LeucemiiConf. dr. Anca ColitaDefinitie Leucemiile sunt boli neoplazice caracterizate prin proliferarea clonal a unor precursori hematopoietici care prezint anomalii ale mecanismelor genetice responsabile de difereniere i proliferare.Leucemogeneza Proces in mai multe etapeAnomalii la nivelul celulei stem sau a unei celule progenitoareProliferarea clonei leucemice cu blocarea celulei in stadii timpurii de diferentiereClasificare leucemii Clasificarea leucemiilor se face n funcie de dou elemente caracteristice ale tipului celular: maturitatea celulei linia celularProliferarea de celule tinere, imature se numete leucemie acut, iar proliferarea de celule mature se numete leucemie cronic. n funcie de linia celular care prolifereaz exist 2 categorii principale - leucemii limfoide i leucemii nonlimfoide sau mieloblastice. Utiliznd cele 2 criterii se descriu 4 categorii principale leucemii acute limfoblastice (LAL),leucemii acute mieloblastice (LAM) leucemii cronice granulocitare (LGC)leucemii cronice limfocitare (LLC) 2008 WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid TissuesCriteriile de clasificareMorfologie si caracteristici biologiceGeneticImunofenotipCaractere cliniceTeste de diagnostic specifice pentru leucemiiExamen morfologic1976 - sistem unitar de clasificare, care reprezint i n prezent baza de diagnostic a LA clasificarea FAB. Conform acestei clasificri iniial erau recunoscute 3 tipuri de LAL L1, L2, L3 - i 6 tipuri de LAM. Limfoblatii - celule mai mici, cu citoplasm bazofil, cantitativ redus, fr granulaii, cu un inel perinuclear mai clar; nucleul este rotund-ovalar, uneori incizat, materialul nuclear fiind omogen, cu nucleoli nedistinci sau slab vizibili. Raportul nucleo/citoplasmatic este crescut. Mielobltii - au un raport nucleo/citoplasmatic mai sczut, cromatina nuclear are o dispoziie fin reticular, i nucleolii sunt vizibili; citoplasma mai abundent, conine granule azurofile care uneori acoper ntreaga celul. n situaiile n care diagnosticul morfologic nu permite stabilirea liniei celulare, studiul citochimic este un criteriu adiional pentru diferenierea limfoblastului de mieloblast. n aproximativ 80% din cazurile de LAL, limfoblatii au reacia PAS (Periodic Acid Schiff) pozitiv, datorit coninutului mare de glicogen citoplasmatic. Mieloblatii au reacia PAS negativ, sau slab pozitiv (niciodat intens pozitiv).ImmunofenotipareFiecare populaie de celule hematopoietice are un repertoriu unic de proteine de suprafa. Pentru foarte multe din proteinele de suprafa exist anticorpi monoclonali. Dei nu se cunosc dect parial funciile unora dintre aceste proteine, putem utiliza o combinaie de anticorpi monoclonali pentru a defini acest repertoriu unic al populaiei celulare. Teste GeneticeCariotip : aranjarea si clasifiacrea cromozomilor dupa marime si formaFISH: fluorecence in situ hybridisation identifica anomaliile cromozomiale (structurale sau numerice) cu ajutorul unor sonde fluorescentePolymerase chain reaction (PCR): identifica anomalii moleculare cu ajutorul unor primeri specificiNormal Chromosomes46 in each cellEach chromosome has a specific numberExample: (1;2) Short arm p and a long arm qExample: (p13;q22) Genetic Testing/CytogeneticsKaryotype/FISHFISH to Identify NPM/ALK Fusion GeneAnomalii geneticeTranslocatii: t(1;2) Inversion: inv16Deletion: -7 or 7-Addition: +8 or 8+LAL - 75% din leucemiile acute la copilVarsta cu incidenta maxima 2 5 aniConditii predispozanteSindrom Down Factori de risc Putine cazuri au cauze aparente identificabileRelatii cauzale posibile: Radiatii ionizanteBenzenExpunere materna la marijuanaIradiere paterna preconceptiePesticideTablou clinic Sindrom infiltrativ medularDureri osoaseAnemie, trombocitopenie (sdr hemoragic), neutropenie (sdr