chemotherapie effektivitätserfassung hauptziel der chemotherapie: Überlebensverlängerung...
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Chemotherapie Effektivitätserfassung
Hauptziel der Chemotherapie: Überlebensverlängerung Therapieerfolg – messbarer Tumor
CR Komplette Remission: Tu nicht mehr nachweisbar, ≥4 WoNED No evidence of disease: Tumorfreiheit n. zusätzl. ChirurgiePR WHO Rückgang ≥50%, RECIST >30%, Dauer ≥4 WoNC No change: Abnahme <50%, Zunahme <25% für ≥4 WoPD Progress: neue Manifestationen u/o Zunahme >25%
DFS Disease free survival - Krankheitsfreies ÜberlebenPFS Progress free survival - Therapiebeginn bis ProgressOSOverall survival: Gesamtüberleben
Üblicherweise mediane Überlebensdaten 2008 KRK Ü 080116
Chemotherapie Effektivitätserfassung
Hauptziel der (Chemo)Therapie: Überlebensverlängerung
Was zählt mehr: PFS oder Gesamtüberleben?
PFS Remissionen und PFS spiegeln primär die Effektivität(Chemo)Therapie gut widerAber: Zweit- & Dritttherapien oft mit großem Einfluss aufdas ÜberlebenAnstieg des PFS nicht automatisch verlängertes
Überleben
Ideal Gesamtüberleben steigt unter der Therapie an, sei es als einzige oder als Abfolge von Therapien
PFS besonders aussagekräftig, wenn Metaanalysen einenÜberlebensgewinn beweisen!Beispiele Melanom: negativ, KRK: wohl positiv
2008 KRK Ü 080116
KRK: Strahlen- & Chemotherapie & AK
Strahlentherapie
• Indiziert bei lokalen Tu-Manifestationen
• Primär-Tu: praktisch immer in Komb. mit Chemotherap.
Chemotherapie
• bei metastasierter Erkrankung oder adjuvant
• bei Lokal-Tu in Kombination mit Strahlentherapie
Antikörper
• praktisch immer in Kombination mit Chemotherapie
• Verstärkung der Wirkung der Chemotherapie
• Ausnahme – Cetuximab Mono in Einzelfällen. KRK Ü 060204 g
Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie beim KK*
Δ 5-J-ÜLR Indikation ADJ
Stadium I Prognose exzellent nein
Stadium II (T3/T4/N0/M0) +1% nein
Stadium III (T1-4/N1-2/M0) +13-15% ja1-4 LK positiv +13% ja≥5 LK positiv +15% ja
Subgruppe II mit Ileus, Perforation etc jasehr schlechte Prognose,daher hier Vorgehen wie im Stadium III akzeptiert
*Metaanalyse von Gill et al., JCO 2004 2006 KRK ADJ 061019
Kolonkarzinom: Adjuvante Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie beim KK ≥2007
Indikation ADJ
Stadium I Prognose exzellent nein
Stadium II (T3/T4/N0/M0)Standardrisiko neinHochrisiko (Perforation, Ileus etc.) ja
Stadium III (T1-4/N1-2/M0) ja
Stadium IV – echt R0 (n. Chemo, Op) nein
Wahl der Therapie individuell:FA/FU: Bolus/Infusion, Capecitabin, UFT & FA/FU/Oxaliplatin
2006 KRK 061019
Metastasiertes KRK warum Chemotherapie?
Chemotherapie und Überleben (Ergebnisse von Phase III-Studien)
Best Supportive Care (BSC) 4 - 6 Mo5-Fluorouracil (5-FU) Bolus 8 - 11 MoFolinsäre (FA)/5-FU Bolus 11 - 13 MoFA/5-FU-HD-Infusion 12 - 14 MoFA/5-FU-Bolus + Irinotecan (CPT) 15 - 16 MoFA/5-FU-Inf. + Irinotecan 17 - 22 MoFA/5-FU-Inf. + Oxaliplatin 16 - 22 MoFA/5-FU-Bolus + Irinotecan + Bevacizumab (Bev) 20,3 MoFA/FU/CPT oder FA/FU/OXA + Bev/Cetuximab >25 Mo?
• Wichtig: Patient muss im Laufe der Behandlung von allen3 Säulen der Basistherapie: FA/FU, CPT & OXA profitieren
• Wichtig: Inkorporation der AK Bevacizumab und Cetuximab!
