cancer mama hereditario riesgo y diagnóstico
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Ca. Mama Hereditario Riesgo y Diagnóstico
Dr. Daniel Agüero VResidente Oncología Medica
Octubre 2016
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- Epidemiologia- Factores Riesgo- Red Flags- Sd. Hereditarios y Mama- Genes y Mama- Mutaciones BRCA 1/2- Guías Test Genéticos- Candidatos Ev. Genética- Interpretación Resultados- Opciones de Manejo- Próxima Generación de Paneles de
Secuenciación- Conclusiones
- :
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Epidemiología• A nivel Global:• Cáncer de mama (12% de todos los cánceres diagnosticados;
1.7 millones de personas) Tasa: 43.3 por 100 mil
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Epidemiología
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BRCA 1/2 Mutati
on
Early M
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Late Age
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Benign Breast
Disease
Hormone R. T
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Family
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RR Breast Cancer
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RED FLAGS Cáncer Hereditario:
• 1 o más Cáncer diagnosticado antes de los 50ª• 2 o más generaciones afectadas.• 3 o más miembros familiares con el mismo o
similar tipo de cáncer.
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Sindrome de Cancer Hereditario de Mama y Ovario
BRCA1 y BRCA2
Riesgo Aumentado para Mama, Ovario, Mama en Hombre, Próstata, Páncreas y Melanoma
Otros:
Sindrome de Li- Fraumeni
Sindrome de Cowden
Peutz-Jehgers
Ca. Mama Hereditario:
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Sindrome de Li- Fraumeni (Sd. Ca. Hereditario Multisistémico)
TP53
Pre-Menopaúsicas, Ca. Mama Her2 +
Aumenta Riesgo para Sarcoma Óseo y Partes Blandas, Cerebro, Adenoides, Leucemia, y en un mismo individuo Múltiples Ca.
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Ca. Mama Hereditario:Sindrome de Cowden (PTEN Sd Tumor Hamartoma)
PTEN
Presentaciones Benignas: Macrocefalia, Papilomatosis
Aumenta Riesgo: Ca. Mama, Tiroides y Endometrio
Peutz-Jehgers (STK11)
Ca. Mama: Riesgo 44 – 50%
Ca. Ovario: 18-21%
Cáncer Gástrico Difuso Hereditario (CDH1)Ca. Mama Lobulillar: Riesgo 39 – 52%
Ca. Gástrico Difuso : 67-83%
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Otros Genes a Considerar:
PALB2
Riesgo Cáncer Mama: 33-58%
Riesgo Aumentado: Ovario y Páncreas
CHEK2
Riesgo Cáncer Mama: 20-25%. Incluso Mayor si hay Historia Familiar.Posible Riesgo Aumentado: Ovario y Prostata, Colon. Aun no bien Claro.
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ATM
Portador Heterocigoto 1-3% Población General
Alrededor 2% Ca. Mama Familiar
Riesgo Ca. Mama De por vida 20% (RR:2)
BARD1, BRIP1, MRE11A, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51DRiesgo Ca. Mama De por vida aún no definido
Rich, Woodson Litton and Arun J Surg Onc 2014Antoniou et al NEJM 2014
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Mutaciones BRCA1 y BRCA2:
• Aumentan el Riesgo hasta 80%• Aumentan Riesgo de 2º Ca. Mama– 12-20% a 5 años– Hasta 64% a los 70 años
• Aumenta Riesgo de Ca. Ovario– Hasta 10 veces– 16% Riesgo a través de la Vida.
