“La Mastología en situaciones especiales”

“Conductas para disminuir el riesgo”

Dr. Pablo A. GarcíaHIGA Mar del Plata

Congreso Internacional 2014XV Congreso Internacional de la Sociedad de

Obst. y Ginecología de la Pcia. de Bs AsXXVl Jornadas Internacionales de la Sociedad de

Obst. y Ginecología de Mar del Plata

La prevención en oncología reconoce tres niveles o categorías:

• Primaria: al actuar sobre la carcinogénesis la acción seria capaz de producir o revertir modificaciones celulares que llevarían a la producción del tumor.

• Secundaria: se basa en el diagnostico precoz preclínico, se estructura en programas de screening o tamizaje.

• Terciaria: es el tratamiento indicado luego del diagnostico inicial, y su objetivo es reducir la morbimortalidad.

Factores de riesgo:• NO modificables:

• Edad• Genero• Raza • Menarca

• Modificables:• Dieta• Índice de masa corporal• Actividad Física• Tabaco• Hormonas Exógenas.• Alcohol.• Historia Reproductiva

• Potencialmente modificables:• Edad nacimiento 1° hijo.• Edad menopausia.• Amamantamiento.• Densidad mamográfica.

• Dr. Bernardello. SAMAS.

• Dietas grasas

• Cuestionario a 1.703 pacientes con cáncer de mama y 2.045 controles.

• Conclusiones: Mayor ingesta de grasa aumenta el riesgo: 1,35

• Hubo positiva asociación por el empleo de ácido oleico, y no linoleico u oliva

– Wang J et al. Dietary fat, cooking fat, and breas CANCER risk in a multiethnic population. Nutr Cáncer. 2008;60(4):492-504.

• Dietas grasas

• Estudio sobre 48,835 mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79• años de edad. Seguimiento de 8.1 años

• Conclusiones: Un régimen bajo en grasas no obtiene diferencia estadísticamente significativa en la reducción del cáncer de mama invasor

• Prentice RL et al. Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer: the Women's Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial.JAMA. 2006 Feb 8;295(6):629-42

Dietas grasas

A pesar de positiva asociación entre grasa total y cáncer de mama por influencia de los niveles de hormonas, esteroides, estudios prospectivos no avalan la asociación

WHI: Disminución de riesgo no significativa entre dos grupos con consumo alto y bajo de grasasHay sólo limitada o sugestiva evidencia que la grasa total puede aumentar el riesgo de cáncer de mamaen la menopausia

• Ingesta de Alcohol:

• Nº de tragos diarios Aumento de riesgo

• 1………………………………….1.08• 2………………………………….1.21• 3 o más ………………………1.38• • Li Y et al. Wine, Liqour, beer and risk of

breast CANCER in a large population. Eur J CÁNCER 2009;45(5):843-50

• Ingesta de alcohol:

• Metaanálisis sobre 53 estudios• Aumenta el riesgo por cada trago diario

• Hamajina M et al.Br J CANCER 2002;87:1234-45

• • Este metaanálisis sugiere que cerca de 4% de todos los

cánceres de mama en países desarrollados pueden ser atribuidos al consumo de alcohol.-

Ingesta de cafeína:

METAANÁLISIS: 37 trabajos publicados, 59.018 pacientes con cáncer de mama y 966.263 participantes

Café: RR 0.97Café descafeinado: RR 0.55Cafeína: RR 0.99

Jiang W et al. Coffee and caffeine intake and breast CANCER risk: An updated dose-response meta-analysis of 37 published studies. Gynecol Oncol. 2013 Mar 25

TabacoCanadian National Breast Screening Study Estudio prospectivo sobre 89.835 mujeres 40-59 años16.1 años de seguimiento. 4.445 cánceres Riesgo relativoTiempo (40 años vs. 0) 1.50 Intensidad (40/día vs 0) 1.20Acumulación (40 cartones año vs 0) 1.17Antes primer embarazo 1.13

Cui Y et al. Cigarette smoking and breast CANCER risk: update of a prospective cohort study. Breast CANCER Res Treat. 2006 Dec;100(3):293-9

• Tabaco: riesgo

• 73.388 women in the American CÁNCER Society's y 14 metaanálisis

• Fumadoras actuales ………………………………… 1.24• Ex fumadoras ………………………………………… 1.13• Fumadoras inician antes de la menarca ………….. 1.61• Antes menarca pero 11 o más años tener 1er hijo . 1.45

• Gaudet MM et al. Active Smoking and Breast CANCER Risk: Original Cohort Data and Meta-Analysis. J Natl CANCERInst. 2013 Feb 28

• TABACO:

Mujeres fumadoras menores de 50 años con mutaciones genéticas (BRCA1 o BRCA2) aumentan su riesgo de cáncer de mama.

