cancer du sein de la femme jeune phase précoce dr p.h. cottu institut curie paris
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Cancer du sein de la femme jeune
phase précoce
Dr P.H. COTTU
Institut Curie
Paris
Définition
< 35 ans
< 40 ans
Préménopause
Variable selon les auteurs…
Cas Particulier ?
• Epidémiologie• Biologie• Diagnostic• Pronostic• Thérapeutique
– Locorégional– Chimiothérapie– hormonothérapie
• 2003-2010> 1200 publications
Epidémiologie• < 40 ans : 5-7% des cancers du sein• Incidence variable avec l’âge
– 20-24 : 0.9 / 100.000– 30-34 : 26.6 / 100.000– 50-54 : 220 / 100.000– > 65 : 400 / 100.000
Problème rare
Anders, Sem Oncol 2009INVS
Epidémiologie
• Facteurs de risque – Habituels– Génétiques : recherche systématique avant 35 ans ?
• Brca, p53, PTEN• Rôle de IGF-I, IGBP-3 (Rinaldi, CEBP, 2005)
– Spécifiques
• Contraception orale– Avant 35 ans : RR=1.7– Plus de 10 ans : RR=2.2– > 10 ans et démarrée avant 18 ans : RR=3.1
Epidémiologie
• Exercice physique : > 4h/sem : RR=0.42• Grossesse
– Impact sur la survie ?– Rôle protecteur de l’allaitement > 3 mois– IVG : RR=1.5; < 18 ans : RR=2.5
• Habitus– Alcool, tabac, caféine : pas de rôle à cet âge
• Autres– « stress »– Grande – mince – petits seins…
Diagnostic
• Mammographie– Moins sensible avant 40 ans– Efficacité dépistage non prouvée avant 40 ans
• Autres moyens– Clinique– Échographie– Cytologie
• Avenir– IRM ? Scanner ? Sestamibi ? Mammo numérisée ?
Foxcroft, Breast, 2004
BiologieANATOMIE PATHOLOGIQUE
Différences ?
INDEX DE PROLIFERATION
Aneuploïdie
Pourcentage en phase S
Grade III en général > 50 %
RECEPTEURS ER + 60 % préménopause
75 % postménopause
EGFR + mauvais pronostic
Surexpression HER2 et p53 plus fréquentes
Maru, Cancer, 2005; Sidoni, Breast, 2003
127.000 patientes NCI
Pronostic
• « Gut feeling » : moins bon• Plus de 50 études s’intéressant à l’âge
– 64 à 58.000 patientes, médiane 626– « âge jeune » : médiane et mode < 35 ans
identique 64%Pire 25% (moins de 20% < 35 ans)
Meilleur 8%
pTpNM>
Age
Pronostic
• Winchester, Cancer, 1996 : 500.000 cas 35 ans : 16%• Stade 0-I vs II-IV : pas de différence
• DCIS : 3.8% 35 ans; 35% post méno• Lobulaire : 3.1% vs 8.3%
• Grade III : 67.1% vs 39%
Pronostic
• Winchester, Cancer, 1996 : 500.000 cas
• Survie à 5 ans (%)
< 35 35-50 > 50
Stade I 88 92 84
Stade II71 81 79
Pronostic
• Chung, Cancer, 1996 : 3722 cas• < 40 ans : 56%• Stade <40 40-50 >50
I 29 39 45
II 53 46 38
III 14 11 10
IV 3 3 7• P<0.001 pour âge et stade II
Pronostic
• Chung, Cancer, 1996 : 3722 cas
• Survie à 5 ans DFS OS
<40 ans 60 69
> 40 ans 72 80
Pronostic
• Han, BMC Cancer, 2004• 2040 patientes < 35 ans traitées entre 1990 et 1999
Variables HR 95% Confidence interval pAge <35 years 1.7 1.14–2.61 0.010
Tumor size ≥ 2 cm 2.0 1.30–3.07 0.002Lymph node-positive 3.8 2.64–5.67 <0.001
Nuclear grade 3 1.4 0.90–2.39 0.124Histological grade 3 0.9 0.54–1.49 0.675
ER 1.1 0.77–1.63 0.549PR 2.1 1.41–3.19 0.001
c-erbB2 1.4 1.04–2.05 0.030
OS. P<0.001 DFS. P=0.002
Pronostic
L’âge est-il une donnée indépendante ?
