c18_smantihipertensive

C18. Substante

medicamentoase antihipertensive

Conf. dr. Olah Neli - Kinga

Substanele medicamentoase pentru

sistemul cardio-vascular Aciune asupra inimii i a vaselor arteriale

Clasificare

o C 01 - Terapia cordului

C 01 A Glicozizi cardiotonici

C 01 B Antiaritmice clasa I i III

o C 02 Antihipertensivele

C 02 A Antiadrenergice cu aciune central

C 02 C Antiadrenergice cu aciune periferic

C 07 Beta-blocantele

C 08 Blocante ale canalelor de calciu

C 09 Produse active pe sistemul renin angiotensin

o C 09 A Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

o C 09 C Antagoniti ai angiotensinei II

o C 04 - Vasodilatatoare periferice

C 04 AD Derivai purinici

C 04 AE Alcaloizi din ergot

Substanele medicamentoase pentru

sistemul cardio-vascular Clasificare

o Substane medicamentoase antihipertensive

o Substane medicamentoase antiaritmice

o Substane medicamentoase antianginoase

o Substane medicamentoase utilizate n insuficiena cardiac

o Substane medicamentoase vasodilatatoare

Alte clase substane medicamentoase tratate separat

o Substane medicamentoase diuretice

o Substane medicamentoase antitrombotice

o Substane medicamentoase vasoprotectoare

o Substane medicamentoase hipolipemiante

Hipertensiunea arterial Cauza n procent mare a morbiditii i mortalitii

Determinat de:

o Stres

o Suprasolicitare

o Factori genetici

o Boli

HTA este considerat la valori mai mari de 95 / 150 mm Hg

HTA esenial sau idiopatic

o Determinat de factori genetici, regim de via necorespunztor, tulburri endocrine, stres susinut pe termen lung

HTA secundar

o Determinat de anumite boli: renale, endocrine, neurologice

Substane medicamentoase

antihipertensive SM cu aciune vascular periferic

o Relaxante ale musculaturii vaselor = vasodilatatoare musculotrope

o Blocante ale canalelor de calciu = inhibitori calcici

SM cu aciune inhibitoare asupra SNV adrenergic

o Inhibitori prin mecanism central

o Alfa-adrenolitice

o Neurosimpatolitice

o Beta-adrenolitice = beta-blocantele

SM cu aciune asupra sistemului renin angiotensin-aldosteron

o Inhibitori ai enzimei de conversie = IECA

o Antagoniti ai angiotensinei II = ARA II

SM diuretice

Vasodilatatoare musculotrope

Nitroprusiatul de sodiu Na2[Fe(CN)3NO]

o Vasodilatator datorit gruprii nitrozo NO

o Nu mai exist pe pia

Dihidralazina sulfat

o Exist n FR, FE: 01/2008:1320

o Relaxeaz fibra muscular neted

o Nu mai exist pe pia HIPAZIN cpr

Vasodilatatoare musculotrope

o Diazoxid

o Are aciune hiperglicemiant, antihipertensiv i hemodinamic

o Agonist al canalelor K-ATP sensibilie

o Scade Ca intracelular i scade excitabilitatea musculaturii netede vasculare

o Exist n FE 01/2008:1320

Minoxidil

o Convertit la nivel de ficat n minoxidil-sulfat (metabolit activ)

o Exist n FE 01/2008:0937

Blocante ale canalelor de calciu

Ca este mesagerul final al contraciei musculare

o Creterea Ca activarea mecanismului contractil

Ca este implicat i n exocitoz, reglarea permeabilitii membranelor fa de ioni, agregarea plachetar, etc.

o Schimbul de Ca se realizeaz prin canale de Ca membranare voltaj-dependente

Canale de Ca lente cu inactivare lent

Canale de Ca tranzitorii

Canale cu inactivare medie


o Antagonitii de canale de Ca interacioneaz cu canalele lente inhibarea mecanismului contractil

Acioneaz la nivelul membranei celulare

Blocheaz creterea permeabilitii membranei pentru Ca depolarizare sau activarea receptorilor

Sensibilitatea miocardului i vaselor

o Proporia relativ a Ca intra- i extra-celular contracie

o Afinitatea canalelor de Ca pentru inhibitor

Inhibitori selectivi ai canalelor lente

Inhibitori neselectivi ai canalelor nespecifice lente

o Sensibilitatea canalelor lente potenialul de membran i proprietile fizico-chimice ale inhibitorilor

Ex. dihidropiridinele molecule lipofile, neionizate care difuzeaz uor prin membran, se leag de forma inactiv a canalului mpiedicnd reactivarea sunt mai active ca i SM care stimuleaz depolarizarea

Blocante ale canalelor de calciu - clasificare

Antagoniti selectivi ai canalelor lente o Derivaii de dihidro-piridine

o Derivaii de aril-alchil-amine

o Derivaii de benzo-tiazepine

Antagoniti neselectivi ai cacalelor nespecifice lente o Derivaii de difenilpiperazin

o Derivaii de aril-alchil-amin

o SM cu alte structuri


Derivaii de 1,4-dihidro-piridin

DCI Monografii n Farmacopeei

R2 R3 R5 R6 R2 R3

Nifedipina FRX FE 01/2008:0627

CH3 COOCH3

COOCH3

CH3

NO2

Amlodipina FE 04/2010:1491 (besilat)

CH3 COOCH3 COOC2H5 Cl

Nisoldipina CH3 COOCH3 CH3

NO2

Nitrendipina FE 01/2008:1246

CH3 COOCH3 COOC2H5 CH3 NO2

HN

R6 R2

R5 R3

R2'

R3'