•KRK Allg. 050601
KRK: Folinsäure/5-FU plus Irinotecan
FA/FU/Irinotecan in Phase-III-Studien
PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ
Saltz IFL 2000 231 39 % 7,0 Mo 14,8 MoGoldberg IFL 2003 264 30 % 6,9 Mo 14,8 Mo Hurwitz IFL 2004 411 35 % 7,1 Mo 15,6 MoDouillard FOLFIRI 2000 199 49 % 6,7 Mo 17,4 MoTournigand FOLFIRI 2002 106 57 % 8,4 Mo 20,4 Mo Köhne FOLFIRI 2003 215 54 % 8,5 Mo 20,1 MoGroßhadern FOLFIRI 2005 249 45 % 8,7 Mo 21,1 Mo
Auch in randomisierten Studien hohe Remissionsraten (30 – 57%)
IFL Protokoll mit 5-FU als BolusgabeFOLFIRI Protokoll mit 5-FU als Infusion über 24 bzw. 48 h
2006 KRK P3 060201
KRK: Folinsäure/5-FU plus Oxaliplatin
Ergebnisse FA/FU/Oxaliplatin in Phase-III-Studien
PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ
De Gramont FOLFOX 2000 210 51 % 9,0 Mo 16,2 Mo
Grothey FOLFOX 2002 114 48 % 7,9 Mo 20,4 Mo
Tournigand FOLFOX 2004 109 56 % 8,9 Mo 21,5 Mo
Goldberg FOLFOX 2004 269 45 % 8,7 Mo 19,5 Mo
Auch in randomisierten Studien hohe Remissionsraten (45 – 56%)
FOLFOX Oxaliplatin mit 5-FU als Infusion (AIO o. franz PTK)
2006 KRK P3 060201
KRK: Welche First line Therapie?
Beginn mit FOLFIRI oder FOLFOX?*
FOLFIRI Progress FOLFOX
versus
FOLFOX Progress FOLFIRI
FOLFIRI FOLFOX DosierungenFOLinsäure FOLinsäure 200 mg/m2 über 2 h5-FU 5-FU 2400 - 3000 mg/m2 über 46 hIRInotecan 180 mg/m2
OXaliplatin 100 mg/m2
alle 2 Wo bis Progress
*Tournigand et al., J Clin Oncol 22, 229, 2004 206 –KRK P3 060201
KRK: Welche First line Therapie?
Beginn mit FOLFIRI oder FOLFOX?*
RR 1 P F S RR 2 Med.ÜLZ
FOLFIRI/FOLFOX 56% 8,5 Mo 15% 21,5 Mo(n = 109)
FOLFOX/FOLFIRI 54% 8,0 Mo 4% 20,6 Mo(n = 111)
28/226 vollständige Metastasen-Resektion Gesamtüberleben keine Unterschiede!
*Tournigand et al., J Clin Oncol 22, 229, 2004 2004-KRK-P3 040330
KRK: Sequenzielle Therapie & Überleben
Studie Patienten mit Medianes FA/FU + CPT + OXA Überleben
Saltz et al., 2000 5 % 14,8 Mo
Douillard et al., 2000 16 % 17,4 Mo
De Gramont et al., 2000 29 % 16,2 Mo
Giacchetti et al., 2000 60 % 19,4 Mo
Tournigand et al, 2001 68 % 21,0 Mo
Grothey et al., 2002 75 % 21,4 Mo
Nach Grothey 2003 KRK P3
031007
KRK: Cetuximab (C225)
Phase III: 2nd line C225 + CPT-11 versus C225*
Ergebnisse
C225 plus CPT-11 C225 MonoN = 218 N = 111
RR = PR 17,9% (CI 13,0-27,7%) 9,9% (CI 5,0-17,1%)
TTP 126 d 45 d
Med. ÜLZ 8,6 Mo 6,9 Mo**
**In Arm B nach Progress Cross-over in Arm A (+CPT) erlaubt!
*Cunningham et al., New Engl J Med 351, 2004 051109 KRK AK P3
KRK: Cetuximab (C-225)
Phase II: Second line Cetuximab Mono* Patients refractory to 5-FU, Irinotecan, and Oxaliplatin (N=346)**
Akneiformer Hautausschlag und TherapieerfolgHautausschlag Grade 1-4 90%, Grade 3&4 6%
Keiner Grad 1 Grad 2 Grad 3(n=35) (n=138) (n=153) (n=20)
Remissionsrate (%) 0 7,2 17,0 20,0
Mediane ÜLZ (Mo) 1,7 4,9 8,9 11,5
*Lenz et al., Proc. ASCO GI Symp., #225, 2005 20053 KRK AK 050227
KRK: Bevacizumab (BEV)
Phase III: IFL (CPT/FA/FU)/Placebo versus IFL/BV*
Bevacizumab rhuMAb gegen vascular endothelial growth factor (VEGF)
KRK First-line Therapie N = 815!!