Pronostic
• Zhou et Recht, Cancer, 2004• Revue de la littérature (63 références)• 3 enseignements principaux
– L’âge < 35 est souvent un F pronostique indépendant– L’âge < 35 est un facteur de rechute locale
• RL 15-35% si traitement conservateur• RL 6-19% si mastectomie sans RT
• Confirmation– Horst, Clin Breast Canc, 2005; Anders, Sem Oncol 2009
Traitement
• Traitement locorégional
• Hormonothérapie
• Chimiothérapie
• Qualité de vie
Traitement locorégional
• Pas de spécificité a priori, mais…• Augmentation démontrée du taux de rechute locale
– Caractéristiques biologiques– Formes « héréditaires » plus fréquentes: seconds cancers++
(Kroman, Cancer, 2004; Szelei-Stevens, IJROBP, 2000; Gajdos, J Am Coll Surg, 2000; Haffty, Lancet, 2002; Fowble, IJROBP, 2001; Jobsen, Eur J Cancer, 2001; Wazer, IJROBP, 1999…)
– Pas d’impact prouvé sur la survie globale
• Mastectomie et/ou irradiation « faciles »• Discussion de la chirurgie prophylactique
Traitement systémique
Consensus Saint Gall 1998• Facteurs de risque : patientes N-
Risque faible Ensemble
des facteurs cités
Risque intermédiaire
Risque élevé Au moins 1
des facteurs cités
Taille tumorale < 1 cm 1 à 2 cm > 2 cm
RE ou RP RE+ et/ou RP+ RE+ et/ou RP+ RE- et RP-
Grade SBR I I ou II II ou III
Age < 35 ans
Saint Gall 2005/2007LOW RISK
ALL PRESENT
INT RISK
ONE AT LEAST
HIGH RISK
ONE AT LEAST
RH + ind ind
N - - or 1 to 3 ≥4
T ≤ 2cm > 2 cm if N- ind
HER2 - + if N- +
Grade SBR I III if N- ind
Age >35 years < 35 years Ind
Vasc invasion - + Ind
Saint Gallen 2009
Goldhirsch, Ann Oncol 2009
Saint Gallen 2009
Goldhirsch, Ann Oncol 2009
Traitements Hormonaux
Position du problème
• Patientes RE+
• Pas de définition univoque de « jeune »– Pas d’étude spécifique pour les femmes < 35 ans
• effets secondaires parfois invalidants– Symptômes de ménopause– Ostéoporose– Hyperoestrogénie induite (tam)
Suppression ovarienne définitive
53,9 vs 51,8
2,1
55,4 vs 53,6
1,8
60,1 vs 55,7
4,4 4 882Total
46,6 vs 52,1
- 5,5
47,1 vs 52,4
- 5,3
52,5 vs 55,8
- 3,3 3 587
Castration + CTvs CT
56,7 vs 46,3
10,4
59,4 vs 49,1
10,3
59 vs 45,6
13,4 1 295
Castration vs contrôle
Survie globale (%)
Survie spécifique (%)
Surviesans récidive (%)
Nombre de cas
• Bénéfice absolu à 15 ans chez les femmes < 50 ans
• Quinze essais incluant 4 900 patientes
Saint-Gall 2001 – d’après R. Peto et le Trialists’ Collaborative Group
Suppression ovarienne temporaire par analogues de la LHRH
2 15,1
2p = 0,03
Décès quelle que soit la cause
2,1 15,6
2p = 0,03
Décèspar cancerdu sein
4,4 15,3
2p = 0,004Rechute
Bénéfice absolu (%)Réduction du risque annuel (%)
• Résultats à 5 ans
• Trois essais incluant 4 200 patientes, < 50 ans
Saint-Gall 2001 – d’après R. Peto et le Trialists’ Collaborative Group
• Bénéfice absolu en survie à 10 ans de 5 ans de tam.