infectios)Sindrom infiltrativ extramedularAdenopatii Organomegalie Anomalii ale hemogramei in LALAlgoritm diagnosticHemograma cu formulaIdentificare complicatii sdr liza tumoralaK, Ca, fosfor, acid uric, LDHPT/PTT/fibrinogenRg torace masa mediastinalaMO morfologie, imunofenotipare, citogenetica, biologie molecularaPLGrup, RHClasificarea morfologica a LALLAL BLAL TDiagnostic diferentialLAL/LAM/sdr mielodisplaziceAnemia aplasticaLMNH limfoblasticARJ/RAA/LESInvadare medulara de tumori solide: neuroblastomPTIMononucleoza infectioasaReactii leucemoideFactori de prognostic LALPrincipii de tratamentTratament de urgentaCorectare anemieAntibioterapie cu spectru largProfilaxie sdr liza tumorala Tratament sdr hipervascozitateTratament specific adaptat gradului de riscTratament de urgentaCorectare anemie: masa Er izo gr, izoRhNeutropenie febrila: atb cu spectru largSdr liza tumorala: hiperuricemie, HK, HPO4, hCa, IRAHiperhidratare 3000ml/m2 + alcalinizare NaHCO3 8,4% 1-3 ml/kgCInhibitor de xantinoxidaza: allopurinol Recombinant urat oxidaza: rasburicaseIn caz de IRA - hemodializaSdr hipervascozitate: Leu >100.000/mmcHiperhidratare, leukafereza terapeuticaTratament specific Obiectiv = obtinerea si mentinerea RCRC: 1000 blasti/mmc\\Rspunsul la nivelul MO (z 14)M1 sub 5% blati n MOM2 blati 5- 25% n MOM3 blati > 25% n MOEtapele tratamentuluiInductia RCProfilaxia SNCConsolidareIntretinere Tratment specific risc crescut Allotransplant CSP de la donator familial sau non-familial HLA identicNu este o procedura simpla, fara riscuri si nu asigura 100% vindecarea!Leucemia acuta mieloblastica15-20% din leucemiile copiluluiVarf de incidenta la adolescentFactori de risc predispozitie geneticaFactori de risc - mediuRadiatii ionizante x 10-20Expunere la substante chimiceConsum matern de alcoolProduse petrolifere, benzenIerbicide, pesticideExpunere anterioara la citostatice Substante alchilanteEpipodophilotoxineClasificarea FAB a LAMAML subtypes\Clasificarea OMS a FABPrezentare clinicaFebraPaloareDureri osoaseHepatosplenomegalieSdr hemoragicAdenopatiiDeterminari cutanateHipertrofie gingivalaHipertrofie gingivala cloroameSarcom granulocitic Localizare primitiva extramedulara a celulelor mieloblasticeOrice tesut sau organ poate fi afectatTratament LAMSuportiv Chimioterapie supravietuire fara evenimente la 5 ani ~ 40%Transplant de celule stem hematopoietice rata de supravietuire fara evenimente 5 ani: ~ 50-60%Leucemia cronica granulocitaraLGCLeucemogeneza in LGCConsecin molecular a t (9; 22), proteina de fuziune BCR-ABL, are activitate tirozin kinazina crescutaProteina BCR-ABL transforma celulele hematopoietice, astfel nct creterea i supravieuirea lor s devin independent de citokine Acesta protejeaza celulele hematopoietice de la moarte celulara programata (apoptoza)Evolutia naturala a LGCDiagnosis of CMLClinic40% asimptomaticFaza cronicaSplenomegalie masivaSimptoms legate de hipermetabolismScadere ponderalaAnorexieobosealaTranspiratii nocturneSdr anemic: Paloare, dispnee, tahicardie Funcie plachetara anormala: Echimoze, epistaxis, menoragie HiperleucocitozTromboz Guta, tulburri de vedere, priapismAspecte hematologiceFrotiu de sange perifericAnemiaLeucocitoza (usu >25 x 109/L, freq> 100 x 109/LFormula leucocitara deviata la stangaBazofiliatrombocitozaMyeloid MaturationAspecte hematologiceMaduva osoasaHipercelular (reducerea saptiilor grasoase)Myeloid:erythroid ratio 10:1 - 30:1 (N: 2:1)Predominenta myelocitelor, blasti 10%Megakaryocite crescute numeric si displaziceFibroza reticulinica in 30-40%Tratament Suportiv, de urgenta Citoreductiv - hydreeLeucostazieHidratareAllopurinolLeukafereza Specific, tinta biologicaInhibitori de tirozin kinaza:generatia 1 (imatinib), generatia 2 (dasatinib, nilotinib)generatia 3