t r a t i o n

c o m p r i s e d

o f

a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e

amount o f

p a r t i c u l a t e , c r y s t a l l i n e b u p r o p i o n HCl

a n d a

p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e c a r r i e r t h a t

i s

f r e e o f a d d e d

a c i d ,

p r o v i d e s f o r

s u s t a i n e d

r e l e a s e

o f

t h e a c t i v e

a g e n t f r o m

t h e d o s a g e

form

and c o n t a i n s

a t

l e a s t a b o u t 80

W t .

f

u n d e g r a d e d

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e a f t e r s t o r a g e f o r

t h r e e

months a t

a b o u t

4 0 °

C .

a n d

7 5 r e l a t i v e h u m i d i t y . The

p a r t i c u l a t e bupropion HCl

may o r may n o t

be c o a t e d W i t h a

membrane

c o a t i n g

m a t e r i a l .

I n

t h e

p r e f e r r e d

e m b o d i m e n t ,

t h e p h a r m a c e u t i c a l


i s

i n

t h e form

o f a

com

p r e s s e d

t a b l e t a n d t h e p a r t i c u l a t e b u p r o p i o n HCl i s

c o a t e d

W i t h

a membrane c o a t i n g m a t e r i a l

p r i o r

t o t a b l e t f o r m u l a

t i o n .

The

p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n a l s o c o n t a i n s a

p h a r

m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e

c a r r i e r

t h a t

p r o v i d e s

f o r

s u s t a i n e d

r e l e a s e

o f

t h e a c t i v e a g e n t .

T h e b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e p a r t i c l e s may b e c o a t e d

W i t h a

s e l e c t e d

membrane c o a t i n g

m a t e r i a l , t y p i c a l l y

a l t h o u g h

n o t

n e c e s s a r i l y a p o l y m e r i c m a t e r i a l o r a combi

n a t i o n o f

p o l y m e r i c m a t e r i a l s t h a t i s b i o e r o d i b l e ,

g r a d u a l l y

h y d r o l y Z a b l e

a n d / o r g r a d u a l l y W a t e r - s o l u b l e . S ui t a b l e mem

b r a n e c o a t i n g

m a t e r i a l s

i n c l u d e , b u t a r e

n o t

l i m i t e d

t o :

c e l l u l o s i c p o l y m e r s s u c h a s

h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e ,

h y d r o x y e t h y l

c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e ,

m e t h y l

c e l l u l o s e ,

e t h y l

c e l l u l o s e ,

c e l l u l o s e a c e t a t e , c e l l u l o s e

a c e t a t e p h t h a l a t e ,

c e l l u l o s e

a c e t a t e t r i m e l l i t a t e , h y d r o x y p r o

p y l m e t h y l

c e l l u l o s e p h t h a l a t e

a n d c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e

s o d i u m ,

a n d

a c r y l i c

a c i d

p o l y m e r s

a n d c o p o l y m e r s ,

p r e f e r

a b l y

f o r m e d f r o m a c r y l i c a c i d ,

m e t h a c r y l i c

a c i d , m e t h y l

a c r y l a t e , e t h y l a c r y l a t e , m e t h y l m e t h a c r y l a t e a n d / o r e t h y l

m e t h a c r y l a t e ,

W i t h

a

t e r p o l y m e r o f

e t h y l a c r y l a t e , m e t h y l

m e t h a c r y l a t e a n d t r i m e t h y l a m m o n i o e t h y l m e t h a c r y l a t e

c h l o r i d e

( s o l d

u n d e r t h e t r a d e n a m e

E u d r a g i t ® R S , a v a i l a b l e

f r o m Rohm

&

a a s , P i s c a t a W a , N . J


p r e f e r r e d .

C o m b i n a t i o n s o f d i f f e r e n t

c o a t i n g m a t e r i a l s

may a l s o b e

used t o c o a t a s i n g l e t a b l e t . P r e f e r r e d

polymers

a r e c e l l u l o s i c

p o l y m e r s s e l e c t e d f r o m

t h e

g r o u p c o n s i s t i n g

o f h y d r o x y p r o

p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e , m e t h y l

c e l l u l o s e , e t h y l c e l l u l o s e ,


c e l l u l o s e ,

a n d

m i x

t u r e s t h e r e o f , a n d a


p r e f e r r e d c o a t i n g m a t e r i a l

c o m p r i s e s a m i x t u r e o f h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e a n d

e t h y l

c e l l u l o s e . T h e p r e f e r r e d W e i g h t r a t i o o f b u p r o p i o n

HCl

t o

membrane

c o a t i n g i s i n t h e r a n g e o f a p p r o x im a t e l y 6 : 1 t o

2 5 : 1 ,

p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e o f

a p p r o x i m a t e l y

8 : 1

t o

1 8 : 1

a n d

most

p r e f e r a b l y a b o u t

1 0 : 1 .

T h e p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n t y p i c a l l y

W i l l

c o n t a i n

s i n g l e u n i t

d o s e s o f

1 0 0 mg

r

1 5 0 mg

f b u p r o p i o n

HCl

a n d

may c o n t a i n s i n g l e u n i t d o s e s i n t h e

r a n g e o f

50 mg o

200

mg.

T h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e

c a r r i e r

a s s i s t s

i n

s t a b i

l i Z a t i o n

a n d a l s o p r o v i d e s

f o r

s u s t a i n e d r e l e a s e . The c a r r i e r

may

b e a p o l y v i n y l a c e t a t e / p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e

m i x t u r e ,

a

hydrogenated

o i l ,

a c e l l u l o s e

polymer,

a

carbomer

o r

com

b i n a t i o n s

a n d

m i x t u r e s

t h e r e o f .

A u i t a b l e p o l y v i n y l a c e t a t e /

p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e m i x t u r e i s

K o l l i d o n ® ,

a v a i l a b l e

f r o m

BASF, Mount O l i v e ,

N . J . S u i t a b l e

h y d r o g e n a t e d

o i l s

i n c l u d e , b u t

a r e

n o t l i m i t e d t o ,

h y d r o g e n a t e d

v e g e t a b l e o i l ,

c o t t o n s e e d o i l ,

c a s t o r

o i l , c a n o l a o i l , p a l m o i l , p a l m k e r n e l

10

1 5

20

25

30

35

45

50

55

60

6 5

6

o i l a n d s o y b e a n

o i l .