N- 5.6% 2p<0.00001N+ 11% 2p<0.00001
• Quels que soient– âge– ménopause– dose de tamoxifène– chimiothérapie associée
Tamoxifène adjuvantméta-analyse 2001
Hormonothérapie adjuvante
• Saint Gall 2005/2007/2009
• Chez les patientes pré-ménopausées Le tamoxifène 5 ans reste le standard Une castration est possible mais non obligatoire et
privilégiera idéalement un agoniste pendant 2 à 3 ans
Bénéfice de la castration ?ABCTCG, JNCI, 2007
• N=2144 ptes randomisées– Tamoxifène 100%
– Chimiothérapie 80% (dont CMF 80%)
– RT ovaire ou LH-RH > 2ans
Analyse des sous-groupes
Essais en cours
Chimiothérapie
Position du problème
• Pas de définition univoque de « jeune »– Pas d’étude spécifique pour les femmes < 35 ans
• « Gut Feeling » en faveur d’un traitement systématique
• Quels effets secondaires– Leucémie secondaire– Insuffisance cardiaque– Effets hormonaux
Nécessité de la chimiothérapie
• Données Danoises : 10.356 femmes < 50 ans• RR de décès à 10 ans (réf = 45-49) sans chimio
– 40-44 : 1.12 (ns)– 35-39 : 1.4 (1.1-1.8)– < 35 : 2.18 (1.64-2.9)
• Cet effet est annulé par la chimiothérapieKroman, BMJ, 2000
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
No adjuvant chemotherapy
Reference
Adjuvant chemotherapy
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
Reference
< 35 35-39 40-44 45-49 Age at diagnosis (years)
< 35 35-39 40-44 45-49 Age at diagnosis (years)
• Bénéfice relatif< 50 ans 50-69 ans
rechute 35% (2p<0.00001) 20% (2p<0.00001)
décès 27% (2p<0.00001) 11% (2p=0.00001)
• Quels que soient– âge– ménopause– RE– tamoxifène
Chimiothérapie adjuvanteméta-analyse 2002
Interaction CT-HT
• Moins bon pronostic chez les femmes jeunes RE+ ?– Aebi, Lancet, 2000 : la moins bonne survie des femmes < 35 ans est liée aux
patientes RE+
• INT 0101– CAF vs CAF – gos vs CAF gos T– CAF gos T bénéfique en DFS, pas en OS
• Surtout avant 40 ans• Surtout si pas d’aménorrhée chimio-induite
– Confirmation par étude GOCSI
• Absence de données spécifiques pour l’âge– Apport probable des manipulations hormonales
Clive, Drugs, 2002; Goldhirsch, JNCI Monogr, 2001 – CMF = castration chez les femmes non ménopausées ?
Méta analyse 2005rechute, < 50 ans
polyCT
Tamox
Qualité de vie
• Généralités – La plupart des paramètres de qualité de vie sont affectés chez les
jeunes femmes– Effet majeur de la mastectomie sur l’image corporelle
King, Qual Life Res, 2000
– Cependant durabilité en général < 5 ansBloom, Psychooncology, 2004
• Quelle prise en charge – Importance démontrée du lien social chez 336 femmes < 50 ans
Bloom, Soc Sci Med, 2001
Ménopause induite
Goodwin, JCO, 1999Camp-Sorrell, Semin Oncol Nurs, 2009
Effets Hormonaux• Infertilité
– Conséquence majeure– Pas d’étude spécifique– sujet peu abordé, forte demande des patientes– Evaluation de la réserve ovarienne (inhibine, AMH…)
Luchtman Singh, BJC, 2007– Grossesse après cancer du sein ?
Clive, Drugs, 2002; Duffy, JCO, 2005; Partridge, JCO, 2004– « sexual counseling »
Kirscnher, In J Fertil, 2005
• Prise en charge médicale de la ménopause– Traitements symptomatiques– Prévention de l’ostéoporose– Discussion du THS ?