CH2 O (CH2)2 NH2

COO CH2 CH(CH3)2




R2 R3 R5 R6 R2 R3

Nimodipina FE 01/2008:1245

CH3 CH3

NO2

Felodipina FE 04/2010:1013

CH3 COOCH3 COOC2H5 CH3

Cl Cl

Nicardipina CH3 COOCH3 CH3

NO2

Isradipina FE 01/2008:2110

CH3 COOCH3 CH3

HN

R6 R2

R5 R3

R2'

R3'

COO (CH2)2 OCH3

COOCH(CH3)2

COO(CH2)2 N CH3

CH2

N

O

N



Lacidipina

Lercanidipina

HN

H3C CH3

H5C2OOC COOC2H5

CH CH COOC(CH3)3

Sinteza nifedipinei

C

CH

OHH3C

H3COOC

NH3

CHO

NO2

C

CH

CH3HO

H3COOC

HN

H3C CH3

H3COOC COOCH3

NO2

- 3H2O

Derivai 1,4-dihidro-piridina proprieti

fizico-chimice

Substane solide, cristaline, de culoare galbene sau glbui

Insolubile n ap, puin solubile n alcool, solubile n aceton i cloroform

SM fotosensibile

SM lipofile

Se degradeaz la nitrozo-derivai

Derivai de dihidro-piridin relaie

structur chimic - aciune

Ciclul dihidropiridinic este esenial pentru activitate

o Gruparea amino NH rol important n blocarea canalelor de Ca

R2 = metil

R6 = metil sau se poate nlocui cu CN, NH2, CHO sau amino-eteri cu meninerea activitii

o Amlodipina R6 = amino-eter + R2 = Cl administrare unidoz

R3 i R5 influeneaz selectivitatea i intensitatea aciunii

o Esterii asimetrici au activitate vasodilatatoare mai intens dect esterii simetrici prezint stereoizomerie

o Enantiomerul R = antagonist, S = agonist ....... Racemicul

RS folosit n terapie

Ex. Nisoldipina aciune vascular specific, amelioreaz funcia ventriculului stng

Nitrendipina administrare unidoz

Derivai de dihidro-piridin relaie

structur chimic - aciune R3 i R5 = esteri aciune mai bun la nivelul vaselor cerebrale

o Nimodipina protector vascular i scade depozitele ateromatoase

o Nicardipina ameliorarea simptomelor n demena senil

Nucleul benzenic din poziia 4 obligatorie pentru activitate

o Isradipina - SM foarte active au condensat oxadiazol aciune puternic, selectivitate pe muchiul neted arterial

Vasodilataie la nivel cardiac, creier i muchi scheletici

Nu deprim funciile cardiace

R2 i R3 = grupri atrgtoare de electroni: NO2 sau Cl, CN, CF3

o Activitatea scade de la substituire R2 la R3, iar R4 prezint o scdere semnificativ a activitii

o Bisubstituire la R2 i R3 aduce selectivitate vascular

Ex. Felodipina

Derivai de dihidro-piridin aciune i

indicaii o Aciune pe canalele de Ca voltaj-dependente blocheaz canalele

scderea intensitii rspunsului celular dependent de Ca

Scderea inotropismului (contracia inimii)

Bradicardie (frecven sczut)

Vasodilataie coronarian i periferic scderea tensiunii

o Specificitate de 10 ori mai mare pentru musculatura neted arterial dect pentru miocard

o Indicaii:

Angina pectoral

Infarct miocardic (asociere cu antiagregant plachetar i eventual beta-blocant)

HTA uoar i moderat (asociere cu beta-blocante i diuretice sau IECA)

Derivai de dihidro-piridin reacii adverse

i contraindicaii

o Vasodilataie periferic

o Cefalee

o Hipotensiune

o Tahicardie

o Gastralgii

o Risc de infarct miocardic administrare de doze mari

o Contraindicat n sarcin i alptare (efect teratogen)

Derivai de dihidro-piridin

interaciuni medicamentoase o Intensificarea efectului la asociere cu

Beta-blocante

Diuretice

Nitrai cu aciune antianginoas

o Ajustarea dozei glicozidelor cardiotonice la asociere cu derivai de dihidro-piridin

Derivai de dihidro-piridin forme

farmaceutice i produse Amilodipina comprimate, 5 i 10 mg

o Ex. Almacor, Amlodigama

Felodipina comprimate, 2,5, 5 i 10 mg

o Ex. Felohexal, Plendil, Sistar

Nifedipin comprimate sau drajeuri, 10, 20 i 30 mg

o Ex. Adalat

Nimodipin comprimate 30 mg

o Ex. Nimotop

Nitrendipin comprimate 20 mg

o Ex. Lusopress

Lacidipin comprimate 4 mg

o Ex. Lacipil

Lercanidipin comprimate 10 i 20 mg

o Ex. Kapidin

Blocante ale canalelor de calciu - Derivai de

aril-alchil-amin

Verapamil o Verapamil HCl FE 04/2011:0573

Galopamil o Mai lipofil x5 mai activ

H3CO C

H3CO

CN

CH

(CH2)2

H3C CH3

N

CH3

(CH2)2 OCH3

OCH3

H3CO C

H3CO

CN

CH

(CH2)3

H3C CH3

N

CH3

(CH2)2 OCH3

OCH3

H3CO

Derivai de aril-alchil-amin

Sinteza verapamilului

H3CO

H3CO

CH2

CN 1) KOH; Br CHCH3

CH3

2) KOH; Br (CH2)3 Cl

H3CO

H3CO

C

CN

CH

(CH2)3

H3C CH3

Cl

HN

CH3

(CH2)2 OCH3

OCH3

H3CO C

H3CO

CN

CH

(CH2)2

H3C CH3

N

CH3

(CH2)2 OCH3

OCH3


Proprieti fizico-chimice

Substane bazice, lichid uleios, glbui

Sarea clorhidraii SM cristaline, albe, parial solubile n ap, foarte solubile n cloroform, solubile n etanol, insolubile n eter


