Capítulo 2

Electrofisiología Celular Cardiaca

El ECG de superficie refleja la actividad eléctrica cardiaca, y el potencial de acción (PA) la de la célula estudiada. Un PA autogenerado en el NSA inicia un ciclo cardiaco que se propaga por las aurículas, sufre un retardo en la UAV, pasa rápidamente por el haz de His y sus ramas, y son las fibras de Purkinje las que finalmente estimulan el miocardio ventricular. El pasaje de la señal es a través de los discos intercalares término-terminales. El control de los PA está ordenado de tal modo que la excitabilidad y conductividad responden a cambios en la longitud del ciclo, latido a latido. Los movimientos iónicos que inducen cambios en el voltaje del PA de las células miocárdicas se realizan a través de los canales iónicos voltaje y tiempo dependientes, y regulan las corrientes iónicas. INa: Corriente de entrada rápida de Na+ responsable de la fase 0

del PA. Los canales de Na+ se inactivan cuando el voltaje sube a -30 mV (se obtiene el potencial del equilibrio del Na+); el miocardio auricular, ventricular y las fibras de Purkinje tienen este tipo de canales, no así las células del NSA y UAV.

ICa: Corrientes de entrada de Ca++, son de dos tipos. Los canales tipo L, o lentos modulan la despolarización del NSA y UAV, son bloqueados por el verapamilo y el diltiazem. Los canales tipo T, contribuyen a la despolarización del NSA y fibras de Purkinje durante la fase 4, son bloqueados por el mibefradil. IK: Corrientes repolarizantes o de salida de K+. La corriente tipo

IKI está encargada de mantener el potencial de reposo. If: Corriente marcapaso, es una corriente de entrada de Na+ presente en el NSA, UAV y en las fibras de Purkinje; son res- ponsables de la despolarización espontánea en la fase 4.

POTENCIAL TRANSMEMBRANA

El interior de las células cardiacas tiene una carga eléctrica negativa, comparada con el exterior de ellas; el voltaje resultante de esta diferencia a través de la membrana se denomina potencial transmembrana (PT). En una célula cardiaca el potencial en reposo es de -90 mV, aunque según el tipo de célula varía entre -40 mV y -100 mV debido a la acumulación de moléculas con carga negativa en su interior. Cuando la membrana se excita se produce una inversión en la polaridad (despolarización) e inmediatamente se ponen en juego los mecanismos para restablecer el potencial de reposo (repolarización). El PT de las células cardiacas está determinado por la permeabilidad y la concentración iónica a ambos lados de la membrana, principalmente Na+, K+ y Ca++; éstos se difunden a través de canales específicos localizados en la membrana, cada canal tiene su compuerta que se abre o cierra bajo mecanismos específicos; la Na+/K+ ATPasa es la más importante y abundante para lograr este equilibrio.

Los cambios en el PT del ciclo cardiaco se deben a cambios en las concentraciones de iones a ambos lados de la membrana y están rela-cionados con el gradiente de K+ (150 mEq/L en el espacio intracelular, y 4-5 mEq/L en el extracelular); a nivel extracelular el Na+ es el ión más abundante con 140 mEq/L, y en el intracelular su concentración es de 10 mEq/L; si bien ambos lados de la membrana son positivos, el exterior lo es más, por lo que por convención, se refiere al exterior como positivo y al interior como negativo. Con la célula en reposo, los iones positivos por fuera de la membrana, tienen igual cantidad de iones negativos por dentro; en está condición, la célula ésta en estado de polarización.

Durante la diástole las células no marcapaso son más permeables al K+, de modo que el PT se aproxima al potencial de equilibrio del K+, que es -90 mV. En las células marcapasos normales la despolarización diastólica espontánea (DDE) se debe a la permeabilidad creciente al Na+ y Ca++ y a una disminución en la permeabilidad al K+. El intercambio de K+ es más complejo en una célula marcapaso, el resultado final del incremento del K+ extracelular generalmente será la desaceleración o detención del marcapaso; y a la inversa, la hipokalemia a menudo facilita la aparición de marcapasos ectópicos.

En el PT se identifican 5 fases sucesivas: a) Fase 0, (despolarización rápida en las células auriculares, ventriculares y Purkinje, y más lenta en el NSA y NAV), b) Fase 1, repolarización inicial y rápida, c) Fase 2, plateau o meseta, d) Fase 3, repolarización

rápida y, e) Fase 4, corresponde al potencial de reposo de membrana (Figura 2.1).