Breast CANCER Family Registry.Smoking and risk of breast CANCER in carriers of mutations in BRCA1 or BRCA2 aged less than 50 years.Breast CANCER Res Treat. 2008 May;109(1):67-75

• Micronutrientes:

• Ácido fólico: posible efecto protector en mujeres que toman alcohol (2 metaanálisis)

• Larsson SC et al. J Natl CANCER Inst 2007;99:74-96• Lewis SJ et al. J Natl CÁNCER Inst 2006;98:1607-22

• Vitamina D: altos niveles séricos efecto protector• Bertone-Johnson ER et al.CANCER Epidemiol Biomarkers

prev 200;14:1991-7

• Carotenoides: altos niveles séricos efecto protector• Tamini RM et al.Am J Epidemiol 2005;161:153-60

• Soja y fitoestrogenos:• Metaanálisis. La ingesta alta de soja produce

efecto protector para el cáncer de mama• Trock BJ et al.J Natl CANCER Inst 2006;98:459-71

• Los estudios en adultos son inconsistentes. La ingesta en la infancia y adolescencia puede ser protectora.

• Duffy C et al.CA CANCER J Clin 2007;57:260-77

• Aumento de peso• Datos del NHS

• Ganar 25 kg de peso desde los 18 años está asociado a un 50% de aumento de riesgo de cáncer de mama invasor.

• Mujeres que ganan 10 kg de peso desde la menopausia aumentan el riesgo a 1.18

• Eliassen AH et al. JAMA 2006;296:193-201

BMI en mujeres postmenopáusicasEstudio prospectivo sobre 4.300 casos y 337.000 participantes.

Participantes con BMI de 28 kg/m2 o más, 26% de posibilidades de desarrollar cáncer de mama comparadas con delgadas.

van den Brandt PA et al.Am J Epidemiol 2000;152:514-27

15% de las pacientes con cáncer de mama son atribuibles al peso ganado en la adultez

Eliassen AH.CANCER Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:161-64

• Comidas rojas:

• Estudio cohort sobre 120.755 mujeres postmenopáusicas.• Ocho años de seguimiento, 3.818 cánceres invasores.

• Después de considerar el total de ingesta de carne roja, la forma de cocinarla, y las altas temperaturas utilizadas, no se observó aumento del riesgo

• Kabat GC et al. Meat intake and meat preparation in relation to risk of postmenopausal breast CANCER in the NIH-AARP diet and health study. Int J Cáncer. 2009 May 15;124(10):2430-5

Resumen del Panel Internacional del “World CÁNCERResearch Fund and American Institute for

CÁNCERResearch”

Hay evidencia que el consumo de alcohol aumenta el riesgo en todas las edades.

El aumento de grasa corporal aumenta el riesgo en postmenopáusicas

No existen conclusiones firmes sobre comidas o nutrientes que aumenten el riesgo

THR:

El uso THR entre 2000 y 2005 bajó en USA del

25% al 11.3%.

En mujeres entre 40 y 79 años, la incidencia de cáncer de mama disminuyó 8.8%

Coombs NJ et al. The impact of changes in hormone therapy on breast CANCERincidence in the US population. CANCER Causes Control. 2010 Jan;21(1):83-90

Factores de riesgo potencialmente modificables. Ventana estrogénica.

• Collaborative group on hormonal factore in breast (2012)

• X cada año + joven la menarca: 1050 casos.• X cada año + tarde la menopausia: 1029 casos.• Edad nacimiento 1° hijo después de los 30

años: RR 1,39

RR < 2

• Hormonas.• Alcohol.• Obesidad. • Nuliparidad.

• Medline 1992/2002. Singletary SE Ann Surg 2003;237(4):474-82

Prevención primaria

• Quimioprevención.