Rostom, Clin Oncol, 2001; Knobf, Cancer Nurs, 2001
Préservation ovarienne
• But paradoxal ?• Pas de stratégie consensuelle
Del Mastro et al, Canc Treat Rev, 2006Camp-Sorrell, Semin Oncol Nurs, 2009
Grossesse après cancer du sein
D’après Del Mastro et al, Canc Treat Rev, 2006
Information
Camp-Sorrell, Semin Oncol Nurs 2009Peate, BCRT 2009
Effets tardifs
• Séquelles de la radiothérapie– Altération des paramètres sociaux, sexuels > 6 mois
Dow, Oncol Nurs Forum, 2000
– Risque cardiaque– Séquelles cosmétiques et douloureuses– Cancers secondaires
• Séquelles de la chimiothérapie– Cœur– Leucémies et seconds cancers
Conclusions
• Age : facteur pronostique indépendant– Local– Général
• Conseil génétique• Impact lourd des traitements
– Fertilité / ménopause– Os– psychosocial
Cancer du sein bilatéral
synchrone < 6 moismétachrone > 6 mois
Epidémiologie
• Fréquence : 2 à 10% des cancers
– Synchrones : 1,5 - 2%
– Métachrones : 1,5 – 5%
• Délai variable de 2,5 à plus de 10 ans
• Risque annuel : 5-10‰
Hill Kayser et al, IJROBP, 2006
N=1801
Epidémiologie
• Facteurs de risque– CO prolongée ?– Irradiation (MdH, tuberculose, Hiroshima)
• Surtout si avant 40 ans
– Jeune âge– Terrain familial et génétique : BRCA 1 et 2; CHEK2; pas de données
p53 ou ATM
– Multifocalité• In situ (extensif)
• lobulaire
Diagnostic
• Mammographie– Rôle majeur– Images en miroir : 20-40%
• Anatomie pathologique– Concordance très variable selon les études
• Type histologique• RH• Autres facteurs pronostiques
– In situ
Place de l’IRM
• Lehman et al, NEJM, 2007• N=969, IRM + biopsie dans
les 12 mois– Examen clinique et mammo
controlatérale normale
• 30 cancers diagnostiqués (3,1%)– Sensibilité 91%– Spécificité 88%– VPN 99%
Courbe ROC
Détection par IRM : caractéristiques
IRM et cancer du sein : recommandations de 2007 de l’American Cancer Society pour le dépistage du cancer du sein par IRM
• Le dépistage annuel par IRM mammaire, en plus de la mammographie, est recommandé en routine pour toutes les femmes dont le risque de développer un cancer du sein au cours de leur vie est de 20 % ou plus
Porteuse d’une mutation BRCA 1 ou 2
Femme non testée, mais dont un parent au premier degré est porteur d’une mutation BRCA 1 ou 2 Toute femme dont le risque de développer un cancer du sein est estimé à plus de 20 à 25 %
selon les différents modèles (Claus, Gail, Tyrer-Cusik, BOADICEA, BRCAPRO, etc.)
• Selon un consensus d’expert, l’IRM est également recommandée En cas d’antécédent d’irradiation de la paroi thoracique entre 10 et 30 ans
(maladie de Hodgkin en particulier)
Être porteuse ou avoir un parent au premier degré porteur d’une mutation
p53 (syndrome de Li-Fraumeni)
PTEN (syndromes de Cowden et Bannayan-Riley-Ruvalcaba)
• Recommandations de ne pas utiliser l’IRM en dessous d’un risque de cancer du sein cumulé de moins de 15 %
Problème de coût, de taux élevé de faux positifs et de standardisation de la technique
D’après Saslow D, Boetes C, Burke W et al. CA Cancer J Clin 2007;57:75-89
Anatomie Pathologique
Hill Kayser et al, IJROBP, 2006
Cancer in situ
• LCIS– Bilatéralisation 50-70%– 2 pics : 10-15 ans; 20-25 ans– Tous types histologiques– Risque de rechute x 5, ipsi=controlatéral
• DCIS– Bilatéralisation 10-20%
Pronostic
• S et M peu différenciés dans la littérature– S survie plutôt inférieure (Polednak, 2003; Jobsen, 2003, Verkooijen,
2007; Marpeau, 2008)
• Métachrones– Après ttt du 2ème cancer
• 5 ans 88%• 10 ans 63% si N+ 50%
– Facteurs pronostiques (Beinart, 2007)• TNM, emboles, grade, RH• Âge < 40 du 1er cancer• Délai entre les 2 cancers < 5 ans 5 ans
Survie à 5 ans 58% 95%
Traitement
• SURVEILLANCE DU SEIN CONTROLATERAL
• Locorégional– Mastectomie : surtout si Lob, DCIS– Curage : unilatéral ? Place de choix du SLN ?– Irradiation : recoupe CMI, hémato
• Chimiothérapie / hormonothérapie– S : selon le pronostic le moins bon– M : selon les ttts antérieurs et le pronostic