carcinogenèse hépatique d'origine virale.ppt
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O. RosmorducTRANSCRIPT
Carcinogenèse hépatique d’origine Carcinogenèse hépatique d’origine viralevirale
science et dépistagescience et dépistage
Pr. Olivier RosmorducService d’Hépatologie
Pôle d’Hépato-GastroentérologieUMR_S 938 CDR St-Antoine
Hôpital Saint-AntoineParis
Pr. Olivier RosmorducService d’Hépatologie
Pôle d’Hépato-GastroentérologieUMR_S 938 CDR St-Antoine
Hôpital Saint-AntoineParis
Mortalité liée au CHCMortalité liée au CHC
Taux /100 000 Taux /100 000 ajustés sur l’âgeajustés sur l’âge
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5
40
30
20
10
00 1 2 3 4 5
années années
HCV (Japon)HCV (Europe and US)HBV ( Taiwan et Singapour)HBV (Europe)
HémochromatoseAlcoolCBP
%
In
cid
en
ce d
u C
HC
(%
)
Incidence Cancer primitif du foie en Incidence Cancer primitif du foie en Europe en fonction de l’étiologieEurope en fonction de l’étiologie
Résultats du dépistage du CHCRésultats du dépistage du CHC
NS
100*
76
6
2
293
HenrionGCB
(2003)
Oui
44
41
6
3,4
417
Sangiovani Gastroenterolo
gy (2004)
OuiNonBénéfice de survie
7
21
6
5,8
118
PateronJ Hepatol
(1994)
66Exérèse (%)
NDNodule < 3 cm (%)
6Intervalle (mois)
4,1Incidence (% par an)
313Nombre de cirrhoses
BolondiGut
(2001)
•Exèrèse ou traitement percutanéExèrèse ou traitement percutané
Intérêt du dépistage du CHC:Intérêt du dépistage du CHC:étude randomisée étude randomisée
- Etude randomisée- 18816 patients VHB+ (sans cirrhose)- échographie + αFP / 6 mois pendant 5 ans- Compliance = 60 %- Baisse de la mortalité par CHC de 37 %
- Etude randomisée- 18816 patients VHB+ (sans cirrhose)- échographie + αFP / 6 mois pendant 5 ans- Compliance = 60 %- Baisse de la mortalité par CHC de 37 %
Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004
Périodicité optimale : 3 Périodicité optimale : 3 vsvs 6 mois ? 6 mois ?
• 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés
• Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois• Détection de lésions dans le groupe 3
mois: 41 vs 36 %• Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 %
(p = 0.74)• Survie identique à 5 ans
• 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés
• Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois• Détection de lésions dans le groupe 3
mois: 41 vs 36 %• Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 %
(p = 0.74)• Survie identique à 5 ans
Trinchet, J Hepatol 2007Trinchet, J Hepatol 2007
Le dépistage semestriel améliore Le dépistage semestriel améliore la survie par rapport au la survie par rapport au
dépistage annueldépistage annuel
Santi, J Hepatol 2010Santi, J Hepatol 2010
AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC
Hépatite chroniqueHépatite chronique
CirrhoseCirrhose
Cancer du foieCancer du foie
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
PrédispositionPrédispositiongénétiquegénétique
FacteursFacteurshormonauxhormonaux
aflatoxine B1aflatoxine B1nitrosaminenitrosamine
hémochromatosehémochromatosetyrosinémietyrosinémie
œstrogènesœstrogènesandrogènesandrogènes
FacteursFacteursmétaboliquesmétaboliques
obésitéobésitédiabètediabète
Virus de l’hépatite BVirus de l’hépatite B
Organisation génétique du Organisation génétique du VHBVHB
Evolution des infections Evolution des infections chroniques VHBchroniques VHB
HCACirrhoseCHCVHB libre +intégré
VHB intégréAg HBeADN VHBAnti HBeADN VHB+—++
Hépatocarcinome et VHBHépatocarcinome et VHB
CHC AgHBs + AgHBs -
Asie 80 % Asie 20 %Prévalence Afrique 60 % Afrique 20 %
Europe/USA10-20 % Europe/USA 80-90 %
ADN du VHB 90 % 50 - 60 %dans les tumeurs 1-10 copies/cell. 1 copie/10-100 cell.