S u i t a b l e

c e l l u l o s i c p o l y m e r s

i n c l u d e , b u t

a r e

n o t

l i m i t e d

t o ,

h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l

m e t h y l

c e l l u l o s e ,

m e t h y l c e l l u l o s e

a n d

e t h y l

c e l l u l o s e ,

a n d

a c r y l i c a c i d

p o l y m e r s

a n d

c o p o l y m e r s ,

p r e f e r a b l y

f o r m e d

f r o m a c r y l i c a c i d ,

m e t h a c r y l i c

a c i d , m e t h y l a c r y l a t e , e t h y l

a c r y l a t e ,

m e t h y l

m e t h a c r y l a t e

a n d / o r e t h y l m e t h a c r y l a t e ,

W i t h

h y d r o x y p r o p y l

c e l l u l o s e ,

m e t h y l

c e l l u l o s e , e t h y l c e l

l u l o s e a n d E u d r a g i t ®

p o l y m e r s

p a r t i c u l a r l y p r e f e r r e d . C a r

bomers

a r e h y d r o x y l a t e d

v i n y l i c p o l y m e r s r e f e r r e d

t o

a s

“ i n t e r p o l y m e r s , ” W h i c h a r e p r e p a r e d b y c r o s s l i n k i n g a

monoole?nic a c r y l i c a c i d

monomer

i t h

a p o l y a l k y l

e t h e r

o f

s u c r o s e . I n t e r p o l y m e r s o f t h i s t y p e a r e commercially

a v a i l a b l e ,

e . g . ,

u n d e r

t h e

t r a d e m a r k

Carbopol®

f r o m

t h e B . F .

G o o d r i c h

C h e m i c a l C o m p a n y .

A p a r t i c u l a r l y p r e f e r r e d p o l y

mer

i s a l i g h t l y

c r o s s l i n k e d

carboxypolymethylene

a s

m a y

b e o b t a i n e d c o m m e r c i a l l y u n d e r t h e t r a d e m a r k C a r b o p o l ®

9 1 0 .

The

c a r r i e r

i s

p r e s e n t

i n

a n

amount

e f f e c t i v e t o

p r o v i d e

a

s u s t a i n e d

r e l e a s e

p r o ? l e s u c h t h a t a p p r o x i m a t e l y 7 0 W t . o

80

W t .

f t h e b u p r o p i o n HCl

i s r e l e a s e d

f r o m t h e d o s a g e

form

W i t h i n a f o u r - h o ur p e r i o d

a n d W i l l

g e n e r a l l y make u p

1 5 W t . o 40 W t . f t h e

c o m p o s i t i o n .

I t i s

i m p o r t a n t

t o

m a i n t a i n t h e s u s t a i n e d

r e l e a s e p r o ? l e a s

t h e

i n c i d e n c e o f

s e i Z u r e s i s s i g n i ? c a n t l y d e c r e a s e d When s u s t a i n e d r e l e a s e

b u p r o p i o n HCL

o r m u l a t i o n s a r e a d m i n i s t e r e d

r a t h e r

t h a n

i m m e d i a t e

r e l e a s e f o r m u l a t i o n s . The c a r r i e r W i l l g e n e r a l l y

b e p r e s e n t i n t h e r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y 1 5

W t .

o 40 W t .

f

t h e d o s a g e f o r m ,

p r e f e r a b l y

i n t h e

r a n g e o f a p p r o x i

m a t e l y 20

t .

o 30

t . n d

most p r e f e r a b l y i n t h e r a n g e

o f a p p r o x i m a t e l y

20

W t .

o

26

W t . .

As

d i s c u s s e d

e a r l i e r ,

b u p r o p i o n

HCl

i s

v e r y h y g r o s c o p ic

a n d

s u s c e p t i b l e

t o d e c o m p o s i t i o n .

The

i n c l u s i o n o f a c i d s

i n t o b u p r o p i o n HCL o r m u l a t i o n s h a s b e e n u s e d t o s t a b i l i Z e

t h e

a c t i v e

a g e n t ;

s e e U S . P a t . N o s . 5 , 5 4 1 , 2 3 1 , 5 , 7 6 3 , 4 9 3 ,

5 , 3 5 8 , 9 7 0 ,

and 5 , 7 3 1 , 0 0 0 t o R u f f

e t a l .

I t h a s

noW been

d i s c o v e r e d t h a t

t h e

u s e o f

l a r g e

s i Z e

b u p r o p i o n

HCl a r t i c l e s

i s a l s o

a n

e f f e c t i v e

method

o f

s t a b i l i Z i n g

t h e d r u g .

I n

a

p r e f e r r e d e m b o d i m e n t

o f

t h e

i n v e n t i o n , b u p r o p i o n

HCl

c r y s t a l s

h a v i n g

a p a r t i c l e s i Z e

i n

t h e r a n g e o f


75” t o 9 0 0 ;

a r e u s e d

t o

p r o v i d e a s t a b i l i Z e d


B u p r o p i o n HCL a r t i c l e s i n

t h e r a n g e o f 1 5 0 ;

t o 800”

a r e

p a r t i c u l a r l y p r e f e r r e d a n d 3 0 0 ”

p a r t i c l e s a r e

o p t i m a l . T h e

l a r g e

s i Z e p a r t i c l e s may b e c o a t e d

o r

u n c o a t e d , a l t h o u g h

c o a t e d p a r t i c l e s a r e

p r e f e r r e d .

O p t i o n a l

c o m p o n e n t s p r e s e n t

i n t h e d o s a g e

f o r m s i n c l u d e ,

b u t a r e n o t l i m i t e d

t o ,

d i l u e n t s , b i n d e r s ,

l u b r i c a n t s ,

s u r f a c t a n t s ,

c o l o r i n g

a g e n t s , a n d

t h e l i k e .

D i l u e n t s , a l s o

t e r m e d “ ? l l e r s , ” a r e

t y p i c a l l y n e c e s s a r y t o

i n c r e a s e

t h e b u l k

o f

a

t a b l e t

s o

t h a t

a

p r a c t i c a l s i Z e i s p r o v i d e d

f o r

compres

s i o n . S u i t a b l e d i l u e n t s i n c l u d e , f o r e x a m p l e ,

d i c a l c i u m

p h o s

p h a t e

d i h y d r a t e ,

c a l c i u m s u l f a t e , l a c t o s e , c e l l u l o s e , k a o l i n ,

m a n n i t o l , s o d i u m c h l o r i d e ,

d r y

s t a r c h ,

h y d r o l y Z e d

s t a r c h e s ,

s i l i c o n

d i o x i d e , c o l l o i d a l s i l i c a , t i t a n i u m o x i d e , a l u m i n a ,

t a l c ,

m i c r o c r y s t a l l i n e

c e l l u l o s e , a n d p o W d e r e d

s u g a r .