Placebo BevacizumabCPT/FA/FU CPT/FA/FU
(IFL = Saltz-PTK) (IFL = Saltz-PTK)
*Hurwitz, New Engl J Med 350:2335-2342, 2004 2005 KRK P3 050302
KRK: Bevacizumab (BEV)
Phase III: IFL (CPT/FA/FU)/Placebo vs IFL/Bevacizumab**
Ergebnisse
IFL/Placebo pIFL/Bevacizumab
N = 412 N = 403
RR = CR/PR 34,8 % 0,002944,8 %PFS 6,24 Mo <0,0000110,6 MoMed. ÜLZ 15,6 Mo 0,0000320,3 Mo
Gr.3 Hypertonie 2,3% 10,9%Gr.3/4 Blutungen 2,5% 3,1%GI-Perforation 0 6 oder 8 (?)
*Hurwitz, New Engl J Med 350:2335-2342, 2004 2005 KRK P3 050302
KRK: Folinsäure/5-FU plus CPT-11
FA/FU/CPT ± Bevacizumab in Phase-III-Studien
PTK Jahr Pat. RR TTP Med.ÜLZ
Saltz IFL 2000 231 39 % 7,0 Mo 14,8 Mo
Goldberg IFL 2003 264 30 % 6,9 Mo 14,8 Mo Hurwitz IFL 2004 411 35 % 7,1 Mo 15,6 Mo
Douillard FOLFIRI 2000 199 49 % 6,7 Mo 17,4 Mo
Tournigand FOLFIRI 2002 106 57 % 8,4 Mo 20,4 Mo
Köhne FOLFIRI 2003 215 54 % 8,5 Mo 20,1 Mo
FIRE Med,III GH FOLFIRI 2005 249 45 % 8,7 Mo 21,1 Mo
Hurwitz +BEV IFL 2004 403 45 % 10,9 Mo 20,3 Mo
Bolus-5-FU (IFL) + BEV = 5-FU-Infusion (FOLFIRI) 2005 KRK P3 050227
KRK: Alleinige Antikörpertherapie
Randomisierte Studie BSC ± Cetuximab*
Alle Pat. EGFR +, mindestens 2 Vortherapien: FU-basiert, Iri, Oxa
BCS + Cetuximab BSC HR, p-Wert
Mediane ÜLZ 6,1 Mo 4,6 Mo HR 0,77; p = 0,0046
PFS median 1,9 Mo 1,8 Mo HR 0,68; p <
0,0001 PFS nach 6 Monaten 15% 3 %
Krankheitskontrolle 35,9% 10,2% p < 0,0001
LebensqualitätPhysische Funktion 5,4 Mo 3,7 Mo p = 0,022
AZ 5,4 Mo 3,7 Mo p = 0,062
Au et al.: J Clin Oncol 25, 18S: #4034, 2007 2007 KRK P3 071106
Monoclonal Antibodies as Targeted Therapy: Evolution to Fully Human Antibody
100% Mouse Protein 34% Mouse Protein 10% Mouse Protein 100% Human Protein
Mouse
Fully HumanHumanizedChimeric
Cetuximab Matuzumab
BevacizumabPanitumumabmouse
human
Panitumumab versus BSC Ergebnisse*1
Panitumumab BSC(N=231) (N=232)
PR − n (%) 19 (8) 0 (0)Stillstand − n (%) 64 (28) 24 (10)Disease control (PR+SD) − n (%) 83 (36) 24 (10)Zeit bis Resp. − Wochen, med. 8Response-Dauer − Wochen, med. 17
Crossover (N=174)
RR − n (%) 17 (10)Stillstand − n (%) 55 (32)Disease control (PR+SD) 72 (42%)
*1 Peeters, Van Cutsem et al., AACR 2006*2 Central Review, modified RECIST, resp. Confirmed after 4 wks
2006 KRK AK 060920
KRK: Antikörpertherapie 2010
Ergebnisse aus randomisierten Studien
Bevacizumab Cetuximab
Monotherapie ( ≥2nd line) ineffektiv, RR 3,3% effektiv, RR 10-15%
Ersttherapie, Komb. mit FP*/Irinotecan RR, PFS, ÜLZ ↑sig RR & PFS ↑sig; ÜLZ
↑sig.FP*/Oxaliplatin PFS & ÜLZ ↑sig RR ↑sig; PFS & ÜLZ
↑sig.