Associationau VHC faible 10 % forte 40 - 90 %
Incidence du CHC en fonction du Incidence du CHC en fonction du status sérologique VHBstatus sérologique VHB
Marqueurs VHB
Sujets CHCIncidence
(cas/105-an)
AgHBs négatif
AgHBe négatif9532 29
39,1
(26,2-56,1)
AgHBs positif
AgHBe négatif1991 50
324.3
(240,7-427,5)
AgHBs positif
AgHBe positif370 32
1169,4
(799,9-1650,9)
Yang, N Engl J Med, Yang, N Engl J Med, 2002 2002
Chen, JAMA Chen, JAMA 20062006
Incidence du CHC en fonction Incidence du CHC en fonction de la réplication virale Bde la réplication virale B
3653 patients Ag HBs +
Incidence du CHC %Incidence du CHC %
AnnéesAnnées
>10>1066
10105-5-101066
10104-4-101055
300300--101044
< 300< 300
Copies/mlCopies/ml2925 patientsAg HBe-Alat NAbsence de cirrhose (6 mois)
Incidence du CHC chez les Incidence du CHC chez les patients poteur inactifs du VHBpatients poteur inactifs du VHB
Chen, Gastroenterology Chen, Gastroenterology 20102010
ADN VHB Incidence 105 par an
< 300 copies/ml
56
300-104
Copies/ml71
Porteurs inactifs0.06 % / an
Contrôles0.02 % / an
Influence de la vaccination sur l’incidence Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les du carcinome hépatocellulaire chez les
enfantsenfantsde 6 à 14 ans à Tade 6 à 14 ans à Taiwaniwan
Année du diagnostic
Incidence globale
Incidence garçons
Incidence fille
1981-1984* 0,67 1,08 0,24
1984-1990 0,61 0,87 0,32
1990-1996 0,26 0,49 0,26
* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984
Chang, JAMA 2000Chang, JAMA 2000
Prévention du CHC par l’interféronPrévention du CHC par l’interféronchez les patients cirrhotiques AgHBe +chez les patients cirrhotiques AgHBe +
Lin, J Hepatol 2007Lin, J Hepatol 2007Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 %Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 %
nsns
Effet de la Lamivudine sur l’incidence Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe +du CHC chez les patients AgHBe +
Liaw, N Engl J Med, 2004Liaw, N Engl J Med, 2004
PlaceboLamivudine
Incidence du CHC chez les patients Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour hépatite sous analogues pour hépatite
chronique Bchronique B
Papatheodoridis, J Hepato 2010Papatheodoridis, J Hepato 2010
Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB
VHBVHBVHBVHB
CAHCAHCirrhoseCirrhose
Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II)OncogènesOncogènesRéarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques
Effets directsEffets directs
1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle
2) Transactivation2) Transactivation
3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques
VHBVHB OncogèneOncogèneADN cellulaireADN cellulaire
ADN cellulaireADN cellulaire
ADN VHBADN VHB
Protéine XProtéine X
PreSPreS22/S délétée/S délétéeXX
CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE
CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE
(11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)
ADN du VHB dans le gène de la cycline AADN du VHB dans le gène de la cycline A
D’après Wang, Nature, D’après Wang, Nature, 19901990
AAAAAA8765431,7 kb2,7 kb2VHBCycline APromoteur Spré S/SCXATG-PréS218141840
Multiples intégrations de l’ADN du Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoralVHB dans le génome tumoral
Murakami, Gut Murakami, Gut 20052005
hHERTIRF2MUC16PDGFRBMGMTMLL2SERCA1…
Stress oxydatif et inhibition de la Stress oxydatif et inhibition de la réparation de l’ADN augmentent réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le nombre de sites l’apoptose et le nombre de sites
intégration du VHBintégration du VHB
Dandri, Hepatology Dandri, Hepatology 20022002
ApoptoseApoptose
Témoins
H2O2
3AB
Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3ABSites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB
Altérations génétiques associées au Altérations génétiques associées au Carcinome HépatocellulaireCarcinome Hépatocellulaire
Instabilitéchromosomique
Infection VHB
Aucune LOH spécifique
LOH 9p, 6q
Mutation de P53LOH 13q
Mutations de l’axine1LOH 1p, 4q, 16p, 16q
Stabilitéchromosomique Mutation de la -caténine
LOH 8p
Peu différentié
Mauvais pronostic
Pas d’infection VHB
Volumineuse tumeur
Laurent-Puig, Gastroenterology Laurent-Puig, Gastroenterology 20012001
Classification des CHC par Classification des CHC par analyseanalyse
du transcriptomedu transcriptome
Boyault, Hepatology Boyault, Hepatology 20072007
Modèles animaux de CHC : la Modèles animaux de CHC : la marmottemarmotte
• 100 % des animaux infectés à la naissance développent un CHC
• 50 % des tumeurs présentent une insertion virale dans la famille myc
• 100 % des souris transgéniques exprimant myc sous contrôle du WHV développent un CHC
Fourel, Nature, 1990Fourel, Nature, 1990Etiemble, Oncogene, 1994Etiemble, Oncogene, 1994Fourel, Nature, 1990Fourel, Nature, 1990Etiemble, Oncogene, 1994Etiemble, Oncogene, 1994
HBx—+gènes viraux(VHB/VIH)
gènes associés à la prolifération cellulaire(ras, raf, MAP K, PKC)réplicationp53ApoptoseGène réparation
ADN
(THIIF)HLA I, IImolécule adhésion
Mutationgénome cellulaire
Avantage de croissance
CHC++inactivation++—++
Schluter, Oncogene, 1994Schluter, Oncogene, 1994Paterlini, Hepatology, 1995Paterlini, Hepatology, 1995Hsia, BBRC, 1997Hsia, BBRC, 1997
Schluter, Oncogene, 1994Schluter, Oncogene, 1994Paterlini, Hepatology, 1995Paterlini, Hepatology, 1995Hsia, BBRC, 1997Hsia, BBRC, 1997
Séquences transactivatrices Séquences transactivatrices HBx et préS/S et CHCHBx et préS/S et CHC
• 60 à 80 % des séquences VHB intégrées codant pour HBx et/ou préS/S.