P r e

f e r r e d

d i l u e n t s h e r e i n a r e l a c t o s e ( e . g . , l a c t o s e a n h y d r o u s

o b t a i n e d

a s

Pharmatose®

DCL

from

DMV

n t e r n a t i o n a l

P h a r m a , V e g he d , N e t h e r l a n d s ) ,

c o l l o i d a l s i l i c a

( e . g . ,

C a b

O - S i l ® , o b t a i n e d f r o m C a b o t

C o r p o r a t i o n ,

B o s t o n

M a s s . ) ,

and

t a l c . B i n d e r s

a r e used t o i m p a r t c o h e s i v e

q u a l i t i e s t o

a

t a b l e t


and

t h u s e n s u r e

t h a t a t a b l e t remains

i n t a c t

a f t e r c o m p r e s s i o n .

S u i t a b l e

b i n d e r

m a t e r i a l s i n c l u d e ,


5/8

US

6 , 3 0 6 , 4 3 6

B1

7

b u t a r e n o t l i m i t e d

t o , s t a r c h

( i n c l u d i n g c o r n

s t a r c h and

p r e g e l a t i n Z e d

s t a r c h ) , g e l a t i n , s u g a r s ( i n c l u d i n g s u c r o s e ,

g l u c o s e ,

d e x t r o s e , l a c t o s e a n d s o r b i t o l ) , p o l y e t h y l e n e g l y c o l ,

W a x e s ,

n a t u r a l

a n d

s y n t h e t i c g u m s , e . g . ,

a c a c i a ,

t r a g a c a n t h ,

s o d i u m a l g i n a t e , c e l l u l o s e s , a n d

V e e g u m ,

a n d

s y n t h e t i c

p o l y m e r s

s u c h

a s

p o l y m e t h a c r y l a t e s

a n d p o l y v i n y l p y r r o l i

d o n e . L u b r i c a n t s a r e used t o f a c i l i t a t e t a b l e t m a n u f a c t u r e ;

e x a m p l e s o f s u i t a b l e

l u b r i c a n t s i n c l u d e , f o r

e x a m p l e ,

mag

n e s i u m s t e a r a t e ,

c a l c i u m s t e a r a t e ,

s t e a r i c a c i d , g l y c e r y l

b e h e n a t e ,

a n d p o l y e t h y l e n e g l y c o l , a n d a r e p r e f e r a b l y

p r e s e n t

a t no more

t h a n approximately

1 W t . e l a t i v e

t o

t a b l e t

W e i g h t . A r e f e r r e d l u b r i c a n t h e r e i n

i s

m a g n e s i u m

s t e a r a t e . S u r f a c t a n t s may

b e

a n i o n i c , c a t i o n i c , a m p h o t e r i c o r

n o n i o n i c

s u r f a c e a c t i v e a g e n t s , W i t h

a n i o n i c

s u r f a c t a n t s

p r e f e r r e d .

S u i t a b l e

a n i o n i c


i n c l u d e , b u t a r e , n o t

l i m i t e d

t o ,

t h o s e c o n t a i n i n g c a r b o x y l a t e , s u l f o n a t e a n d s u l

f a t e i o n s a s s o c i a t e d W i t h

c a t i o n s

s u c h a s s o d i u m , p o t a s s i u m

a n d

ammonium

i o n s .

P a r t i c u l a r l y

p r e f e r r e d


i n c l u d e , b u t a r e n o t l i m i t e d t o :

l o n g

a l k y l

c h a i n

s u l f o n a t e s

a n d

a l k y l

a r y l

s u l f o n a t e s

s u c h

a s

s o d i u m

d o d e c y l b e n Z e n e

s u l f o n a t e ; d i a l k y l s o d i u m s u l f o s u c c i n a t e s , s u c h a s s o d i u m

b i s - ( 2 - e t h y l h e x y l ) - s u l f o s u c c i n a t e ;

a n d

a l k y l

s u l f a t e s

s u c h a s

s o d i u m

l a u r y l

s u l f a t e . I f

d e s i r e d , t h e p r e s e n t

c o m p o s i t i o n s

may

a l s o c o n t a i n

minor amounts

o f n o n t o x i c

a u x i l i a r y

s u b s t a n c e s such a s W e t t i n g

o r

emulsifying a g e n t s ,

p r e s e r v a t i v e s , a n d t h e l i k e . G e n e r a l l y ,

a l t h o u g h

n o t

n e c e s s a r i l y , t h e a f o r e m e n t i o n e d

a d d i t i v e s

a r e

i n c o r p o r a t e d

i n t o

t h e

body o f t h e

t a b l e t

r a t h e r t h a n i n t o t h e p a r t i c l e

c o a t i n g


I t may be

d e s i r a b l e

t o include one

o r

more

a d d i t i o n a l

a c t i v e

a g e n t s

i n

t h e

d o s a g e f o r m s

h e r e i n .

T h e s e

a c t i v e

a g e n t s

may p o t e n t i a t e c e r t a i n e f f e c t s o f b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e ,

o r v i c e v e r s a . The v a r i o u s a c t i v e a g e n t s may e p r e s e n t

a s

an

a d m i x t u r e i n

a

t a b l e t , o r

t h e

a g e n t s may b e p h y s i c a l l y

s e g r e g a t e d

a s

i n

a

b i l a y e r t a b l e t

P a r t i c u l a r l y

p r e f e r r e d a d d i

t i o n a l

a c t i v e

a g e n t s , i . e . ,

a c t i v e

a g e n t s f o r c o - a d m i n i s t r a t i o n

W i t h b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e , i n c l u d e , b u t a r e n o t

l i m i t e d

t o , v e n l a f a x i n e , n a l o x o n e , n a l t r e x o n e ,

l o r a Z e p a m ,

d i a Z e p a m ,

c h l o r d i a Z e p o x i d e H C l , b r o m a Z e p a m , c h l o r d i a Z e p o x i d e ,

c l o r a Z e p a t e , m e d a Z e p a m , o x a Z e p a m ,

p r a Z e p a m a n d

c a f f e i n e .

The a d d i t i o n a l

a c t i v e

a g e n t s

may

be i n

t h e

form o f a

p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e

s a l t ,

e s t e r , a m i d e ,

p r o d r u g

o r

o t h e r

d e r i v a t i v e

o r a n a l o g ,

i n c l u d i n g

a c t i v e

a g e n t s

modi?ed

by

appending one o r more a p p r o p r i a t e f u n c t i o n a l i t i e s t o

e n h a n c e

s e l e c t e d

b i o l o g i c a l

p r o p e r t i e s . S u c h

m o d i ? c a t i o n s

a r e

knoWn

i n

t h e a r t

a n d / o r a r e d e s c r i b e d

i n t h e

p e r t i n e n t

t e x t s and l i t e r a t u r e .