Aciune i indicaii Aciune asemntoare derivailor dihidro-piridinici

Efectul este mai accentuat pe miocord

o Efect inotrop negativ mai puternic (scade contraiile inimii)

o Efect coronarodilatator mai sczut

o Inhib funciile nodului sinusal i atrio-ventricular

aciune antiaritmic mai bun

Indicaii n:

o Angina pectoral

o Aritmii

o HTA uoar i medie


Reacii adverse i contraindicaii Vertij

Constipaie

Bradicardie

Insuficien cardiac

Contraindicat:

o Bradicardie

o hTA

o Accidente vasculare acute

o Bloc atrio-ventricular

o Insuficien cardiac

o oc cardiogen


forme farmaceutice i produse Verapamil comprimate i drajeuri, 40, 80 sau 240

mg o Ex. Cordamil, Isoptin

Blocante ale canalelor de calciu Derivai de

1,5-benzotiazepine

Diltiazem o Sarea HCl FE 07/2010:1004

o Sinteza n 8 etape:

Epoxidare

Deschiderea ciclului epoxidic

Saponificare

Dedublare

Hidrogenare

Ciclizare

Condensare

Substituire

S

N

O

O

CH2 CH2

C

O

CH3

NCH3

CH3

H

H

OCH3

Derivai de 1,5-benzotiazepin

proprieti fizico-chimice Sarea HCl SM cristalin, alb, solubil n ap,

metanol i cloroform

n ciclul 7-atomic prezint atomi de C stereogeni o Izomerul cis este mai activ dect trans

o Forma activ este: (+)2S,3S

Derivai de 1,5-benzotiazepin

aciune i indicaii Antiaritmic cu efect deprimant cardiac redus

Efect vasodilatator mai puternic ca verapamilul

Selectiv pe coronare

Avantaje:

o Scade TA fr tahicardie de reflex

o La TA normal nu l influeneaz folosibil ca antianginos

o Nu influeneaz metabolismele glucidic i lipidic

Derivai de 1,5-benzotiazepin reacii

adverse i contraindicaii Bradicardie sinusal

Cefalee

Edeme

Pruden la nceputul administrrii la conducerea autoturismelor

Contraindicat:

o Bloc atrio-ventricular

o Insuficien ventriculart stng

o Insuficien cardiac congestiv

o Sarcin i alptare

Derivai de 1,5-benzotiazepin forme

farmaceutice i produse

Comprimate de 60 sau 90 mg o Ex. Dilzem, Corzem

Inhibitori neselectivi ai canalelor de calciu

Prenilamina o Lactat FR X

o Microcristaline albe, solubil n alcool, cloroform i greu solubil n ap

o Coronarodilatator de scurt durat

Reduce fora de contraie a miocardului i frecvena btilor

Crete fluxul sanguin la nivel miocard i cerebral

CH (CH2)2 NH2 CH

CH3

CH2 H C

CH3

COO

OH

Inhibitori neselectivi ai canalelor de calciu

Fendilina

Bepridil o Scade travaliul cardiac i consumul de oxigen al miocardului

o Scade frecvena btilor n repaus i la efort

o Nu scade debitul cardiac

CH

CH3

CH (CH2)2 NH

CH2 N

CH2

CH NCH2OCH2(CH3)2CH

SM cu aciune asupra SNV adrenergic

Inhibitori centrali Derivai de imidazolin

o Clonidina

o Tolonidina

o Moxonidina

o Rilmenidina

o Guanfacina

o Guanoxabenz

Derivai de catecol-amin o Metildopa

Derivai de imidazolin - Clonidina

FR X i sarea HCl FE 01/2008:0477

Clonidina greu solubil n ap, solubil n alcool, eter i cloroform

Sarea solubil n ap i etanol

Sinteza:

Cl

Cl

NH

NH

HN

Cl

Cl

NH CHO

+ SOCl2

SO2Cl2

Cl

N

Cl

CCl

Cl

CH2

CH2

NH2

NH2

- 2HCl

Cl

Cl

NH

NH

HN

Derivai de imidazolin Clonidina - aciune

Antihipertensiv prin mecanism central

o Stimuleaz receptorii alfa2 presinaptici

inhibarea eliberrii de noradrenalin n sinaps

scdera tonusului vascular

o Acioneaz pe receptorii imidazolinici I2

Administrarea parenteral prezint o component iniial de HTA stimulrii receptorilor alfa periferici

o Nu se resimte la adiminstrare oral

Alte aciuni:

o Analgezic, midriatic, scade secreiile salivare, sudorale, gastrice, pancreatice, scade peristaltismul intestinal, sedare