• Accumulation sélective des transcrits codant pour HBx dans les CHC.
• Séquences intégrées codant pour HBx fréquemment tronquées ou mutées dans les CHC.
• Rôle de ces mutations HBx dans la transformation ?
Souris transgéniques et HBxSouris transgéniques et HBx
• Développement d’adénomes et de carcinome hépatocellulaire sans nécrose, ni inflammation.
• Inactivation fonctionnelle de p53 in vivo.
• Augmentation de la sensibilité à des carcinogènes chimiques.
Kim, Nature, 1991Kim, Nature, 1991Koike, Hepatology, 1994Koike, Hepatology, 1994Ueda, Nature Genet, 1995Ueda, Nature Genet, 1995Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996
Kim, Nature, 1991Kim, Nature, 1991Koike, Hepatology, 1994Koike, Hepatology, 1994Ueda, Nature Genet, 1995Ueda, Nature Genet, 1995Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996
Effet mutagène de l’aflatoxine B1Effet mutagène de l’aflatoxine B1
VHB et carcinogènes chimiquesVHB et carcinogènes chimiques
• Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1.
• Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B :
– Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase
– Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-
méthyltransférase
Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996
Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996
VHB, VHC, VHB, VHC, alcoolalcool
VHB, VHC, VHB, VHC, alcoolalcool
Inflammation, Inflammation, nécrosenécrose
RégénérationRégénérationprolifération prolifération
cellulairecellulaire
Mutagénèse Mutagénèse dede
l’ADN l’ADN cellulairecellulaire
Cancer du Cancer du foiefoie
Cancer du Cancer du foiefoie
CarcinogèneCarcinogèness
chimiqueschimiques(Aflatoxine B1)(Aflatoxine B1)
FacteursFacteursgénétiqugénétiqu
eses- - p53p53- Rb- Rb
VHBVHBVHBVHB
- - X / p53X / p53- cis activation- cis activation- trans activation- trans activation- réarrangements- réarrangements chromosomiqueschromosomiques
Organisation génétique du VHCOrganisation génétique du VHC
p22gp35gp 70p21p70p4p27p56p66Capside
CEnveloppe
E1 - E2P7
Sérine - Protéasehélicase
NS3
ARN polyméraseNS5B
CE1E2NS2NS3NS4NS55’3’Sérine protéaseSignal peptidaseCE1E2NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5B
Prévalence des anti-VHC et CHCPrévalence des anti-VHC et CHC
Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%)
France 20 - 58 0,3 - 0,5Italie 58 - 76 0,8 - 1
Espagne 6 - 75 0,8 - 1Portugal 42 0,5 - 1
Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1Japon 70 - 80 1,5
Asie du SE 6 - 55 NDMozambique 10 1
Afrique du Sud 30 1
AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC
Hépatite chroniqueHépatite chronique
CirrhoseCirrhose
Cancer du foieCancer du foie
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
PrédispositionPrédispositiongénétiquegénétique
FacteursFacteurshormonauxhormonaux
aflatoxine B1aflatoxine B1nitrosaminenitrosamine
hémochromatosehémochromatosetyrosinémietyrosinémie
œstrogènesœstrogènesandrogènesandrogènes
FacteursFacteursmétaboliquesmétaboliques
obésitéobésitédiabètediabète
Rôle direct du VHCRôle direct du VHCdans la carcinogénèse hépatiquedans la carcinogénèse hépatique
CapsideCapside
TransactivatioTransactivationn(fos, myc, (fos, myc, INFINFTrans-Trans-suppressionsuppression(p53)(p53)TransformationTransformationApoptoseApoptoseROSROSNS3NS3
TransformationTransformation Phosphorylation histonesPhosphorylation histonesTransduction du signalTransduction du signal
NS5ANS5A
Domaine transactivateurDomaine transactivateurPKRPKRApoptose; ROSApoptose; ROSTransformationTransformation
CHCCHCCHCCHC
E1-E2E1-E2Stress du reticulumStress du reticulumendoplasmiqueendoplasmique
NS4BNS4BRéseau membranaireRéseau membranaire(Rafts)(Rafts)
CORECORECORECORE
Oncogénique Oncogénique in vitroin vitro (3T3) (3T3)Coopération avec RasCoopération avec Ras