Zweittherapie, Komb. mitIrinotecan RR, PFS ↑FP*/Oxaliplatin RR, PFS, ÜLZ ↑
Nebenwirkungen Hypertonus Hypersensitivität 1-2%GI-Perforation 1,5% Hauttoxizität zwingendBlutungen
ASCO 2010 CetuximabCOIN (MRCA) Oxa negativ, Bokemeier Meta Oxa/Iri positivFP = Fluorierte Pyrimidine: 5-Fluorouracil (±Folinsäure) oder Capecitabin
KRK 071107
5-FU: DPD & Brivudin
Brivudin hemmt DPD & Katabolismus von 5-FU dramatisch!Offensichtlich lang anhaltende Wirkung!
Brivudin und 5-FU-haltige Therapie immer kontraindiziert!Nach Brivudin mindestens 5 Wochen Abstand vor 5-FU!
Bivudin verstärkt dramatisch die Wirkung von 5-FU & anderen fluorierten Pyrimidinen: 5-Fluorcytosin (Ancotil®)UFT – Tegafur wird in 5-FU umgewandelt!Capecitabine (Xeloda®) – setzt letztlich auch 5-FU frei! FUDR (Floxuridine), früher zur regionalen Chemotherapie sogar: 5-FU topisch (Efudix®)
060426 MTXFU Heide
Brivudin & 5-FU-Kinetik
Normale DPD Part. DPD-Defekt + Brivudin*
5-FU-Dosis 450 mg/m2 B 450 mg/m2 B 110-400 mg/10min
Halbwertzeit 8 – 12 min 15 – 35 min 240-420 minrelativ 1 1,5-2,0 25-50
Clearance ≥1000 ml/min 500-900 ml/min 100 ml/min
Relative AUC 1 ca. 1,5 ca. 20 - 40bezogen auf 450 mg/m2
*Keizer et al, J Cancer Res Clin Oncol 1994 & eigene Untersuchungen 060426 MTXFU Heide
5-FU: Starke Toxizität
Unerwartet starke Toxizität nach 5-FU
• Bolus-Protokoll nach Poon-Mayo• Kombination mit anderen Zytostatika• Beeinflussung des 5-FU-Abbaus durch
Uracil (im UFT zur Verstärkung der 5-FU-Wurklung)Brivudin (Zostex®), Nebeneffekt eines Virustatikums Ethinyl-Uracil, nicht zur 5-FU-Verstärkung zugelassen
• Angeborener Defekt im 5-FU-Katabolismus?! (nicht selten!)
Besonders starker Haarausfall, eine ausgeprägte Leuko-Thrombopenie III/IV nach WHO und eine schwerste Mukositis lassen an einen Stoffwechseldefekt denken.
2004 VTG 280404 MTXFU Heide
KRK: Ausnutzen aller Wirkprinzipien
Studie Patienten mit Medianes FA/FU + CPT + OXA Überleben
Saltz et al., 2000 5 % 14,8 Mo
Douillard et al., 2000 16 % 17,4 Mo
De Gramont et al., 2000 29 % 16,2 Mo
Giacchetti et al., 2000 60 % 19,4 Mo
Tournigand et al., 2001 68 % 21,0 Mo
Grothey et al., 2002 75 % 21,4 Mo
Zusätzlich AK: Bev, Cetuximab > 25 Mo ?
Sek. R0-Resektion von Leber-Met. ≥ 36 Mo ! KRK Ü 080117
KRK Chemotherapie 1/2010 – vereinfacht!
Zunehmendes Arsenal: FA/FU, Capecitabin, UFT/FA, Irinotecan, Oxaliplatin, Cetuximab, Bevacizumab: Entscheidung nicht leichter
Guter AZ, hohe Motivation, normale Organfunktion
Ersttherapie• FOLFIRI -/+ Bevacizumab• FOLFOX -/+ Bevacizumab• Wirkung FOLFIRI = FOLFOX, Toxizität unterschiedlich
Zweittherapie• Cross-over zwischen FOLFOX & FOLFIRI• EGFR-positiv, nach CPT: CPT plus Cetuximab• Bevacizumab + XELOX oder FOLFOX-4
FA/FU/CPT oder FA/FU/OXA plus Cetuximab
5-FU immer als Infusionsprotokoll, Bolus immer problematisch! Orale Therapie falls keine i.v. Therapie mit fluorierten Pyrimidinen!Antikörper nicht unkritisch einsetzen, auch sie haben Nebenwirkungen
2008 KRK Ü 080117