The

s t a b i l i Z e d

b u p r o p i o n t a b l e t s o f t h e i n v e n t i o n may b e

m a n u f a c t u r e d

u s i n g s t a n d a r d

t a b l e t

p r o c e s s i n g

p r o c e d u r e s

a n d

e q u i p m e n t .

Such

p r o c e d u r e s

a r e knoWn

o t h o s e

s k i l l e d

i n

t h e a r t a n d d e s c r i b e d

i n

t h e p e r t i n e n t

t e x t s ,

e . g . , i n

R e m i n g t o n . " T h e S c i e n c e a n d P r a c t i c e o f P h a r m a c y ,

N i n e

t e e n t h E a ' .

( E a s t o n , P a . : Mack

P u b l i s h i n g C o m p a n y ,

1 9 9 5 ) .

s u p r a .

A

r e f e r r e d

m e t h o d

f o r

m a n u f a c t u r i n g t h e

d o s a g e

f o r m i s

t o ? r s t c o a t

t h e

b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e p a r t i c l e s

W i t h

t h e

membrane

c o a t i n g

a n d

t h e n

f o r m

t h e

t a b l e t

by

i r e c t

c o m p r e s s i o n o f

t h e

c o a t e d

b u p r o p i o n


a n d t h e

c a r r i e r , a l o n e o r i n c o m b i n a t i o n W i t h d i l u e n t s , b i n d e r s ,

l u b r ic a n t s , d i s in t e g r a t e s ,

c o l o r a n t s

o r t h e l i k e . A s

a n

a l t e r

n a t i v e

t o

d i r e c t

c o m p r e s s i o n ,

t h e s t a b i l i Z e d f o r m u l a t i o n can

a l s o

b e p r e p a r e d u s i n g

a

W e t - g r a n u l a t i o n p r o c e s s . T h e t a b l e t

1 5

25

35

45

55

6 5

8

may

a l s o b e

molded r a t h e r t h a n

c o m p r e s s e d ; h o W e v e r , i t

i s

p r e f e r r e d

t h a t

t h e

c o a t e d b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e c o r e b e

m a n u f a c t u r e d u s i n g c o m p r e s s i o n r a t h e r

t h a n m o l d i n g .

A l t e r n a t i v e l y , a d r u g / c a r r i e r

c o r e

i s

p r e p a r e d

a n d a

c o a t i n g

c o m p o s i t i o n t h e n

a p p l i e d

u s i n g a

c o a t i n g p a n ,

a n a i r l e s s

s p r a y

t e c h n i q u e ,

? u i d i Z e d

b e d

c o a t i n g

e q u i p m e n t ,

o r

t h e

l i k e .

The


c o m p o s i t i o n s d i s c l o s e d h e r e i n c o n

t a i n

a t

l e a s t a b o u t 8 0 o f

t h e

d r u g a f t e r

t h r e e months

When

s t o r e d a t a b o u t 4 0 ° C . a n d 7 5 e l a t i v e

h u m i d i t y

i f t h e d r u g

p a r t i c l e s a r e

u n c o a t e d .

When t h e p h a r m a c e u t i c a l

c o m p o s i

t i o n

c o n t a i n s

c o a t e d

b u p r o p i o n

H C l ,

a t l e a s t a b o u t 9 0

r e m a i n s a f t e r t h r e e

months

s t o r a g e a t a b o u t

4 0 °

C . a n d 7 5

r e l a t i v e

h u m i d i t y .

U T I L I T Y :

The n o v e l d o s a g e f o r m s a r e t o b e

a d m i n i s t e r e d

o r a l l y t o

a mammalian i n d i v id u a l a n d , i n a c c o r d a n c e W i t h t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n , a r e u s e d

t o

a d m i n i s t e r

b u p r o p i o n


t o

t r e a t

a n y

d i s o r d e r ,

c o n d i t i o n o r d is e a s e

f o r

Which

b u p r o p i o n


i s

g e n e r a l l y

i n d i c a t e d . S u c h d i s o r d e r s ,

c o n

d i t i o n s

a n d

d i s e a s e s

i n c l u d e , f o r

e x a m p l e , d e p r e s s i o n ,

a t t e n t i o n - d e ? c i t d i s o r d e r (ADD), a t t e n t i o n - d e ? c i t /

h y p e r a c t i v i t y d i s o r d e r ( A D H D ) , n a r c o l e p s y , p e r i o d i c

l i m b

m o v e m e n t

d i s o r d e r ,

n a i l - b i t i n g , n i c o t i n e a d d i c t i o n , m i g r a i n e

h e a d a c h e ,

d r u g d e p e n d e n c y , t a r d i v e d y s k i n e s i a , m i n i m a l

b r a i n d y s f u n c t i o n ( M B D ) , h i g h c h o l e s t e r o l , a n d

p s y c h o

s e x u a l d y s f u n c t i o n s .

F o r a d m i n is t r a t i o n o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t o t r e a t

d e p r e s s i o n ,

t h e t y p i c a l d a i l y d o s e i s

i n

t h e

r a n g e o f a p p r o x i

m a t e l y

100 mg

o

450 mg,

p r e f e r a b l y

200 mg

o

300

mg.

When

u s e d

a s a n a i d i n smoking c e s s a t i o n , t h e t y p i c a l d a i l y

d o s e

i s

i n t h e r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y 1 5 0 mg o

300

mg,

p r e f e r a b l y 3 0 0 m g . T h e p r e f e r r e d

d o s a g e

r e g i m e n

i s

1 5 0 m g ,

t W i c e d a i l y f o r s m o k i n g c e s s a t i o n o r d e p r e s s i o n . H o W e v e r ,

t h e e x a c t

d o s a g e

r e g i m e n

W i l l depend

on

a number o f

f a c t o r s ,

i n c l u d i n g

a g e ,

t h e g e n e r a l c o n d it i o n

o f

t h e

p a t i e n t ,

t h e p a r t i c u l a r

c o n d i t i o n

o r d i s o r d e r b e i n g t r e a t e d , t h e

s e v e r

i t y o f t h e p a t i e n t ’ s

c o n d i t i o n

o r d i s o r d e r ,

a n d

t h e

l i k e .

I t

i s t o b e

u n d e r s t o o d

t h a t W h i l e

t h e i n v e n t i o n h a s been

d e s c r i b e d

i n

c o n j u n c t i o n

W i t h t h e

p r e f e r r e d s p e c i ? c

e m b o d i

ments

t h e r e o f , t h a t t h e d e s c r i p t i o n above a s W e l l a s

t h e

examples

Which f o l l o W a r e i n t e n d e d t o i l l u s t r a t e and n o t

l i m i t

t h e

s c o p e o f

t h e i n v e n t i o n .