• Mastectomía profiláctica.

• Ofoorectomía profiláctica.

Quimio prevención

• La quimioprevención es la utilización de agentes farmacológicos o naturales que inhiben el desarrollo del cancer, ya sea por bloqueo inicial o impidiendo el daño del ADN de inicio o, si este ya esta determinado, revierten la progresión de estas células premalignas hacia su malignización definitiva.

• Las estrategias de quimioprevención en el cancer de mama se basan principalmente en su estrógeno dependencia, que puede ser manipulada para controlar el crecimiento o prevenir el desarrollo tumoral.

• Novelli, J.

RiesgoLos datos reunidos a la fecha no pueden cuantificar el riesgo individual con exactitud.Los datos son inciertos y aun persistenciertas ambigüedades respecto a su valorpredictivo.

Modelo de Gail.Modelo de Claus.BCRAPRO

Quimioprevención – Clasificación.

Prevención del Ca. Mamario RH (+) y HER 2

a. SERMsb. Inhibidores de Aromatasac. Inhibidores del HER 2

Desarrollo de agentes QP para el desarrollo del Ca. TN

d. Retinoidese. Inhibidores de la COX 2f. Metforminag. Estatinash. Inhibidores de PARPi. Inhibidores de IGF, mTor y S6Kj. Productos naturales Dr.Elizalde SAMAS

Tamoxifeno:• SERMS inhiben competitivamente la unión del

estrógeno con su receptor, modula los genes regulados por los estrógenos, inhibe factores de crecimiento y angiogénesis, etc.

• Breast Cáncer Prevención Trial (NSABP- P1): 13000 mujeres pre y posmenopáusicas de riesgo según modelo de Gail. 20mg/5 años.

• 49% de reducción de cancer de mama invasor e in situ receptor +.

• IBIS (<36%) ITAMPS (RR 0,24 alto riesgo)

Raloxifeno• SERM antagonista estrogénico, previene

fracturas osteoporóticas.• MORE (Múltiples Outcomes of Raloxifen

Evaluation): reducción del 76% de cancer de mama en la rama raloxifeno. Sin cancer de endometrio pero si fenómenos Tromboemb.

• STAR raloxifeno comparable con tamoxifeno para prevenir cancer invasor de mama, no in situ, menores efectos adversos.

Inhibidores de aromatasa ATAC: “realizado en más de 9.600 mujeres postmenopáusicas, ha supuesto la confirmación de que es posible mejorar los resultados en cuanto a eficacia y toxicidad que se obtenían con el tamoxifeno en la mujer posmenopáusica pos cirugía del cáncer de mama.”IBIS II: ANASTROZOL reduce la incidencia de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas de alto riesgo.(RR 0,68)

• Estos hallazgos y el hecho que la mayoría de los efectos secundarios asociados no era atribuible al tratamiento, proporciona soporte para el uso del anastrozol en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama.

MAP3: Exemestane vs. Placebo. 4600 mujeres 65% reducción de riesgo sin diferencias en efectos adversos.

• El tamoxifeno fue aprobado por la FDA en 1998 para prevención primaria de la enfermedad.

• El tamoxifeno y el raloxifeno están autorizados por la ANMAT con la misma indicación.

• Los inhibidores de la aromatasa no están autorizados por la FDA ni ANMAT como preventivo del cancer de mama.

INHIBIDORES DEL HER• Hasta la fecha, los resultados de estudios clínicos de prevención para estudiar

la efectividad preclínica de inhibidores como estrategias preventivas viables para las mujeres con cáncer de mama HER2 (+) son muy prometedores.

• Tanto trastuzumab y lapatinib han demostrado ser eficaces en el tratamiento adyuvante para el cáncer de mama HER2 (+). La investigación se centra ahora en determinar si HER2 (+) puede prevenirse tratando a los pacientes antes de la etapa del cáncer de mama invasivo.

• El trial (en curso) NSABPB-43 está documentando los efectos de la TR sola o en combinación con dos dosis de trastuzumab (después de la exégesis de los CDIs) sobre incidencia ipsilateral de DCIS recurrente o cáncer invasor de mama.

• Sin embargo, los cánceres de mama que no expresan HER2, no se beneficiarán de estos tratamientos específicos.