Derivai de imidazolin Clonidina reacii

adverse i contraindicaii

Uscciunea gurii

Sedare

hTA

Contraindicat:

o Psihize depresive grave

o Sarcin i alptare

o Tulburri circulatorii

Prezint sindrom de abstinen la ntrerupere brusc a administrrii

Derivai de imidazolin Clonidina forme

farmaceutice

Comprimate 0,15 mg

Derivat cu aciune mai slab - Tolonidina

Cl

NH

N

HNH3C

Derivai de imidazolin Moxonidina

FE 01/2008: 1758

Acioneaz pe receptorii I2 de la nivel bulbar o Rol de integrator i control al TA

Agonist al receptorilor alfa2 presinaptici

Selectivitate mai mare pe I2

Scade renina plasmatic N

N

H3C

Cl

OCH3

NH

NH

N

Derivai de imidazolin Moxonidina indicaii,

reacii adverse, contraindicaii

Indicat n HTA esenial

R.adverse

o Uscciunea gurii, cefalee, tulburri de somn

Contraindicat

o Tulburri de conducere atrio-ventricular

o Bradicardie

o Aritmii maligne

o Insuficien cardiac, Angin pectoral

o Epilepsie, Parkinson

o Glaucom

o Stri depresive

o Sarcin i copii

Derivai de imidazolin Moxonidina forme

farmaceutice i produse

Comprimate de 0,2; 0,3 sau 0,4 mg o Ex. Moxogama, Physiotens

Derivai de imidazolin Rilmenidina Fosfat - FE 01/2008: 2020

o Solubil n ap, pKa aprox. 9... Acid slab

Imidazol nlocuit cu oxazol .... Mai lipofil

Aciune pe structurile vaso-motrice bulbare i periferice

Mai selectivi pe receptorii I2 dect pe cei alfa 2- adrenergici lipsa efectului sedativ

Indicaii: HTA esenial fr a altera funciile inimii

Contraindicat n insuficien renal grav i depresii grave

Comprimate de 1 mg ex. Tenaxum

NH

O

NHHC H2PO4

Ali compui din clasa clonidinei

Guanfacina

Guanoxabenz

Cl

Cl

CH2 C

O

NH C

NH

NH2

Cl

Cl

CH N NH C

NH

NHOH

Dervai de catecol-amin - Metildopa

Pulbere cristalin alb,

solubil n ap i sensibil la agenii de oxidare

Inhibitor al DOPA-decarboxilazei

Traverseaz bariera hematoencefalic i se transform n alfa-metildopamin, apoi n alfa-metil-noradrenalin stimuleaz receptorii alfa2-presinaptici centrali deprimare sistem periferic simpatic i scderea TA respectiv a debitului cardiac

Indicat n HTA moderat sau sever, bine tolerat i la asociere cu diuretice la cei cu insuficien renal

R. adverse: uscciunea gurii, somnolen, grea, congestie nazal

Contraindicat n boli hepatice grave, anemie hemolitic i stri depresive

Comprimat de 250 mg ex. Dopegyt

HO

HO

CH2 C COOH

CH3

NH2

Alfa-adrenolitice derivai chinazolonici

Prazosin - R = - FE HCl 01/2008:0856

Terazosin R = - FE HCl - 01/2008:2021

Doxazosin R = - FE mesilat 01/2008:2125

N

NH3CO

H3CO

NH2

N N C R

O

O

O

O

O

Alte alfa-adrenolitice Afluzosin

Tamsulosin (sulfonamid) o HCl FE 01/2008: 2131

Urapidil

O C

O

NH

N

CH3

N

N

NH2

OCH3

OCH3

OC2H5

O (CH2)2 NH CH

CH3

CH2

SO2NH2

OCH3

Alfa-adrenolitice aciune i indicaii

Blocheaz selectiv receptorii alfa1-adrenergici post-sinaptici din musculatura neted vascular scade TA

o Nu produce tahicardie

o Nu influeneaz nivelul de renin plasmatic

Indicat n HTA nsoit de diabet, gut, aritmii

Insuficien ventricular stng rezistent la tratament

Dilat arteriolele i venulele corecteaz deficitul de pomp i tulburrile hemodinamice indicat n insuficieni cardiac i decongestionarea plmnilor

Scade colesterolul total i LDL-colesterolul; crete HDL-colesterolul

Blocarea receptorilor adrenergici glandulari i din capsula prostatei ameliorarea efectelor HBP (hiperplazie benign de prostat) i creterea

fluxului urinar

Alfa-adrenolitice aciune i indicaii

Terazosin are un timp de aciune mai scurt i aciune prelungit la 24 h fa de prazosin

Afluzosin este selectiv pe receptorii alfa1 cu aciune mai puternic pe zona vezicii urinare, uretrei i prostatei

Tamsulosin enantiomerul R(-) selectiv pe receptorii alfa1 cu aciune preponderent la nivelul prostatei

Urapidil blocheaz receptorii alfa1 post-sinaptici blocnd aciunea vasoconstrictoare a catecolaminelor, indicat n HTA sever, inclusiv n timpul interveniilor chirurgicale

Reacii adverse:

o hTA

o Astenie

o Cefalee

o Ameeli

Alfa-adrenolitice forme farmaceutice i produse

Prazosin comprimate de 1 i 2 mg

o Ex. Minipress

Doxazosin comprimate de 1, 2, 4 mg

o Ex. Aniprosin, Cardura, Hyxazin, Kamiren, Magurol

Alfluzosin comprimate de 5 i 10 mg

o Ex. Alfuran MR, Xatral

Tamsulosin capsule i comprimate 0,4 mg

o Ex. Omnic, Fokusin, Tamsol, Tanyz

Terazosin comprimate 2 mg

Urapidil soluie injectabil 25 mg/5ml

o Ex. Ebrantil

Neurosimpatolitice

Rezerpina o FR X

o FE 01/2008:0528

Alcaloid din radacinile plantei Rauwolfia serpentina

Nucleu de yomban o AB indol

o CD chinolizidina

o DE izochinolina hidrogenat

64 izomeri alfa 17, beta 3, 16, 18

NNH

H3CO

H

HH

H3COOC O C

O

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

A B C

D

E

Rezerpina Cristale albe sau glbui, sensibile la lumin, solubil n cloroform

Inhib eliberarea noradrenalineidin sinapsele postganglionare

Indicat n HTAesenial monoterapie sau asociat

Absorbia este lent cu efect dup 3-6 zile

R.adverse: mioz, bradicardie, stimularea secreiilor, sedativ central

Hipazin asociere reserpin 0,1 mg cu dihidralazin - comprimate

Alte neurosimpatolitice Analogi ai rezerpinei

o Deserpidina

o Rescinamina

o Sirosingopina analog de semisintez cu efect mai bun i efecte secundare reduse

Guanetidina FRX o Impiedic sinteza catecolaminelor

o Favorizeaz eliminarea noradrenalinei din depozite

o nlocuiete noradrenalina fals mediator

Beta-blocantele = antagoniti competitivi i selectivi ai receptorilor beta-

adrenergice

Blocheaz accesul agonitilor endogeni

o Afinitatea beta-blocantului de receptor

o Concentraia relativ a agonitilor endogeni i ai antagonitilor

Receptorii beta la nivel cardio-vascular

o Beta1 - inim

o Beta2 i alfa - vase

Clasificare

o Neselective cu aciune pe beta 1 i beta 2

o Cardioselective cu aciune preponderent pe beta 1 miocardic

Sinteza a pornit de la izoprenalina care este un adrenomimetic cu acinue preponderent pe receptorii beta

Beta-blocantele - istoric Beta-blocante de generaia I

o Labetalol derivat de salicilamid cu aciune pe receptorii alfa i beta

o Carvedilol cu C asimetric care confer ambilor enantiomeri aciune pe alfa i numai enantiomerului S aciune pe beta

Aciune antioxidant i antiproliferativ, protector cardiovascular i neuronal

Beta-blocantele de generaia II

o Derivai de aril-oxipropil-amin alungirea catenei i introducerea de rest oximetilen a favorizat aciunea antagonist i a redus cea agonist

o Primul propranolulul beta-blocant neselectiv pe beta1 i beta2 care duce la bronhospasm i risc pentru astmaticio

Beta-blocantele beta1-cardioselective

Beta-blocante generaia I

Derivai de fenil-etanol-amin


R1 R1 R2

Nifenalol

Sotalol FE 01/2008:2004 (HCl)

Labetalol FE 01/2008:0923 (HCl)

R1

R1'

CH

OH

CH2 NH R2

NO2 H CH(CH3)2

NHSO2CH3 H

OH CH (CH2)2

CH3

C6H5 CONH2

Beta-blocante generaia I

Derivai de fenil-etanol-amin

Carvedilol FE 01/2008:1745

NH

O

OH

NH

O

OCH3

Beta-blocante generaia II

Derivai de aril-oxipropil-amin


R1 R2 R3

Propranolol FR X FE 01/2008:0568 (HCl)

Aprenolol FE 04/2010:0876 (HCl)

Oxprenolol FE 01/2008:0628 (HCl)

H

R1 O CH2 CH CH2

OR3

NH R2

H

H

CH2 CH CH2

O CH2 CH CH2




R1 R2 R3

Pindolol FE 01/2008:0634 (HCl)

Bopindolol

Timolol FE 01/2011:0572 (maleat)

H

R1 O CH2 CH CH2

OR3

NH R2

H

NH

NH

CH3

C(CH3)3 COC6H5

C(CH3)3O N

NS

N




R1 R2 R3

Tertatolol

H

R1 O CH2 CH CH2

OR3

NH R2

S C(CH3)3

Beta-blocante

beta1 cardioselective


R1 R2 R3

Practolol

Acebutolol FE 01/2008:0871 (HCl)

Atenolol FE 04/2009:0703

Celiprolol FE 01/2008:1632 (HCl)

H

H

R2

O CH2 CH CH2

OH

NH R3R1

NHCOCH3

NHCOC3H7 COCH3

CH2CONH2

COCH3

NHCO N(C2H5)2

Beta-blocante



R1 R2 R3

Talinolol

Metoprolol FE 01/2008:1448 (succinat) 01/2008:1028 (tartrat)

Betaxolol FE 07/2011:1072

Bisoprolol FE 04/2008:1710 (fumarat)

H

H

R2

O CH2 CH CH2

OH

NH R3R1

NHCO NH

CH2 CH2 OCH3

H

CH2 O (CH2)2

H

CH2 O (CH2)2 O CH(CH3)2

Beta-blocante


Esmolol

o R1 = R2 = -H R3 =

Nebivolol

(CH2)2 C

O

OCH3

O HN

O

F F

OH OH

Beta-blocante - sintez Aril-etanol-aminele se sintetizeaz prin metode specifice

izoprenalinei

Propanolol

Beta-blocante - sintez Atenolol

Beta-blocantele proprieti fizico-chimice

Bazele cristale insolubile n ap, solubile n metanol, etanol, acizi diluai

Srurile clorhidrai, maleai, tartrai solubile n ap

Clasificai n funcie de o Lipofilicitate

o Cardioselectivitate

o Aciune simpatomimetic intrinsec (ASI)

Beta-blocantele - cardioselectivitatea

Blocarea preferenial a receptorilor beta 1 miocardic

influen negativ asupra celor 5 proprieti ale inimii

Lipsa activitii pe beta2

o lipsa bronhospasmului la pacienii cu astm sau fenomene obstructive bronice

o efecte vasculare secundare reduse

o nu influeneaz metabolismul - fr risc de hipoglicemie la diabetici

Dependent de doz

o La doze mari apare saturaia beta 1 dispariia cardioselectivitii i fenomene de blocare la beta 2