O t h e r

a s p e c t s , a d v a n t a g e s

a n d m o d i ? c a t i o n s

W i t h i n

t h e s c o p e

o f

t h e

i n v e n t i o n W i l l b e

a p p a r e n t t o

t h o s e s k i l l e d in t h e a r t

t o

Which t h e

i n v e n t i o n

p e r t a i n s .

A l l

p a t e n t s ,

p a t e n t

a p p l i c a t i o n s , a n d

p u b l i c a t i o n s men

t i o n e d h e r e i n ,

b o t h

s u p r a a n d i n f r a , a r e

h e r e b y

i n c o r p o r a t e d

b y r e f e r e n c e .

EXPERIMENTAL:

T h e

p r a c t i c e o f t h e

p r e s e n t

i n v e n t i o n W i l l

e m p l o y ,

u n l e s s

o t h e r W i s e i n d i c a t e d , c o n v e n t i o n a l t e c h n iq ue s o f p h a r m a c e u

t i c a l f o r m u l a t i o n ,

m e d i c i n a l

c h e m i s t r y , b i o l o g i c a l

t e s t i n g ,

and t h e l i k e , Which a r e W i t h i n t h e s k i l l o f t h e a r t . Such

t e c h n i q u e s a r e e x p l a i n e d

f u l l y

i n t h e l i t e r a t u r e . P r e p a r a t i o n

o f v a r i o us t y p e s o f p h a r m a c e u t i c a l f o r m u l a t i o n s a r e

d e s c r i b e d ,

f o r e x a m p l e , i n L i e b e r m a n

e t a l .

a n d A n s e l

e t a l . ,

c i t e d

p r e v i o u s l y .

G i b a l d i

a n d

P e r r i e r ,

P h a r m a c o k i n e t i c s

( M a r c e l D e k k e r , 1 9 8 2 ) ,

p r o v i d e

a

d e s c r i p t i o n

o f

t h e b i o l o g i

c a l t e s t i n g

p r o c e d u r e s

u s e f u l

t o

d o s a g e f o r m s s u c h a s

t h o s e

d e s c r i b e d

a n d

c l a i m e d

h e r e i n .

I n t h e f o l l o W i n g e x a m p l e , e f f o r t s h a v e

b e e n made

t o

e n s u r e

a c c u r a c y W i t h

r e s p e c t

t o numbers used ( e . g . ,


6/8

US

6 , 3 0 6 , 4 3 6

B1

a m o u n t s , t e m p e r a t u r e , e t c . ) b u t

some e x p e r i m e n t a l e r r o r

a n d

d e v i a t i o n s h o u l d

be

accounted f o r .

Unless

i n d i c a t e d

o t h e r W i s e , t e m p e r a t u r e i s i n d e g r e e s

C

a n d p r e s s u r e i s a t o r

n e a r a t m o s p h e r i c . A l l r e a g e n t s

Were o b t a i n e d

c o m m e r c i a l l y

u n l e s s o t h e r W i s e i n d i c a t e d .

A l s o ,

i n

t h e s e

e x a m p l e s , u n l e s s

o t h e r W i s e

s t a t e d ,

t h e

a b b r e v i a t i o n s

a n d

t e r m s

e m p l o y e d

h a v e

t h e i r g e n e r a l l y

a c c e p t e d m e a n i n g s .

A b b r e v i a t i o n s

and t r a d e n a m e s a r e

a s

f o l l o W s ( n o t e t h a t

s u p p l i e r s

o f

e a c h

m a t e r i a l

a r e

i n d i c a t e d a s

W e l l ) :

C a b - O - S i l ® = c o l l o i d a l s i l i c a ( C a b o t

C o r p o r a t i o n , B o s t o n

M a s s . ) ;

E C = e t h y l

c e l l u l o s e ;

H P C = h y d r o x y l p r o p y l c e l l u l o s e ;

K o l l i d o n ® S R = p o l y v i n y l

a c e t a t e / p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e

( B A S F ,

M o u n t

O l i v e ,

N . J . ) ;

M e t h o c e l ®

A 4 M = m e t h y l c e l l u l o s e (DoW C h e m i c a l ,

M i d l a n d ,

M i c h . ) ;

Pharmatose® DCL

2 1 = l a c t o s e

(DMV I n t e r n a t i o n a l

P h a r m a , V e g he d ,

N e t h e r l a n d s ) ;

a n d

S t e r o t e x ® H M = h y d r o g e n a t e d s o y b e a n o i l

( A b i t e c

C o r p o r a t i o n , C o l u m b u s ,

O h i o . ) .

A l l

p a t e n t s ,

p a t e n t

a p p l i c a t i o n s ,

j o u r n a l a r t i c l e s

a n d

o t h e r

r e f e r e n c e s

m e n t i o n e d

h e r e i n a r e i n c o r p o r a t e d by

r e f e r e n c e

i n

t h e i r e n t i r e t i e s .

EXAMPLES

1—4

BUPROPION HCL100 mg FORMULATIONS

The f o l l o W i n g

b u p r o p i o n

HCL o r m u l a t i o n s W e r e p r e

p a r e d b y b l e n d i n g t h e i n g r e d i e n t s a n d c o m p r e s s i n g t h e m t o

f orm a t a b l e t .

TABLE

1 0 0 mg B u p r o p i o n

HCl

F o r m u l a t i o n s

Exam l e Num ber e i

ht

m

e r

T a b l e t

I n g r e d i e n t 1

2 3 4

Bupropion

HCl 110.00 110.00 110.00

—

( c o a t e d

W i t h

HPC

& E C ) *

Bupropion HCl

(uncoated)

— — — 100.00

HP 70 00

Methocel

® A4M 15.00 — — —

Pharmatose

®

DCL 1 1 2 1 . 3 0 1 2 1 . 3 0 1 1 6 . 1 0 121.30

T a l c 2 7 . 0 0 2 7 . 0 0 2 5 . 0 0 2 7 . 0 0

Magnesium S t e a r a t e 0 . 7 0 0 . 7 0 0 . 7 0 0 . 7 0

Kollidon

®

SR

— 8 5 . 0 0 — 8 5 . 0 0

Sterotex

®HM

— —

70.00

—

Cab-O-Sil

® 0.20

T o t a l Weight

3 4 4 . 0 0 3 4 4 . 0 0 3 2 2 . 0 0 3 3 4 . 0 0

* C o a t i n g i s 5 t . HPC, 5 t .

E C .

EXAMPLE

DISSOLUTION

PROFILES OF BUPROPION

H C l 100 mg

FORMULATIONS

T h e

b u p r o p i o n

HCl


d e t a i l e d

i n E x a m p l e s

1—4 and a 100 mg ellbutrin® SR a b l e t Were each p l a c e d

i n

900 ml o f

W a t e r

and s t i r r e d

W i t h

a

p a d d l e

a t 50

r p m .