• Otros Canceres: Ca. Mama Hombre, Prostata, Pancreas, Melanoma, GI. JNCI 1999;15:1310-6
JCO 1998;16:2417-25Lancet 1998:352:316-21JCO 1999;17:33396-402Lancet 1994;3343:692-5
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Mutaciones BRCA1/2 Aumentan Riesgo de Ca. Mama Inicio Temprano
40 a 50 a 70 a
Riesgo Población 0.5% 2% 10%
Riesgo Hereditario 10-20% 33-50% 56%
Ford D et al Lancet 1994 343 (8899):692Stuewing JP et al NEJM 1997 336(20): 1401Easton DF et al AM J Hum Genet 1995 56(1):256
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Guías para Test Genéticos:
• American Society of Clinical Oncology (ASCO):– Test Predisposición Cáncer deberían ser ofrecidos
solo cuando:• Alta probabilidad PreTest de que sea Positivo• Resultados puedan ser adecuadamente Interpretados• Resultados influyan en el Manejo Médico
– Pacientes Ca.: Decisiones en el Tratamiento– Paciente Sano: Opciones en el Manejo del Riesgo.
Statement of the American Society of Clinical Oncology genetic teesting for Cancer susceptibility. JCO
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Estudio Pacientes BRCA1 BRCA2 BRCA1/2Young 2009 Edad <41 9% 2% 11%
Evans 2011 Edad <41 11.6% 0% 11.6%
Evans 2011 Edad <31 37% 0% 37%
Kwon 2010 Edad <40 23.5%
Kwon 2010 Edad <50 17.5%
Incidencia de mutaciones BRCA en Línea Germinal en pacientes TN
Evans et al J Med Genet 2011 Aug48(8) 520-2Kwon et al JCO 2010 Sept 20,28 (27) 4214-20Young et al BMC Cancer 2009;9
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Candidatos para Evaluación Genética:
• Ca. Mama Hombre• Historia Personal de Ca. Mama ≤ 50 a• Historia Personal de Ca. Mama ≤ 60 a TN• Cualquier Edad e Historia Familiar de Múltiples
Casos Ca. Mama Inicio Temprano o de Ca. Ovario• Ca. Mama y Ovario en misma Mujer.• Ca. Mama Bilateral.• Judios Ashkenazi• Historia Familiar de Ca. Mama en Hombres.
BRCAPRO program developed by Giovanni Parmigiani Donald Berry and Omar Aguilar at Duke University. Institute of Stadistics and Decisions Sciences
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Tenemos los Test Genéticos ¿Ahora Qué?
INTERPRETAR RESULTADOS:
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Posible Resultados de los Test Genéticos:
POSITIVO
NEGATIVO (Real vs Inconcluso)
VARIANTE DE SIGNIFICADO CLINICO INCIERTO
?
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POSITIVO
• Explicar cáncer a la Familia.• Portadores Tienen Riesgo Aumentado para Ca.
Mama, Ovario y otros posibles Cáncer.• Miembros Familiares deben realizarse Tests.– 1º Grado tienen Riesgo Relativo de 50%
• Hay que trabajar con los pacientes para determinar el mejor Plan de Manejo.
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NEGATIVO (Real vs Inconcluso)
Familia con Mutación conocida para BRCA
INCONCLUSO REAL NEGATIVO
• No hay Mutación Identificada• Su Interpretación depende de
Historia Familiar• Se podrían realizar más Test• Repetir Test en otro Lab.• Control.
• Riesgo de Ca. Individual es similar al de Población General.
• Mismo screening de cáncer que población general.
• Hijos de los Individuos no tienen Riesgo de Heredar la Mutación.
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Real Negativo:
• Sólo es posible cuando la mutación genética exacta es conocida en la familia.
• Riesgo de Ca. Individual es similar al de la Población General.
• Se recomienda el mismo Screening que para Población General.
• Hijos de los Individuos no tienen Riesgo de Heredar la Mutación.
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Negativo Inconcluso:• No hay Mutación Identificada• Su Interpretación depende de:– Historia Familiar– Si la persona más adecuada se sometió al Test– Tipo de Test ejecutado
• Si los resultados no fueron los esperados:– Se podrían realizar más Test (completa si se realizaron en
varios sitios o tb estudios de Reordenamiento)– Bancos de DNA?
• Se debe Trabajar con el paciente para crear Plan individualizado de Manejo basado en historia personal y Familiar de Ca. Mama
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VARIANTE DE SIGNIFICADO CLINICO INCIERTO
?• Cambio en el gen encontrado podría estar asociada con
un mayor riesgo de Ca. o el cambio podría no afectar en nada al gen.