Figura 2.1. Bases iónica para el potencial de acción de una célula ventricular. Se muestra la relación entre los movimientos iónicos, el potencial de acción de una célula ventricular y el ECG de superficie. Tomado de Fisch C, Knoebel SB. Despolarización Fase 0 : El NSA estimula a las células miocárdicas para alcanzar el

potencial umbral, cuando se lo obtiene (aproximadamente a los -65 mV), los canales de Na+ se abren abruptamente; esta corriente es la causante del ascenso rápido de la fase 0 en las células auriculares y ventriculares. El ascenso es más rápido cuanto más negativo es el potencial transmembrana. La velocidad de la despolarización en la fase 0 y la dV/dtmax, está relacionada con la canti-dad de canales de Na+ disponibles. También hay un ingreso neto de Ca++ a través de los canales de Ca++ tipo T y L; los tipo L permanecen abiertos hasta la fase 2. En las células ventriculares esta fase tiene una duración de 1-3 mseg, en ese tiempo el potencial cambia de -90 mV a +40 mV.

Repolarización

Fase 1: Es el inicio corto y rápido de la repolarización. Resulta de la inactivación de la INa y ICa, y de la pérdida de K+ intracelular. El PA cae a 0 mV en las células del miocardio ventricular.

Fase 2: Llamada también meseta o plateau, es la fase más larga del PA, en esta las corrientes de ingreso y salida están equilibradas, siendo más evidente en las células del His-Purkinje. Hay un ingreso lento de Na+ y Ca++ por los canales de Ca++ tipo L, e ingreso de Na+ por los canales de Na+, prolongando la repolarización. Se produce una salida progresiva de K+, hasta que su magnitud sobrepasa al ingreso de Na+ y Ca++, en ese momento cesa la contracción y empieza la relajación. Las corrientes de salida de K+ están reguladas de manera tal que su duración garantiza un periodo refractario absoluto protector. Los miocitos durante esta fase no responden a ningún estímulo, independientemente de la magnitud de éste, la célula está en periodo refractario absoluto (PRA).

Fase 3: Es la fase de repolarización rápida y tardía. Durante ésta la salida

de K+ supera al ingreso de Na+; además, se cierran los canales lentos de Ca++, lo cual acelera el proceso de repolarización. La magnitud de las corrientes de salida de K+, son importantes para determinar la refractariedad en esta fase. Gradualmente el interior de la célula se hace más negativo, permitiendo que la célula se torne excitable desde la segunda mitad de esta fase. Las células ventriculares al finalizar la fase 3 presentan el llamado periodo de conducción supernormal, durante este periodo la célula conduce mejor de lo se preveía o no ocurre el bloqueo que se esperaba, y además, puede ser excitada por un estimulo de menor intensidad que el normal.

Fase de reposo Fase 4: A su inicio todavía hay un excedente de K+ extracelular y de

Na+ intracelular y por medio de la ATP-asa Na+/K+ se saca Na+ e introduce K+. El PT del miocardio ventricular está entre -85 a -90mV, el cual está determinado principalmente por la relación intra/extracelular de K+. En las células automáticas al inicio de la fase 4, mientras sus células están hiperpolarizadas, se activan las If, las cuales son responsables de que las células se tornen gradualmente

menos negativas, hasta que alcanzan el PU y pueden despolarizarse en forma espontánea.

Figura 2.2. Diferentes morfologías del potencial de acción y su relación con el ECG de superficie. Tomado de Marriot HJL.

En esta fase todas las células cardiacas son excitables y pueden responder con un PA a un estímulo externo. Una célula automática es aquella que alcanza el potencial umbral sin necesidad de un estímulo externo, las células del NSA son automáticas porque tienen la fase 4 con ascenso más rápido, por lo que son el marcapasos cardiaco. PROPIEDADES ELECTROFISIOLOGICAS DE LAS CÉLULAS CARDIACAS

Las propiedades fisiológicas de las células cardiacas del sistema de conducción son: automatismo, excitabilidad,

refractariedad y conduc-tividad; careciendo de las propiedades contráctiles de las células del miocardio auricular y ventricular. Automatismo

Al automatismo se lo define como la pérdida espontánea del PT durante la fase 4, está asociada a un ingreso lento de Na+, con una gradual reversión de la negatividad intracelular, la cual debe alcanzar un determinado valor, conocido como potencial umbral, punto a partir del cual se desencadena el PA o fase 0, Figura 2.3.