The

d i s s o l u t i o n p r o ? l e s o f

e a c h

f o r m u l a t i o n

a r e

p r e s e n t e d

i n

T a b l e 2 .

10

1 5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

6 5

1 0

TABLE 2

F o r m u l a t i o n

D i s s o l u t io n P r o ? l e s

Sample P e r c e n t

B u p r o p i o n

HCl D i s s o l v e d

Time 1 2 3 4

0 . 5 hour

1 8 24

36 48

1

hour

32 39

48

6 9

2 hour 54 55 67 99

3 hour 6 8 67 79 101

4 hour 78 76 87 101

6 hour

9 1 8 7

9 7 101

8 hour

94

91 99 101

*

Lot No.

646 241

EXAMPLE

STABILITY OF BUPROPION

H C l

100 mg

FORMULATIONS

The

b u p r o p i o n HCl

f o r m u l a t i o n s o f

Examples 1 — 4 W e r e

c o a t e d With a s o l v e n t s e a l c o a t

and

a s o l v e n t / W a t e r c o l o r

c o a t . The s e a l c o a t ,


c e l l u l o s e , r e s u l t e d

i n

a

2

( W / W )

W e i g h t g a i n

a n d

t h e c o l o r c o a t ,

O p a d r y B l u e

Y S - 1 - 1 0 6 9 9 , r e s u l t e d i n a

3 (W/W) W e i g h t

g a i n .

T h e a s s a y

p e r c e n t a g e r e s u l t s o f t h e s t a b i l i t y s a m p l e s a r e p r e s e n t e d i n

T a b l e

3 .

TABLE

S t a b i l i t y

o f

1 0 0

mg

B u p r o p i o n

HCl F o r m u l a t i o n s

E x a m p l e N u m b e r /

B u p r o p i o n HCl

P r e s e n t

D u r a t i o n and C o n d i t i o n s 1

2

3

4

C o a t e d

T a b l e t

( P a c k a g e d

i n HDPE

B o t t l e s W i t h

I n d u c t i o n S e a l i n g )

1 month a t 9 8 . 8 9 7 . 6 9 9 . 3 9 5 . 7

4 0 °

C./75 RH

2 months a t

94.7 93.6 96.0 97.6

4 0 °

C./75

RH

3 months

a t

93.6 91.8 96.1 95.4

4 0 °

C./75

RH

* RT = Room emperature

** RH Relative Humidity

What i s c l a i m e d

i s :

1 . A p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n

f o r

o r a l

a d m i n i s t r a t i o n ,

c o m p r i s i n g a

s o l i d

d o s a g e f o r m t h a t

i s

f r e e o f a d d e d a c i d

a n d

c o n t a i n s

a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e amount o f p a r t i c u l a t e ,

c r y s t a l l i n e b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e

a s

a n

a c t i v e

a g e n t

a n d a


c a r r i e r t h a t

p r o v i d e s f o r s u s

t a i n e d

r e l e a s e

o f



W h e r e i n t h e c o m p o s i t i o n c o n t a i n s a t l e a s t

a b o u t

80 W t .

f

u n d e g r a d e d b u p r o p io n


a f t e r

s t o r a g e

f o r t h r e e

months

a t

a b o u t 4 0 ° C . a n d 7 5 r e l a t i v e

h u m i d i t y .

2 . T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m 1 , W h e r e i n t h e d o s a g e

f o r m

c o m p r i s e s a c o m p r e s s e d t a b l e t .

3 .

T h e

c o m p o s i t i o n o f

c l a i m

1 , W h e r e i n

t h e

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e h a s a p a r t i c l e s i Z e i n t h e r a n g e o f a p p r o x i

m a t e l y

7 5 ;

t o

9 0 0 g .

4 .

T h e c o m p o s i t i o n

o f

c l a i m 3 ,

W h e r e i n t h e b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e h a s a

p a r t i c l e s i Z e

i n t h e r a n g e o f a p p r o x i

m a t e l y

1 5 0 p

t o

8 0 0 g .

5 .

T h e


c l a i m

1 , W h e r e i n

t h e

b u p r o p i o n


i s c o a t e d

W i t h

a


m a t e r i a l .


7/8

US

6 , 3 0 6 , 4 3 6

B1

1 1

6 . The c o m p o s i t i o n

o f c l a i m 5 ,

w h e r e i n

t h e

membrane

c o a t i n g

m a t e r i a l i s e f f e c t i v e

t o p r o v i d e

a

s u s t a i n e d

r e l e a s e

p r o ? l e W h e r e i n

a p p r o x i m a t e l y 70 W t .

o

80 W t .

f

t h e

b u p r o p i o n


i s

r e l e a s e d

f r o m t h e d o s a g e f o r m

W i t h i n a f o u r - h o u r p e r i o d .

7 .

The c o m p o s i t i o n o f

c l a i m 6 ,

W h e r e i n

t h e

membrane

c o a t i n g

m a t e r i a l

c o m p r i s e s

a c e l l u l o s i c

p o l y m e r .

8 .


c l a i m

7 , W h e r e i n

t h e c e l l u l o s i c

p o l y m e r i s s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f

h y d r o x

y p r o p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l

m e t h y l c e l l u l o s e ,

m e t h y l

c e l l u l o s e , e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y e t h y l c e l l u l o s e , a n d m i x

t u r e s t h e r e o f .

9 . The c o m p o s i t i o n o f c l a i m 8 , W h e r e i n

t h e

membrane

c o a t i n g

m a t e r i a l c o m p r i s e s a m i x t u r e

o f


c e l l u l o s e a n d e t h y l

c e l l u l o s e .

1 0 . T h e


o f c l a i m

3 ,

W h e r e i n t h e

W e i g h t

r a t i o

o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t o membrane c o a t i n g

m a t e r i a l i s

i n

t h e

r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y

6 : 1

t o

2 5 : 1 .

1 1 . T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m 1 0 , W h e r e i n t h e W e i g h t r a t i o

o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t o membrane

c o a t i n g

m a t e r i a l

i s

i n t h e r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y

8 : 1

t o 1 8 : 1 .

1 2 .


o f c l a i m 1 1 , W h e r e i n t h e W e i g h t r a t i o

o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t o


m a t e r i a l i s

a p p r o x i m a t e l y 1 0 : 1 .

1 3 .


c l a i m

1 ,

W h e r e i n

t h e c a r r i e r

r e p r e s e n t s i n t h e r a n g e

o f


1 5

W t . o 40 W t .

f

t h e

d o s a g e

f o r m .