Dezavantaj insuficiena cardiac congestiv

Beta-blocante activitatea simpatomimetic

intrinsec Fenomen parial agonist pe receptorii beta

efecte benefice o Reducere bronhospasm prin stimularea beta2

o Stimulare bazal normal a inimii scderea bradicardiei, bloc cardiac

Nu este dependent de doz

n HTA se prefer beta-blocantele cu ASI o Neselectivele

o Selective - Acebutolol

Beta-blocante - clasificare

Beta-blocantele relaie structur - activitate

Legarea de receptori prin legturi similare cu legarea catecolaminelor adrenomimetice


Elemente structurale obligatorii

o Nucleul aromatic

o Catena beta-amino-alcool

o Amina secundar

Alte elemente structurale

o Generaia I

Substitueni pe nucleul aromatic n poziia para i electronoatrgtoare

Labetolol 4 izomeri R,R beta-blocant i S,R alfa-blocant

Efectul beta-blocant este superior la generaia II

R2

O CH2 CH CH2

OH

NH R3R1


La generaia II conformaie care permite formarea de 2 legturi de H ntre nucleul aromatic i amina secundar

o Legare specific de receptori


Generaia II

o Aril = indol, 1,2,3 tiadiazol, morfolina

Favorizeaz efectul neselectiv

o Substituenii pe nucleul aromatic

Orto efect beta-blocant general, neselectiv, superior para i meta

Meta

Para efect cardioselectiv

o Substitueni favorizani ai efectului: amide, rest uree disubstituit sau eteri posibile legturi de H

Nesubstituit

o Acilarea la gruparea OH cu benzoil intensificarea efectului beta-blocant


Substituire suplimentar n orto cu acetil biodisponibilitate mai bun

o Absorbie mai bunp

o Metabolii mai activi

Gruparea aminic secundar asigur legturile dipol-dipol cu receptorii

Nebivololul specific

o Blocheaz selectiv beta 1

o Moduleaz eliberarea de NO

o Nu are ASI i nici efect alfa-blocant

Nu intervine n metabolism i nici nu produce bronhospasm

Beta-blocantele aciune i indicaii

Cardioprotector

o Blocarea beta 1 scderea stimulilor cardiaci scderea volumul de snge pompat i a consumului de oxigen

Scade crizele de angin pectoral

Scade incidena i extinderea infarctului miocardic

Antiaritmic scderii automatismului cardiac sinusal i a conductibilitii nodale

Antihipertensiv scderea tonusului simpatic periferic, scderea debitului cardiac i inhibarea reninei la nivel renal

o HTA esenial, de obicei asociat

Beta-blocantele aciune i indicaii

Stabilizeaz membranele

Scade sau suprim glicogenoliza hepatic i lipoliza crete nivelul de trigliceride

Scade presiunea intraocular aciunii pe beta 1 ocular

o Indicat n glaucom nu modific diametrul pupilar, nu produce tulburri de acomodare

Ex. timolol

Antimigrenos

Antianxios

Efect favorabil n tremorul din boala Parkinson

Efect favorabil n hipertiroidism

Beta-blocante reacii adverse i contraindicaii

hTA

Bronhospasm

Bradicardie

Cefalee

Contraindicat:

o Insuficien cardiac

o Astm bronic excepie cele cardioselective

o Insuficien renal

o Bradicardie sever

La ntrerupere brusc poate da efect rebound

Beta-blocante asocieri cu medicamente

Produce tulburri de automatism i conductibilitate

o Beta-blocant + antiaritmice: amiodaron, chinidin

Efect inotrop negativ accentuat

o Beta-blocant + verapamil

Bradicardie excesiv

o Beta-blocant + digitalice

Scade efectul antihipertensiv

o Beta-blocant + AINS

Beta-blocante forme farmaceutice i produse

Propranolol comprimate 10 i 40 mg

Sotalolol comprimate 80 i 160 mg

o Ex. Darob, Sotagama

Metoprolol

o comprimate 23,75; 25; 47,5; 50; 95; 100; 190 i 200 mg

Ex. Betaloc, Betaprol, Bloxan, Corvitol, Egilok, Emzok, Vasocardin

o Soluie injectabil 1 mg/ml

Atenolol comprimate 50 i 100 mg

o Ex. Atecor, Vascoten

Betaxolol comprimate 25 mg

o Ex. Betac, Lokren

Beta-blocante forme farmaceutice i produse

Bisoprolol comprimate 2,5; 5 i 10 mg

o Ex. Bisoblock, Bisogamma, Bisomerck, Bisotens, Byol, Concor, Supracard

Celiprolol comprimate 100 i 200 mg

o Ex. Celipres

Nebivolol - comprimate 5 mg

o Ex. Dublock, Ezocem, Nebilet, Nebalex, Nibicard, Nebinom, Nolet, X-

pressol, Voxnebin

Carvedilol comprimate 6,25; 12,5 i 25 mg

o Ex. Atram, Carvedigamma, Coryol, Dilatrend, Miocarvil, Gladycor, Talliton

Beta-blocante asocieri Lodoz comprimate

o Bisoprolol + diuretic

Distonocalm , Distonoval comprimate

o Propranolol + alcaloizi

Logimax - comprimate

o Metoprolol + felodipin

SM cu aciune pe sistemul Renin

Angiotensin - Aldosteron SRAA = element cheie n reglarea TA i a homeostaziei hidro-electrolitice

printr-o cascad proteolitic

Elementele SRAA

o Angiotensinogen = protein seric

o Renina = aspartil-proteaz

o Angiotensina I = decapeptid inactiv biologic

o Enzima de conversie a angiotensinei = ECA = metalo-proteaz (cation Zn)= kininaza II