El automatismo es la propiedad que tienen ciertos grupos de células cardiacas para autoexcitarse de manera rítmica, la cual es propia de las células automáticas; el NSA al tener su fase 4 con una pendiente más empinada, es el marcapasos natural del corazón y su potencial se propaga al resto del corazón, resultando así el ritmo sinusal. Si por alguna razón el NSA llegase a fallar, los marcapasos subsidiarios toman el control del corazón, aunque a una frecuencia más lenta. El registro del PT de las células marcapaso muestran una característica que les es propia: despolarización diastólica espontánea -DDE- en fase 4, que es favorecida por la estimulación simpática.

La frecuencia de descarga del marcapasos depende de: 1) nivel del potencial umbral, 2) nivel máximo de potencial diastólico y, 3) pendiente de despolarización diastólica.

La lidocaína, procainamida y quinidina disminuyen la pendiente de la DDE. Las células no automáticas no presentan DDE, sino bajo condiciones patológicas.

Figura 2.3. Potencial de acción de una célula del NSA. Automatismo. Se muestra la pérdida espontánea y progresiva del voltaje durante la fase 4, y cuando alcanza el potencial umbral (PU) se desencadena un PA.

Potenciales de acción del NSA y NAV

Ambos nódulos tienen ciertas características particulares, ellas son: conducción lenta, fuerte capacidad de marcapaso (el NSA más que el NAV), falta de canales de Na+ y de corriente rectificadora del ingreso de K+, y ausencia de las fases 1 y 2 del PA. Las corrientes de membrana del NSA y NAV son afectadas por la acetilcolina, epinefrina, norepine-frina, bloqueantes de los canales de Ca++ y los β-bloqueantes. Una particularidad del NSA es que cuando alcanza el estado de hiperpolarización a -70 mV, se activan las If ,que están finamente regu-ladas por la actividad simpática y parasimpática, la ivabradina bloquea esta corriente, disminuyendo la pendiente de ascenso de esta fase y en consecuencia se disminuye la FC. El ascenso lento durante la fase 0 obedece a la actividad generada por ICa, y la repolarización se genera por la inactivación de ICa y la simultánea activación de IK. La actividad electrofisiológica del NAV está destinada a proveer un retardo entre la contracción auricular y la ventricular, a fin de favorecer un llenado ventricular óptimo y proteger a los ventrículos cuando se genera una actividad auricular rápida, tal como sucede en la fibrilación, aleteo o taquicardia auriculares.

Inhibición por sobreestimulación

Este efecto se manifiesta por la actividad de un marcapasos más rápido sobre uno más lento; el marcapasos dominante, el NSA, ejerce esta acción debido a su capacidad de despolarización espontánea más rápida, impidiendo que los marcapasos subsidiarios compitan con él, el mecanismo es la hiperpolarización (Figura 2.4). El marcapaseo rápido mediado por la ATP-asa Na-K, causa un incremento del K+ extracelular y del Na+ intracelular; por cada molécula de ATP que se hidroliza se expulsan 3 iones de Na+ e ingresan 2 iones de K+, comportándose así, como una bomba expulsora. Por esto el NSA deprime al NAV, éste al His, y el His al miocardio ventricular. A la inversa, durante los periodos de frecuencia cardiaca lenta (bradicardia sinusal, bloqueos sino-auriculares, bloqueos AV de IIº o IIIº, o un estímulo vagal intenso), los marcapasos subsidiarios se activan más rápidamente, de lo que lo harían durante los periodos de taquicardia.

Potenciales de acción de respuesta lenta y respuesta rápida

Los potenciales de acción lentos normalmente se registran en el NSA y NAV, éstos carecen de canales de Na+ y el PA depende de ICa. Estas células son automáticas y tienen la capacidad de conducción lenta, aunque algunas células no marcapasos, bajo

isquemia, injuria o alteraciones electrolíticas muestran este tipo de potencial.

