choix d’un design d’étude - f-crin
TRANSCRIPT
Choix d’un design d’étude
Bases statistiques pratiques
Dr. Antoine Bénard, CHU de Bordeaux Documents de cours de l’ISPED (Pr G. Chêne, V. Journot, Dr L. Richert)
GRANDS PRINCIPES DES ESSAIS CLINIQUES RANDOMISES
Section 1
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 3
Essais cliniques randomisés - SOMMAIRE
Rappel sur la causalité
Principe d'ambivalence
Comparabilité des groupes
Quelles hypothèses peut-on tester ?
Nombre de sujets nécessaire
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 4
Principe des essais cliniques
Essai clinique = cohorte expérimentale Attribution de l’exposition contrôlée (dates, posologies, modalités…)
Est-ce que la survenue de l’événement d’intérêt est modifiée par le traitement administré ?
Relation causale entre le traitement et l’événement
Inclusion
Début du Traitement
Mesure
Événement d’intérêt
Suivi
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 5
Internes à l’étude Externes à l’étude
Force de l’association Répétition
Temporalité Plausibilité biologique
Réalité (absence de biais) Concordance données
épidémiologiques
Spécificité (cause ; effet) Analogie
Relation dose-effet
Critères de causalité
Sir Austin Bradford Hill, 1897-1991
Y a-t-il une autre façon d’expliquer l’ensemble des faits que nous
observons ?
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 6
Comment démontrer une relation causale ? (1)
Méthode idéale
1) Observer la survenue d’un événement d’intérêt dans un échantillon
2) Remonter le temps
3) Supprimer / ajouter un facteur présumé responsable de cet
événement (à l’insu des individus)
4) Observer la survenue du même événement dans le même échantillon
Si différence de fréquence de l’événement, le facteur supprimé / ajouté
en est une cause
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 7
Critères de causalité Internes à l’étude
Principes d’évaluation
Temporalité Essais cliniques
Force de l’association Relation dose-effet
Comparaison
Réalité (absence de biais) Comparabilité
Spécificité (cause ; effet) Critère rarement présent,
non dépendant du schéma
Comment démontrer une relation causale ? (2)
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 8
Essais cliniques randomisés - SOMMAIRE
Rappel sur la causalité
Principe d'ambivalence
Comparabilité des groupes
Quelles hypothèses peut-on tester ?
Nombre de sujets nécessaire
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 9
Principe d’ambivalence (1)
Comparaison d’un traitement innovant à un traitement de référence
Données disponibles innovation > référence
mais pas de preuve formelle !
Mettre en place un essai preuve à la fin
mais durant l'essai, pas de préférence !
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 10
Principe d’ambivalence (2)
Doivent y adhérer le promoteur l'investigateur coordonnateur les investigateurs et personnels soignants les patients l'équipe de coordination de l'essai
Cas particulier d'un placebo
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 11
Essais cliniques randomisés - SOMMAIRE
Rappel sur la causalité
Principe d'ambivalence
Comparabilité des groupes
Quelles hypothèses peut-on tester ?
Nombre de sujets nécessaire
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 12
Constituer et maintenir des groupes comparables
1
Rando
2
Insu
3
Intention de
traiter
Evt
Evt
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 13
n Trt
1 A
2 B
3 A
4 A
5 B
6 A
7 B
8 B
9 B
10 A
Pat
10-01
23-01
23-02
17-01
05-01
23-03
Qu’est-ce que la randomisation ?
La plus grande innovation dans l’histoire de l’épidémiologie clinique
Idée principale : les patients sont assignés dans le bras d’intervention par un mécanisme qui est contrôlé
– ni par le patient, ni par l’investigateur – mais par un mécanisme aléatoire : tirage au sort
Selon une liste de randomisation (conservée en lieu sûr) tirage au sort à l’avance équilibre entre les groupes
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 14
Techniques de randomisation
Tirage au sort pile ou face / dé tables de nombres au hasard fonctions pseudo-aléatoires
Stratification par site selon facteurs de confusion majeurs
Equilibre par blocs taille fixe, variable, aléatoire
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 15
Conséquences de la randomisation
Egalise la distribution des caractéristiques mesurées et non mesurées comparabilité des groupes à l’inclusion
Valide les conditions d’application des tests stat comparabilité sauf sur traitement
Traite équitablement les patients car ambivalence préservée
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 16
Maintenir la comparabilité jusqu’à la fin
Mesure homogène du critère de jugement définition : technique, délai, formule
comité de validation
Standardisation des pratiques insu sur le traitement encadrer les pratiques ne pas briser le principe d'ambivalence
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 17
L’insu
Simple insu patient Double insu patient, médecin Triple insu patient, médecin, statisticien
Pas de préférence puisque traitement inconnu Protège l’investigateur contre l’expression de ses propres préférences
Intérêt du placebo
Pas toujours possible
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 18
Encadrer les pratiques
Calendrier
Contenu d'une visite
Conduites à tenir en cas de :
arrêt du traitement (continuer le suivi !)