• También están siendo estudiados como agentes terapéuticos vacunas HER2 para inducir respuesta inmune de cáncer de mama HER2 (+).

• Las vacunas de HER2 en el futuro pueden ser más útiles para la prevención del cáncer de mama HER2 (+)

Quimioprevención en triple negativo.

• RETINOIDES: Pueden suprimir la promoción tumoral y activar o reprimir genes específicos modificando propiedades de las células malignas.

• La fenretinida, derivado del acido retinoico, se acumula en tejido mamario y disminuye el crecimiento celular e inhibe progresión tumoral en roedores.

• Resultados inciertos en fase III comparado con tamoxifeno, posible efecto protector en pacientes jóvenes de aparición de un segundo tumor.

• La vitamina A solo seria protector si hay ingesta deficiente en la dieta.

Quimioprevención en triple negativo.

INHIBIDORES DE LA COX-2

Inhibidores de la COX-2 han demostrado desempeñar un papel importante en varios tipos de cáncer y su inhibición parece eficaz en la prevención de tumores mamarios ER-negativo en ratones, es probable que la investigación continuará para centrarse en el desarrollo de agentes más seguros y efectivos dirigidos a la vía de la COX-2.

Desafortunadamente, debido al riesgo aumentado de ataques cardíacos registrados en los ensayos de prevención del pólipo de colon, la FDA detuvo los ensayos con inhibidores de la COX-2, que incluían varios estudios de fase II de QP mamaria.

Quimioprevención en triple negativo• METFORMINA

Los estudios epidemiológicos confirmaron recientemente una asociación entre la diabetes y un aumento del riesgo de cáncer de mama (particularmente en pacientes postmenopáusicas)

Metformina reduce los niveles de glucosa, lo que resulta en la reducción de los niveles de insulina.

El tratamiento con metformina ha demostrado la inhibición del crecimiento de células de cáncer de mama in vitro.

Por lo tanto, es posible que los niveles de insulina disminuida pueden reducir la activación de vías implicadas con el crecimiento de la célula, allí reduciendo tumorogénesis.

Quimioprevención en triple negativo• ESTATINAS

Las estatinas se han utilizado exitosamente como hipolipemiantes durante más de tres décadas con gran éxito.

Los estudios preclínicos in vitro e in vivo han demostrado que las estatinas inhiben la proliferación de las células de cáncer de mama, particularmente las células de cáncer de mama ER-negativo y el crecimiento de tumores en ER negativo a cáncer de mama en ratones.

Estudios epidemiológicos han producido resultados contradictorios en relación a la disminución del riesgo de Ca. Mamario.

Sin embargo estos estudios han demostrado que reduce la proliferación y generan apoptosis creciente.

Quimioprevención en triple negativoINHIBIDORES DE LA PARP• Inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa. • Enzima que interviene en la reparación del ADN.

Estudios recientes han demostrado que muchos TNBCs se caracterizan por las características del tumor esporádico y mutación BRCA.

Estos resultados han llevado a una ola de ensayos clínicos adicionales investigando la actividad de los inhibidores de la PARP en pacientes con cáncer de mama y sugieren un potencial utilidad y tolerabilidad de los inhibidores de la PARP para la prevención del cáncer de mama.

Vacuna de Gonadotrofina coriónica, que remeda en la histología de la mama el efecto protector que tendría el embarazo sobre la carcinogénesis.

Actualmente, no hay medicamentos aprobados por la FDA disponibles para la prevención del cáncer mamario específicos en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama TN.

Conclusiones:• El éxito de la quimioprevención se basa en lograr

identificar las mujeres de alto riesgo.• La utilización de la QP es muy baja, debido a

factores médicos, científicos, culturales y del paciente.

• La reducción efectiva de incidencia de cancer de mama en los próximos años, particularmente de los tumores hormono independientes dependerá de la identificación de nuevas dianas, desarrollando fármacos específicos no tóxicos.

• Los trabajos no han podido comprobar beneficios en función de la supervivencia, pilar de la prevención primaria.

• Queda por responder la duración optima del tratamiento, definir la mejor edad de comienzo en las pacientes de alto riesgo, y orientar los ensayos a la prevención de tumores hormono independientes.

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION!!