Las células automáticas muestran una fase 4 ascendente, llamada despolarización diastólica espontánea (DDE). El PT de las células del NSA en su despolarización no tienen un ascenso vertical, carecen de espiga, presentan una meseta pequeña y caen, en la fase 4 no mantienen la línea isoeléctrica y sí un ascenso diastólico lento; de manera que, su umbral de descarga es de -70 mV, son las células cardiacas de mayor excitabilidad y automatismo, y se encargan de mantener el ritmo sinusal. Los potenciales de acción de respuesta rápida se registran en células con una alta frecuencia de despolarización, debido a la presen-cia de una gran cantidad de canales de Na+, estas células tienen la capacidad de conducción rápida, y pueden o no ser automáticas. Las células del His-Purkinje pueden tornarse automáticas bajo ciertas condiciones; las auriculares y ventriculares, menos habitualmente. En las células auriculares, ventriculares y las fibras de Purkinje, la fase 0 del PA depende de la corriente de Na+. La despolarización umbral abre las compuertas de activación de los canales del Na+ y la permeabilidad al Na+ aumenta de manera notable, por lo que el Na+ extracelular se difunde a favor de su gradiente electroquímico dentro de la célula y el potencial de membrana se aproxima con gran rapidez al potencial de equilibrio del Na+, esta corriente intensa de Na+ es breve.

Célula miocárdica

*

Nódulo AV

Figura 2.4. Mecanismo de la inhibición por sobreestimulación. La estimulación (E) a frecuencias elevadas produce hiperpolarización celular (el potencial de reposo se torna más negativo), lo cual deprime transitoriamente el automatismo de los marcapasos subsidiarios; al suprimir la estimulación (*) toma el ritmo cardiaco la estructura que primero alcance el potencial umbral. Las células miocárdicas (abajo) alcanzarían el PU más tarde y por eso se someten a la estimulación del SNA.

Relación entre potencial de reposo y potencial de acción

El punto central en el mecanismo de una arritmia y las acciones de los antiarrítmicos es la relación entre el potencial de reposo y el PA que puede generarse en ésta. Las compuertas de desactivación de los canales del Na+ en la membrana en reposo se cierran en el intervalo de potencial de -75 a -55 mV; hay menos canales del Na+ disponibles para la difusión de los iones Na+ cuando surge un PA de un potencial de reposo -60 mV, que cuando surge uno de -80 mV. Las principales consecuencias de la reducción en la permeabilidad máxima del Na+ incluyen disminuciones en la velocidad de impulso ascendente, amplitud del PA, excitabilidad y de la velocidad de conducción.

Durante la meseta del PA, la mayoría de los canales del Na+ están desactivados. En la repolarización se restablecen las condiciones para que los canales vuelvan a estar disponibles para la excitación. Otro efecto importante del potencial de reposo menos negativo es la prolongación de este tiempo de recuperación, tal efecto se refleja en un aumento en el periodo refractario efectivo.

La reducción del potencial de reposo causada por hiperkalemia, bloqueo de la bomba de Na+ o isquemia miocárdica, disminuye la corriente de Na+ durante las fases ascendentes de los PA. La despolarización a niveles menores a -55 mV anulan la corrientes de Na+; no obstante, las células gravemente dañadas soportan PA especiales en circunstancias que aumentan la permeabilidad al Ca++ o disminuyen la permeabilidad al K+. Estas respuestas lentas dependen de la corriente de entrada de Ca++ y constituyen la actividad eléctrica normal en el NSA y NAV, ya que estos tejidos tienen su potencial de reposo normal de -50 a -70 mV. Las respuestas lentas tienen su rol en algunas arritmias.

Excitabilidad

Es la propiedad de la célula cardiaca para responder a un determinado estímulo de características determinadas y bajo ciertas condiciones de tiempo en el ciclo cardiaco. Para que se produzca un PA el potencial de reposo debe alcanzar un nivel conocido como potencial umbral. La intensidad del estímulo necesaria para reducir el potencial de reposo al potencial umbral define la excitabilidad de una célula; si una célula responde sólo a un estímulo intenso, la célula es poco excitable, y si responde a estímulos menores, la célula es muy excitable; además, el tipo de respuesta que muestre la célula dependerá de su grado de conductividad. Las células marcapaso del NSA son autoexcitables.