Oncogénique Oncogénique in vitroin vitro (3T3) (3T3)Coopération avec RasCoopération avec Ras
Oncogénique Oncogénique in vivpin vivp StéatoseStéatoseAdénomeAdénome
Hépatocarcinome Hépatocarcinome
Oncogénique Oncogénique in vivpin vivp StéatoseStéatoseAdénomeAdénome
Hépatocarcinome Hépatocarcinome
Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines- Récepteur TNFRécepteur TNF
- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B
Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines- Récepteur TNFRécepteur TNF
- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B
TransactivationTransactivationFas/Myc/INFFas/Myc/INF
VHBVHB
TransactivationTransactivationFas/Myc/INFFas/Myc/INF
VHBVHB
Apoptose:Apoptose:Fas-dépendanteFas-dépendanteStress oxidatifStress oxidatif
Mitochondrial et REMitochondrial et RE
Apoptose:Apoptose:Fas-dépendanteFas-dépendanteStress oxidatifStress oxidatif
Mitochondrial et REMitochondrial et RE
p53p53P21/WAFP21/WAFSmad3/Smad3/
TGFTGFMismatch Mismatch
repair repair genesgenes
p53p53P21/WAFP21/WAFSmad3/Smad3/
TGFTGFMismatch Mismatch
repair repair genesgenes
Fonction p53Fonction p53-DNA bindingDNA binding-Activité transcriptionActivité transcription
Fonction p53Fonction p53-DNA bindingDNA binding-Activité transcriptionActivité transcription
Activation voies transductionActivation voies transduction[NF[NFB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]
Activation voies transductionActivation voies transduction[NF[NFB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]
Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)
Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 20002000Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 20002000Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 20052005
+
+-
-
Activation d’éléments de réponse Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHCenhancer par les protéines du VHC
Kato, Hepatology, 2000Kato, Hepatology, 2000
NS5ANS5ANS5ANS5A
Domaine C terminaltransactivateur
Domaine C terminaltransactivateur
Apoptose induite par TNF Apoptose induite par TNF
PKRPKR
eIF2 eIF2
Blocage traductionBlocage traduction
Résistance interféron
Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA
Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire)
Chung, Mol Cells, 1997Chung, Mol Cells, 1997Gale, J. Virol., 1999Gale, J. Virol., 1999Ghosh, Virus Res., 2000Ghosh, Virus Res., 2000
-
-
P
-
-
Genèse d’un stress oxydatif du Genèse d’un stress oxydatif du RERE
COX et Synthèse des ProstaglandinesCOX et Synthèse des Prostaglandines
Phospholipides membranaires
Acide arachidonique
PLA2
PGH2
COX-1 et COX-2
Prostaglandines D2, E2,F2, I2 Thromboxane A2
PG synthases
Effet des protéines du VHCEffet des protéines du VHCsur la survie cellulairesur la survie cellulaire
Expression des genes du VHC (réplicon)
Stress oxidatif / ROS (mitochondrie)
Activation de NF-kB
COX-2 / PGE2
PI-3 kinase / phosphorylation de Akt
Survie cellulaire
PG récepteur couplé à une Protéine G
Réplication VHC celecoxib
Waris, J Virol Waris, J Virol 20052005
Stimulation de Stimulation de Cox-2Cox-2
par un réplicon par un réplicon subgénomique subgénomique
du VHCdu VHC
Waris, J Virol 2005Waris, J Virol 2005
Transfection transitoireTransfection transitoire
Transfection stableTransfection stable
WarisWarisJ Virol 2005 J Virol 2005
Le VHC (réplicon) active STAT-3 via le Le VHC (réplicon) active STAT-3 via le stress oxydatifstress oxydatif
Waris, J virol 2005Waris, J virol 2005
Core et Core et NS5ANS5ACore et Core et NS5ANS5A
CHCCHCCHCCHC
Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif
InflammationInflammationInflammationInflammation
Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif
Transduction Transduction du signaldu signal