Acioneaz pe bradikinin peptid inactiv

o Secret prostaciclina endotelial PGI2, prostaglandina PGE2, factorul de relaxare derivat de endoteliu EDRF arteriolodilatare

o Activeaz NOsintetaza creterea NO stimularea guanilat-ciclazei sinteza GMPc relaxarea musculaturii vasculare vasodilataie

o Angiotensina II = octapeptid

Hormon care crete secreia de aldosteron retenie de ap i sodiu hipertensiune

Vasoconstrictor i crete rezistena peroferic

Sistemul Renin Angiotensin -

Aldosteron ANGIOTENSINOGEN KININOGEN

RENINA

ANGIOTENSINA I BRADIKININA

ECA

ANGIOTENSINA II PEPTIDE INACTIVE

SECREIE DE VASOCONSTRICIE VASODILATAIE

ALDOSTERON

RETENIE AP REZISTENA PERIFERIC REZISTENA PERIFERIC

I SODIU CRETE SCADE

TA CRETE TA SCADE

SM cu aciune pe sistemul Renin

Angiotensin - Aldosteron Aciune posibil

o Renin

inhibitori ai Reninei cu structur peptidic

Beta-blocante

antiHTA centrale de tip clonidin

o ECA .......IECA

o Angiotensinei II ......ARA II

o Efect secreie aldosteron ......... Diureticele

o Vasoconstricia

Beta-blocante

Vasodilatatoare

antiHTA centrale

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

Au la baz structura L-prolinei i o structur steric S

Primele sintetizate au fost captoprilul i enelaprilul

o Structuri tip A, B (nucleu lactamic diciclic i tiazolidinic), C i D cu caten X, Y sau Z de legare la centrul cationic de Zn al ECA

o Structurile conin cicluri sau heterocicluri variabile care determin afinitatea faz de enzim

o n terapie sunt sub form de carboxietili inactivi

Absorbie intestinal mai bun

Activare prin metabolizare efect instalat progresiv lipsa efectului hTA iniial

IECA cu structur tip A Captopril FE 01/2011:1079

Enalapril maleat FE 07/2010:1420

Lisinopril FE 01/2011:1120, mai lipofil datorit introducerii lisinei

IECA cu structur tip A derivai de indol

Perindopril

Indolapril (forma cis)

Trandolapril FE 01/2008:2245 (forma trans)

Ramipril FE 07/2008:1368

IECA cu structur tip A derivai de

pirolidin i altele Quinapril terbutilamin FE 01/2008:2019

Moexepril are la nucleul aromatic de lng pirolidon 2 substitueni metoxi

Fosinopril sodic FE 01/2011:1751

IECA cu structur tip C lactam

monociclic Nu se pstreaz structura prolinei

Benazepril HCl FE 01/2011:2383

IECA cu structur tip D derivai de

piridazin Cilazapril FE 01/2008:1499

Zofenopril

Spirapril HCl FE 01/2008:1766

IECA sinteza captoprilului

IECA proprieti i mecanism de aciune

Substane cristaline incolore sua pulberi albe, solubile n ap, etanol, uneori au 2 grupri acide

3 situri principale de legare de enzim

o Prin carboxilul prolinei de centrul cationic

o Prin oxigenul gruprii amidice legtur de H

o Prin gruparea tiolic legare de cationul Zn

o Dac exist a 2-a grupare carboxilic legare de cationul Zn

o Grupare fenilic legtur hidrofob cu partea S

IECA - aciune i indicaii Scade angiotensina II vasoconstrictoare i crete bradikinina

vasodilatatoare

Scade rezistena periferic total fr a modifica debitul i frecvena cardiac

Crete debitul sanguin renal i poate ameliora cel cerebral

Crete renina i scade aldosteronul scderea Na, K i apei reinute

Antihipertensiv

o Indicat n HTA sever, moderat, rezistent la alte medicaii

o HTA renovascular

IECA - aciune i indicaii Scade remodelarea ventricular scderea pre- i postsarcinii

Previne modificrile structurale ale miocardului

Scade mortalitatea i riscul complicaiilor n caz de infarct miocardic

Terapia cordului

o Indicat n insuficien cardiac congestiv

IECA reacii adverse i contraindicaii

ECA nu este specific i rspndit aciune pe bradikinin, peptide P, encefaline o Tuse seac, bronhospasm, tulburri de gust, vedere, hTA

Contraindicat n sarcin, alptare, n caz de ascit

Pruden la vrstnici, imunodepresai, insuficien renal

IECA asocieri medicamentoase

IECA + diuretice care economisesc K hiperkalemie

IECA + sruri de Li crete efectul toxic al srurilor de Li

IECA forme farmaceutice i produse

Captopril comprimate 12,5; 25 i 50 mg

Enalapril comprimate 2,5; 5; 10 i 20 mg

o Ex. Ednyt, Enap, Invoril, Olinapril, Renitec

Lisinopril comprimate 2,5; 5; 10 i 20 mg

o Ex. Lisiren, Medapril, Ranopril, Tonolysin

Perindopril comprimate 2, 4, 5, 8 i 10 mg

Ex. Coverex, Prenesa, Prestarium, Prindex, Perineva, Peryl, Stoppress, Terzen, Vidotin