Figura 2.5. Potencial umbral. Los primeros dos son estímulos subumbral porque no alcanzan a generar un PA, el tercero supera el potencial umbral y se propaga un PA. Conductividad Algunas variables celulares pueden diferir cuantitativamente de tejido a tejido y afectar la conducción. En general, la velocidad de conducción está determinada principalmente por la velocidad de ascenso de la fase 0, que depende de una mayor negatividad y de una mayor cantidad de canales de Na+ disponibles. Además, las células del sistema de conducción tienen mayor cantidad de discos intercalares, que en suma hacen que por el sistema de conducción la velocidad de conducción sea unas 6 veces más rápida que en el resto del miocardio. La velocidad de ascenso de la fase 0 y la magnitud de su ascenso disminuye a medida que disminuye la negatividad de la fase 0, hasta que llega a un potencial en el cual no responderá a tal estímulo. Una negatividad de -85 mV a -95 mV asegura el ingreso de una gran cantidad de Na+ a las células durante la fase 0, un fuerte estímulo para las células vecinas y una máxima velocidad de conducción. Las fibras de Purkinje tienen la velocidad de conducción más alta, de ahí el ascenso más rápido en su PA. Si una célula es estimulada en fase 3 la velocidad de conducción es lenta, o incluso puede bloquearse. Estas alteraciones en la conducción son voltaje-dependientes en gran medida; el retraso en la conducción se asocia a un estímulo prematuro previo a la recuperación eléctrica y consecuentemente a un potencial de arranque reducido. Cuando el NAV es estimulado a frecuencias progresivamente elevadas, la velocidad de ascenso de la fase 0 va disminuyen-do paulatinamente hasta que llega a una frecuencia en la que la conducción cesa; esta forma de depresión gradual en la conducción asociada a la aceleración de un impulso progresivamente más débil, se conoce como

conducción decremental. Habitualmente se observa conducción enlentecida, si aumenta la frecuencia de estimulación pasa a ser tipo Wenckebach, luego tipo 2:1 y así sucesivamente a grados peores de conducción AV. La efectividad en la propagación de los potenciales de acción depende de la magnitud del ingreso de la corriente de Na+ durante la fase 0. La velocidad de conducción es inversamente proporcional a la resistencia interna. La velocidad de la conducción es rápida en dirección de las fibras y más baja en sentido transversal, a esto se conoce como conducción anisotrópica. La activación de las células en forma secuencial se produce por el paso de pequeñas corrientes de iones que fluyen de una célula a otra a través de los discos intercalares y el espacio extracelular. De manera que en forma sucesiva las células alcanzan su potencial umbral que produce apertura de los canales de Na+ y el inicio del PA. Los discos intercalares son más abundantes en las terminales longitudinales que en las caras laterales de las fibras, ésta es una de las razones de la anisotropía de los tejidos cardiacos; es decir, conducen mejor en sentido longitudinal que en el transversal.

Figura 2.6. Periodos refractarios. El periodo refractario absoluto (PRA se extiende desde el inicio de la fase hasta que alcanza unos -60 mV en la fase 3. Lo que resta del PA es el periodo refractario relativo (PRR).

Refractariedad

Las variables determinantes de la refractariedad no son bien conocidas. Refractariedad es el intervalo de tiempo en el cual un estímulo normal en intensidad no logra desencadenar una respuesta normal; o dicho de otra manera, es una propiedad que tienen las células cardiacas para no responder o hacerlo de manera ineficiente a un determinado estímulo en determinado momento del potencial transmembrana. Se denomina periodo refractario relativo (PRR), o periodo vulnerable de la repolarización, al intervalo de tiempo en el cual una célula frente a un estímulo, responde de forma inadecuada, ya sea lenta o de manera decremental, o sólo responde si el estímulo es mayor que el normal. El periodo refractario absoluto (PRA), ocupa el tiempo en el cual una célula no responde a ningún estímulo, independientemente de su intensidad (Figura 2.4) . La duración de los periodos refractarios son diferentes para cada porción del sistema de conducción y miocardio. El periodo refractario absoluto ventricular empieza en la fase 0 y termina al finalizar la fase 3, y corresponde en el ECG desde la onda Q hasta la cúspide de la onda T, y el periodo refractario relativo corresponde a la porción descendente de la onda T, y es conocido como el periodo vulnerable de la repolarización, (Figura 2.4.). Diferencias localizadas en la inervación autonómica

Un incremento del tono simpático causa aumento del automatismo, que se expresa en: aumento en la velocidad de conducción a través de todas las fibras cardiacas, disminución en la duración del potencial de acción y consecuentemente la duración del periodo refractario, pudiendo ser despolarizadas a una mayor frecuencia. En tanto que la actividad parasimpática deprime el automatismo, disminuye la velocidad de conducción e incrementa la duración del periodo refractario. El NSA y el NAV están ricamente inervados por el simpático y el parasimpático; sin embargo, en el resto del corazón el simpático tiene una distribución muy amplia y el parasimpático muy escasa; por esto la estimulación parasimpática tiene un efecto muy notorio sólo en el NSA y NAV.

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