Transduction Transduction du signaldu signal
VHCVHCVHCVHC
Réaction immuneRéaction immuneRéaction immuneRéaction immune
Modèles animaux VHCModèles animaux VHC
• Souris transgéniques capside– Stéatose– Adénome– Carcinome hépatocellulaire
• Souris transgéniques capside et E1-E2– Aucune lésion histologique– Hepatite
• Souris transgéniques NS5A– Aucune lésion histologique
Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Nat. Med., 1998
Moriya, Cancer Res 2001Moriya, Cancer Res 2001
Kawamura, Hepatology 1997Kawamura, Hepatology 1997
Majumder, Febs Letter 2003Majumder, Febs Letter 2003
Induction de cytokines
TNF et IL-1
Activation des MAPK et AP1
Stress oxydatifROS sans
inflammation
Synergie core et alcool
Interactioncore
RXR et PPAR
Résistance à l’insuline
Stéatose par inhibition de MTTP
Inhibition des SOCS-1
Interaction avec l’activateur du protéasome PA28
CoreCore
Moriya, Cancer Research Moriya, Cancer Research 20012001
lysosomeslysosomes
lipofuschinelipofuschine
Témoins Transgénique Transgénique
Stress oxydatif dans le modèle de sourisStress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du transgénique exprimant la protéine core du
VHCVHC
Stress oxydatif dans le modèle de sourisStress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du transgénique exprimant la protéine core du
VHCVHC
Moriya, Cancer Research Moriya, Cancer Research 20012001
AlcoolCCl4
+
Localisation mitochondriale de la Localisation mitochondriale de la protéine core et inhibition du protéine core et inhibition du
transport des électrons transport des électrons
Korenaga, J Biol Chem Korenaga, J Biol Chem 20052005
Kim, Hepatology 2004Kim, Hepatology 2004VHB, VHD et VHCVHB, VHD et VHC
Machida, PNAS Machida, PNAS 20042004
Prévention primaire du CHC par Prévention primaire du CHC par l’interféron au cours de la cirrhose Cl’interféron au cours de la cirrhose C
Méta-analyse des études contrôlées de Méta-analyse des études contrôlées de prévention du CHC par l’interféron prévention du CHC par l’interféron
au cours de la cirrhose Cau cours de la cirrhose C
Camma, J Hepatol, 2001
Le traitement d’entretien par Interféron Le traitement d’entretien par Interféron nene
prévient pas la survenue du CHCprévient pas la survenue du CHC
Lok, Gastroenterology, 2008Lok, Gastroenterology, 2008Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Cardosa, EASL 2010Cardosa, EASL 2010
Lok, Gastroenterology, 2008Lok, Gastroenterology, 2008Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Cardosa, EASL 2010Cardosa, EASL 2010
Etude HALT-CEtude HALT-C
Coinfections et CHCCoinfections et CHC
• Réplication faible du VHB et du VHC
• Effet inhibiteur de la capside du VHC sur l’encapsidation du VHB
• Effet synergique sur la carcinogénèse hépatique des coinfections (VHB, VHC, VHD, VIH)
Pontisso, Gastroenterology, 1993Pontisso, Gastroenterology, 1993Shih, J. Virol., 1993Shih, J. Virol., 1993Tsai, Br J. Cancer, 1997Tsai, Br J. Cancer, 1997Donato, Int. J. Cancer, 1998Donato, Int. J. Cancer, 1998
Pontisso, Gastroenterology, 1993Pontisso, Gastroenterology, 1993Shih, J. Virol., 1993Shih, J. Virol., 1993Tsai, Br J. Cancer, 1997Tsai, Br J. Cancer, 1997Donato, Int. J. Cancer, 1998Donato, Int. J. Cancer, 1998
Agression Agression tissulairetissulaire
Agression Agression tissulairetissulaire
InflammationInflammationnécrosenécrose
RégénérationRégénérationprolifération prolifération
cellulairecellulaire
MutagénèseMutagénèse de del’ADN cellulairel’ADN cellulaire
CancerCancerCancerCancer
(p53, Rb, (p53, Rb, -caténine)-caténine)
VHBVHBVHBVHB
(Virus, alcool, fer)(Virus, alcool, fer)
(COX2, NF(COX2, NFB, TNFa, Radicaux libres)B, TNFa, Radicaux libres)
(EGF, TGF(EGF, TGF, IL 6, TNF, IL 6, TNF ) )
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques
VHCVHCVHCVHC
FerFerFerFer
X
X
X
X