1 4 . The


o f c l a i m 1 ,

W h e r e i n

t h e

c a r r i e r

i s

s e l e c t e d

f r o m

t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f ( a )

a

m i x t u r e o f

p o l y v i n y l

a c e t a t e

a n d p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e , ( b )

a

h y d r o g e

n a t e d

o i l ,

( c )

a

c a r b o m e r ,

( d )


c e l l u l o s e ,

( e )


e t h y l

c e l l u l o s e ,

( g ) a c r y l i c a c i d p o l y

mers and copolymers, o r a combination t h e r e o f .

1 5 . T h e


o f c l a i m

1 4 ,

W h e r e i n

t h e c a r r i e r

c o m p r i s e s a

m i x t u r e o f

p o l y v i n y l

a c e t a t e

a n d p o l y v i n y l

p y r r o l i d o n e .

1 6 . T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m

1 5 ,

W h e r e i n

t h e

c a r r i e r

c o m p r i s e s a

m i x t u r e o f a p p r o x i m a t e l y 8 0 W t . o l y v i n y l

a c e t a t e , 1 9 W t .

o l y v i n y l p y r r o l i d o n e ,

0 . 8

W t .

sodium

l a u r y l s u l f a t e

a n d

0.2 c o l l o i d a l s i l i c a .

1 7 . T h e


o f c l a i m

1 4 ,

W h e r e i n

t h e

c a r r i e r

c o m p r i s e s

a h y d r o g e n a t e d

o i l .

1 8 .

T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m 1 7 ,

W h e r e i n t h e h y d r o g e

n a t e d

o i l

i s s e l e c t e d f r o m

t h e

g r o u p c o n s i s t i n g o f h y d r o g e

n a t e d v e g e t a bl e

o i l ,

c o t t o n s e e d

o i l , c a s t o r o i l , c a n o l a o i l ,

p a l m o i l , p a l m k e r n e l o i l , s o y b e a n o i l , a n d m i x t u r e s t h e r e o f .

1 9 . A p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n ,

c o m p r i s i n g a s o l i d d o s a g e f o r m t h a t i s f r e e

o f

a d d e d a c i d a n d

c o n t a i n s

a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e amount

o f

p a r t i c u l a t e ,

c r y s t a l l i n e b u p r o p i o n


a s

a n

a c t i v e

a g e n t

a n d a

p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e c a r r i e r t h a t p r o v i d e s

f o r

s u s

t a i n e d r e l e a s e o f

t h e a c t i v e

a g e n t f r o m

t h e

d o s a g e

f o r m ,

W h e r e i n t h e


c o n t a i n s a t l e a s t a b o u t 80

W t .

f

u n d e g r a d e d bu p r o p i o n


a f t e r

s t o r a g e f o r

t h r e e

months a t a b o u t

4 0 °

C .

a n d 7 5

r e l a t i v e h u m i d i t y a n d t h e

c a r r i e r

i s

c o m p r i s e d

o f

h y d r o g e n a t e d s o y b e a n o i l .

2 0 . A p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n f o r

o r a l


c o m p r i s i n g a

s o l i d

d o s a g e f o r m t h a t

i s

f r e e

o f

a d d e d

a c i d a n d

c o n t a i n s

a t h e r a p e u t i c a l l y e f f e c t i v e amount o f p a r t i c u l a t e ,



a s

a n a c t i v e a g e n t a n d a


c a r r i e r t h a t

p r o v i d e s f o r s u s

10

1 5

20

25

30

35

45

55

60

6 5

1 2

t a i n e d r e l e a s e

o f



W h e r e i n

t h e

c o m p o s i t i o n c o n t a i n s

a t

l e a s t a b o u t

80 W t .

f

u n d e g r a d e d

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e a f t e r

s t o r a g e

f o r t h r e e

months

a t a b o u t 4 0 ° C . a n d 7 5

r e l a t i v e

h u m i d i t y

a n d

t h e

c a r r i e r

i s comprised o f a c a r b o m e r .

2 1 . T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m

1 , W h e r e i n t h e

t h e r a p e u t i

c a l l y e f f e c t i v e

amount

o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e i s a

u n i t

d o s a g e .

2 2 . T h e c o m p o s i t i o n o f

c l a i m

2 1 ,

W h e r e i n

t h e

t h e r a p e u

t i c a l l y e f f e c t i v e

amount

i s a p p r o x i m a t e l y 1 0 0 m g .

2 3 .


o f

c l a i m

2 1 , W h e r e i n t h e

t h e r a p e u

t i c a l l y e f f e c t i v e a m o u n t i s a p p r o x i m a t e l y 1 5 0

m g .

2 4 . A s u s t a i n e d r e l e a s e b u p r o p i o n


c o m p o s i t i o n , c o m p r i s i n g

a c o m p r e s s e d t a b l e t t h a t i s

f r e e o f

added

a c i d a n d

c o n t a i n s :


1 0 0

mg

t o 1 5 0

mg

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o

r i d e

c r y s t a l s

h a v i n g

a

p a r t i c l e

s i Z e i n t h e r a n g e o f

a p p r o x i m a t e l y 1 5 0 ; t o 8 0 0 p ,

s a i d

c r y s t a l s c o a t e d W i t h

a c e l l u l o s i c p o l y m e r

s e l e c t e d f r o m

t h e g r o u p

c o n s i s t i n g

o f

h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l

m e t h y l c e l l u l o s e , m e t h y l

c e l l u l o s e ,

e t h y l

c e l l u l o s e ,


c e l l u l o s e a n d

m i x t u r e s

t h e r e o f , W h e r e i n

t h e W e i g h t

r a t i o

o f b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e t o

c e l l u

l o s i c p o l y m e r i s i n t h e r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y 8 : 1 t o

1 8 : 1 ;

a n d

a

p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e c a r r i e r

e f f e c t i v e

t o p r o v i d e

s u s t a i n e d

r e l e a s e o f t h e

b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e s u c h

t h a t a p p r o x i m a t e l y

7 0

t o 9 0

o f

t h e

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e i s

r e l e a s e d

f r o m t h e t a b l e t

W i t h i n

f o u r

h o u r s

o f

o r a l


W h e r e i n t h e c a r r i e r i s

s e l e c t e d

f r o m

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g

o f

( a )

a

m i x t u r e

o f

p o l y v i n y l

a c e t a t e a n d

p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e ,

( b )

a

h y d r o g e n a t e d o i l ,

( c )

a

c a r b o m e r ,

( d ) h y d r o x y p r o p y l

c e l l u l o s e ,

( e )


e t h y l

c e l l u l o s e ,

( g )

a c r y l i c a c i d

p o l y m e r s a n d c o p o l y m e r s , a n d m i x t u r e s

t h e r e o f ,

W h e r e i n t h e


a t l e a s t a b o u t 9 0 W t .

o f u n d e g r a d e d b up r o p i o n h y d r o c h l o r i d e a f t e r

s t o r a g e

f o r

t h r e e months

a t a b o u t 4 0 °

C .

a n d

7 5

r e l a t i v e

h u m i d i t y .