• Prueba de otros miembros de la familia o los padres afectados podría ser útil
• Test a Familiares no Afectados no es Recomendado• Se debe Trabajar con el paciente para crear Plan
individualizado de Manejo basado en historia personal y Familiar de Ca. Mama
• Seguimiento Anual para evaluar status de la Variante
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Opciones de Manejo:
Portadores Mutación BRCA con Ca. De Mama
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Recursos para pctes BRCA +
• Material Educativo• Cartas y copias con Resultados Test informados
por propio paciente al resto de los Familiares• Derivar para Screening pacientes de Alto Riesgo• Derivar a Grupos de apoyo:– http://www.facingourrisk.org/index.php– https://www.brightpink.org
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Opciones Tratamiento pacientes BRCA (+):
• Manejo Multidisciplinario:• Implicancias en Tto. En pctes afectados:– Cx Mamaria (Mastectomia Unilateral vs Bilateral)– Estudios Clinicos (Platinos)– Nuevos Agentes Targets: (Inhibidores PARP)– Ooforectomía :• 40 a o después de completar paridad• Dg Pre-Implantación (embarazo)
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Recomendaciones Para Manejo Riesgo para Paciente y su Familia:
Mujeres:- Auto Examen Mamario:
Inicio 18 años.- Examen Clinico Mamario,
cada 6-12m, inicio 25 años- Screaning RM Mamaria
Anual inicio 25 años. Podria ser antes de acuerdo a Historia Familiar.
- Mamografia Anual y RM desde los 30-75 años
- Discutir Mastectomia
Hombres:- Auto Examen Mamario:
Inicio 35 años- Examen Clinico Mamario,
cada 6-12m, inicio 35 años- Considerar 1ª Mamografia
40 años y Anual si existe Ginecomastia o Aumento Densidad Mamaria en estudio inicial
- Cumplir con Guías de Screening para Ca. Prostata.
NCCN GuidelinesGenetic/Familial High Risk Assesment Breast and Ovarian Version 2.2017
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Cirugia Profiláctica
www.lun.cl 2014
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Prevención con Tamoxifeno
• A la Fecha no hay Trabajos Prospectivos Randomizados publicados.
• Varios estudios muestran una disminución del riesgo de cáncer de mama contralateral con terapia con tamoxifeno
• Eficacia global puede verse afectada por la alta tasa de TN con mutaciones BRCA1 y grupos de comparación utilizado
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Próxima Generación de Paneles de Secuenciación:
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Ejemplo de Panel - General- ATM BARD1
BRIP1- MRE11A NBN
RAD50- RAD51C PALB2
CDH1- CHEK2 MUTYH
PTEN- STK11 TP53
EPCAM- MLH1 MSH2
MSH6- PMS2 APC
SMAD4- BRCA1 BRCA2
CDKN2A- NF1Panel Sitio Especifico - Mama
BRCA1
PTEN TP53
CDH1BRCA2
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¿Qué queremos encontrar en Test?
• Genes de alta Penetrancia-
• Y…• Los de baja penetrancia?• Los de Significado Clinico Incierto?
• CONSEJERIA PRE-TEST ES FUNDAMENTAL
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Tenemos Múltiples genes que no sabemos su significancia por eso cobra importancia la pre y post consejería
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Conclusiones.
• Importante Anamnesis Historia Familiar incluyendo Estructura.
• Derivar en forma oportuna a pacientes para Consejería y Test Genéticos
• Guías y Test Actuales en constante evolución.• Seguimiento e Interpretación de Resultados Genéticos
es Importante para evaluación del riesgo y recomendaciones adicionales para nuestros pacientes.– Se genera compleja discusión sobre riesgo, y estrategias de
reducción de éstas.
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Ca. Mama Hereditario Riesgo y Diagnóstico
Dr. Daniel Agüero VResidente Oncología Medica
Octubre 2016