Ramipril comprimate 2,5; 5 i 10 mg

o Ex. Ampril, Hartil, Piramil, Ramigamma, Tritace, Vivace, Vivokar,

Zenra

Quinapril comprimate 5, 10, 20 i 40 mg

o Ex. Accupro, Aquiril, Pulsaren, Quinaran

IECA forme farmaceutice i produse

Cilazapril comprimate 2,5 i 5 mg

o Ex. Pipredo

Benazepril comprimate 5; 10 i 20 mg

o Ex. Cibacen

Fosinopril comprimate 10 i 20 mg

o Ex. Fenosimed, Monotens, Monopril

Trandolapril capsule 0,5; 1; 2 i 4 mg

Ex. Fezzor, Gopten

Zofenopril comprimate 7,5 i 30 mg

o Ex. Zomen

IECA - asocieri Enalapril + diuretice

o Ex. Vimapril, Enap H

Ramipril + diuretice

o Ex. Tensil, Tritace plus

Lisinopril + diuretice

o Ex. Tonolysin HTCZ

Quinalapril + diuretice

o Ex. Accuzide, Quizicor

Perindopril + diuretice (indapamid)

o Ex. Noliprel, Noliterax, Prexarel, Prestarium plus

Zofenopril + diuretice

o Ex. Zomen plus

Fosinopril + diuretice

o Ex. Fosinozide

IECA - asocieri Enalapril + lercanidipin

o Ex. Coripren, Lercaril

Enalapril + nitrendipin o Ex. Eneas

Lisinopril + amlodipin o Ex. Lisonorm

Perindopril + amlodipin o Ex. Mixanval, Prestance, Reaptan

Trandolapril + verapamil o Ex. Tarka

Antagoniti ai angiotensinei II

2 tipuri de receptori ARA II o AT1 larg distribuit responsabil de:

Vasoconstricie

Eliberare de aldosteron, catecolamine, vasopresin, corticosteroizi

o AT2 esut fetal i creier

Intervine n cretere i vindecarea rnilor

SM pot fi: o Antagoniti selectivi AT2 nepeptidici

o Antagoniti echilibrai AT1 i AT2

ARA II Antagonitii nepeptidici heterociclii variabili

o Ex. derivai de acid benzimidazol 5-acetic = sartanii

o Primul a fost losartanul

o Candesartanul pro-medicament , este cilexetil care se activeaz la absorbie

Losartan potasic FE 04/2009:2232

Eprosartan

ARA II Candesartan

Irbesartan FE 04/2010:2465

Valsartan FE 01/2010:2423

ARA II Telmisartan FE 07/2008:2154

Olmesartan

ARA II mecanism de aciune

Legare selectiv mai mare de AT1 mpiedicarea fixrii Angiotensinei II

o Scderea rezistenei vasulare renale i sistemice

o Scderea TA

o Scderea volemiei

o Creterea debitului cardiac i sanguin renal

o Scderea presarcinii i a rezistenei pulmonare

o Creterea diurezei i natriurezei

legare mai slab de AT2

Legarea nu este competitiv indiferent la concentraia de angiotensin II

ARA II aciune, indicaii, reacii adverse i

contraindicaii

HTA esenial monoterapie sau asociere

R.adverse: diaree, mialgii, astenie, insomnie, congestie nazal, sinuzit

Precauie la administrarea n caz de insuficien renal i hepatic sau n asociere cu diureticele

Contraindicat n sarcin i alptare

ARA II forme farmaceutice i produse

Losartan comprimate 12,5; 25; 50 i 100 mg

o Ex. Cozaar, Lorista, Lozap, Relitaz, Talosan

Valsartan comprimate 40, 80 i 160 mg

o Ex. Coreton, Diovan, Valsacor, Gervaton, Nortivan, Simaldoz, Valaric, Valcatuna, Valsol, Vamadrid, Vanatex, Vasopentol

Eprosartan comprimate

o Ex. Teveten

Irbesartan comprimate 150 i 300 mg

o Ex. Aprovel, Ifrimasta, Irbec, Irbegamma, Irbenidda, Karvea

Telmisartan comprimate 20, 40 i 80 mg

o Ex. Kinzalmono, Micardis, Pritor, Tolura, Tezeo

Candesartan comprimate 4, 8, 16 i 32 mg

o Ex. Atacand, Dolnix, Hipostyn, Karbis, Tandesar

Olmesartan comprimate 10, 20 i 40 mg

o Ex. Olmestra, Santini

ARA II asocieri Cu diuretice (hidroclortiazid)

o Losaratan, valsartan, irbesartan, telmisartancandesartan

Cu inhibitori de canale de Ca (amlodipina) o Valsartan, telmisartan, olmesartan

Inhibitori ai reninei Aliskiren nonpeptidic

o Recomandat n HTA esenial

o Comprimate de 150 i 300 mg

Ex. Enviage, Rasilez, Riprazo, Tekturna

o Asocieri cu diuretice

Diureticele Cresc exceia apei i a electroliilor prin rinichi

recomandai n HTA uoar i medie, mai ales n combinaii

Diuretice foarte eficiente o Ex. furosemid = acid, sulfamido-5-benzoic

Diuretice cu eficien medie o Ex. indapamid = tiazid

Diuretice cu eficien slab o Ex. spironolactona = antagonist aldosteronic, economistete K

Antagoniti ai receptorilor endotelinei

Endotelina ET1 = peptid para- i autocrin cu efect proinflamator

Acioneaz pe receptorii ETA i ETB

ET1 crescut creterea TA pulmonare

Antagoniti ETA i ETB bosentan

Antagoniti ETA sitaxentan i ambrisentan


Bosentan

o Scade rezistena vascular pulmonar i sistemic

o Crete debitul cardiac fr a modifica frecvena

o Recomandat n HTA pulmonar, cardipatie congenital

o Contraindicat n insuficien hepatic

o Ex. Tracleer comprimate 62, 5 i 125 mg


Sitaxentan

o Recomandat n HTA pulmonar


o Ex. Thelin comprimate 100 mg


Ambrisentan

o Derivat de acid propionic

o Recomandat n HTA pulmonar


o Ex. Volibris comprimate 5 i 10 mg

c18_smantihipertensive

Documents