2 5 . A e t h o d f o r p r e p a r i n g a s t a b i l i Z e d b u p r o p io n h y d r o

c h l o r i d e

c o m p o s i t i o n f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n

W i t h o u t a d d i

t i o n

o f a c i d ,

c o m p r i s i n g

a d m i x i n g p a r t i c u l a t e ,

c r y s t a l l i n e

b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e W i t h a p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t

a b l e

c a r r i e r

s e l e c t e d

f r o m t h e g r o u p

c o n s i s t i n g o f

( a ) a

m i x t u r e

o f p o l y v i n y l

a c e t a t e

a n d p o l y v i n y l

p y r r o l i d o n e ,

( b )

a

h y d r o g e n a t e d o i l , ( c )

a

c a r b o m e r , ( d ) h y d r o x y p r o p y l

c e l l u l o s e ,

( e )


e t h y l

c e l l u l o s e , ( g ) a c r y l i c

a c i d

p o l y m e r s a n d c o p o l y m e r s ,

a n d

m i x t u r e s t h e r e o f ,

a n d

c o m p r e s s i n g t h e a d m i x t u r e

s o

formed i n t o a

t a b l e t ,

W h e r e i n

t h e


a t

l e a s t

a b o u t 80 W t .

f

unde

g r a d e d

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e a f t e r s t o r a g e f o r

t h r e e

months a t

a b o u t

4 0 °

C .

a n d

7 5 r e l a t i v e h u m i d i t y .

2 6 .

T h e method

o f

c l a i m

2 5 ,

W h e r e i n

t h e

b u p r o p i o n


h a s

a p a r t i c l e s i Z e

i n t h e r a n g e o f a p p r o x i

m a t e l y 7 5 ; t o 9 0 0 g .

2 7 .

T h e


o f

c l a i m

2 6 ,

W h e r e i n

t h e

b u p r o p i o n


m a t e l y

1 5 0 ;

t o

8 0 0 g .

2 8 . A e t h o d

f o r

p r e p a r i n g

a s t a b i l i Z e d b u p r o p io n h y d r o

c h l o r i d e

c o m p o s i t i o n f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n W i t h o u t a d d i

t i o n

o f

a c i d , c o m p r i s i n g :


8/8

US

6 , 3 0 6 , 4 3 6

B1

1 3

( a ) c o a t i n g

p a r t i c u l a t e ,


h y d r o c h l o

r i d e With a n amount o f a c e l l u l o s i c polymer e f f e c t i v e t o

p r o v i d e a

W e i g h t

r a t i o

o f

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e t o

c e l l u l o s i c p o l y m e r

i n

t h e r a n g e o f a p p r o x i m a t e l y 8 : 1 t o

1 8 : 1 ,

a n d

W h e r e i n

t h e

c e l l u l o s i c p o l y m e r i s s e l e c t e d

f r o m

t h e

g r o u p

c o n s i s t i n g

o f h y d r o x y p r o p y l

c e l l u l o s e ,




e t h y l

c e l l u l o s e , h y d r o x y e t h y l

c e l l u l o s e a n d m i x t u r e s

t h e r e o f ;

( b )

a d m i x i n g

t h e

c o a t e d b u p r o p i o n h y d r o c h l o r i d e W i t h a


c a r r i e r s e l e c t e d f r o m t h e

g r o u p c o n s i s t i n g o f

a

m i x t u r e o f

p o l y v i n y l a c e t a t e a n d

p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e , a h y d r o g e n a t e d o i l , a c a r b o m e r ,

h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e ,


e t h y l c e l l u l o s e , a c r y l i c a c i d p o l y m e r s a n d

c o p o l y m e r s ,

a n d m i x t u r e s t h e r e o f ; a n d

( c ) c o m p r e s s i n g t h e a d m i x t u r e s o formed i n t o a t a b l e t ,

W h e r e i n t h e


c o n t a i n s a t l e a s t a b o u t 80 W t .

f u n d e g r a d e d

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e a f t e r

s t o r

a g e f o r

t h r e e months a t

a b o u t 4 0 °

C .

a n d

7 5

r e l a t i v e

h u m i d i t y .

2 9 . The

m e t h o d

o f

c l a i m

2 8 ,

W h e r e i n

t h e

b u p r o p i o n

h y d r o c h l o r i d e h a s a

p a r t i c l e

s i Z e i n t h e r a n g e o f a p p r o x i

m a t e l y 7 5 ; t o

9 0 0 g .

10

1 5

1 4

3 0 .

T h e


o f c l a i m

2 9 , W h e r e i n t h e b u p r o p i o n


m a t e l y 1 5 0 ;

t o

8 0 0 g .

3 1 .

A ethod f o r

t r e a t i n g d e p r e s s i o n i n a

p a t i e n t i n

n e e d

o f s u c h t r e a t m e n t , c o m p r i s i n g o r a l l y a d m i n i s t e r i n g t o

t h e

p a t i e n t t h e



o f c l a i m

1 .

3 2 .

A ethod

f o r t r e a t i n g d e p r e s s i o n i n a

p a t i e n t i n

n e e d

o f s u c h t r e a t m e n t , c o m p r i s i n g o r a l l y a d m i n i s t e r i n g t o

t h e

p a t i e n t

t h e



c l a i m

2 4 .

3 3 . A

ethod

o r t r e a t i n g

n i c o t i n e

d e p e n d e n c y i n a

p a t i e n t

i n n e e d

o f

s u c h t r e a t m e n t , c o m p r i s i n g o r a l l y


t o t h e p a t i e n t t h e p h a r m a c e u t i c a l


o f c l a i m 1 .

3 4 . A ethod o r t r e a t i n g n i c o t i n e d e p e n d e n c y i n a p a t i e n t

i n n e e d o f s u c h t r e a t m e n t , c o m p r i s i n g o r a l l y


t o

t h e p a t i e n t t h e

p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n

o f

c l a i m

2 4 .

3 5 . The method

o f

c l a i m 3 3 , W h e r e i n t h e

t r e a t m e n t

a d d i t i o n a l l y

c o m p r i s e s a d m i n i s t e r i n g a n

e f f e c t i v e

a m o u n t o f

n i c o t i n e .

3 6 . The method

o f c l a i m

3 4 ,

W h e r e i n t h e t r e a t m e n t

a d d i t i o n a l l y

c o m p r i s e s a d m i n i s t e r i n g

a n

e f f e c t i v e a m o u n t

o f

n i c o t i n e .

bupropion 1

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