abandon
événement indésirable
grossesse
…
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 19
Définition : tous les patients inclus dans l’essai sont
analysés dans le groupe défini par la liste de
randomisation, même en cas de déviation au protocole
(arrêt de traitement, perdus de vue…)
Seule méthode d’analyse permettant de respecter la
comparabilité initiale des groupes de traitement
Stratégie de remplacement des données manquantes
• Données manquantes = échec (« missing=failure »)
• Analyse de robustesse, hypothèse du biais maximum
Analyse en intention de traiter
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 20
la différence finale observée sur le critère de jugement
est l'effet du traitement seul
Comparabilité du début à la fin
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 21
Essais cliniques randomisés - SOMMAIRE
Rappel sur la causalité
Principe d'ambivalence
Comparabilité des groupes
Quelles hypothèses peut-on tester ?
Nombre de sujets nécessaire
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 22
Le traitement innovant est plus efficace que le traitement de référence essai de supériorité
H0 : I = R H1 : I ≠ R
Le traitement innovant n’est pas inférieur au traitement de référence essai de non infériorité
H0 : I est inférieur à R H1 : I n’est pas inférieur à R
Hypothèse et type d’essai
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 23
0
R < I
R non I
R - I
R > I
Essai de supériorité, interprétation Intervalle de confiance de la différence R-I
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 24
0
I non < R
R - I
I < R
I < R
D
Essai de non infériorité, interprétation Intervalle de confiance de la différence R-I
D = marge de non-infériorité
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 25
Essais cliniques randomisés - SOMMAIRE
Principe d'ambivalence
Causalité
Comparabilité des groupes
Quelles hypothèses peut-on tester ?
Nombre de sujets nécessaire
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 26
Nombre de sujets nécessaire
Points clés
• Lors de la conception de l’étude : a priori
• Savoir combien de patients doivent être inclus pour pouvoir répondre à la question
• Critère de jugement principal test statistique formule pour calcul NSN
• Nécessite de fixer des paramètres et faire des hypothèses
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 27
2
22
2
)(2
UU
DNSN =
Essais de supériorité
U loi normale centrée réduite 𝐷 différence à mettre en évidence 𝜎 écart-type commun de la mesure 𝛼 risque de conclure à tort à une différence 𝛽 risque de conclure à tort à l‘absence de différence
NSN si D
Formule pour une comparaison de moyennes (1)
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 28
Conclure à tort à une différence (𝛂)
La firme pharmaceutique peut vendre son médicament Les malades prennent un médicament sans efficacité
Conclure à tort à une absence de différence (𝜷)
La firme pharmaceutique rate un bénéfice Les malades ne bénéficient pas d'un médicament efficace
Conséquences d’une mauvaise maitrise des risques statistiques
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 29
Principe pour un essai de non infériorité intervalle de confiance à 95% de la différence R-I Si borne supérieure de l’intervalle < ∆
∆ marge de non-infériorité 𝜎 écart-type commun de la mesure 𝛼 risque de conclure à tort à une différence 𝛽 risque de conclure à tort à l‘absence de différence
NSN si D
Formule pour une comparaison de moyennes (2)
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 30
Un essai clinique randomisé en bref
Comparaison
Mise en évidence d’une différence
– réelle calcul a priori taille échantillon
– imputable au seul traitement évalué
maîtrise des biais
• groupes comparables à l’entrée dans l’étude – randomisation
• maintien de la comparabilité – tout au long de l’essai : insu
– lors de l’analyse : ITT
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 31
Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized double-blind controlled trial. JAMA. 2000;284:1931-8
CDJ principal : délai de survenue de la 1ère complication du ttt dopaminergique
Akinésie de fin de dose / Dyskinésie
AUTRES TYPES D’ESSAIS CLINIQUES
essais non comparatifs essais croisés plan factoriels
Section 2
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 33
Détecter des molécules efficaces – Le plus rapidement possible – Minimiser le risque de passer à côté
d’une substance active – Rejeter le plus vite possible des
molécules dont l’efficacité est insuffisante, en exposant le minimum de patients
Limiter le nombre de sujets nécessaire – Arguments éthiques = risque (
possibilité d’arrêt précoce si inefficace)
– Arguments scientifiques = conclusion rapide
– Arguments « techniques » = nombreuses molécules à tester / peu de patients éligibles
Possibilité d’arrêt précoce de l’essai
Compléter les données de phase I – Tolérance clinique et biologique – Pharmacocinétique
• Préciser le meilleur schéma d’administration (relations effets/doses…)
– Formes galéniques définitives
Choix de critères d’évaluation
– Efficacité +/- toxicité
– Evaluables à court terme
Maîtriser risques et
Pour passer (ou non) en phase III
Essais non comparatifs (phase II) Objectifs et implications techniques
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 34
Notations – p0 : taux de réponse théorique en dessous duquel le traitement ne
mérite pas d’être évalué en phase III
efficacité minimale acceptable (parfois traitement de référence)
– : taux de réponse permettant de considérer le traitement efficace et justifiant de poursuivre l’évaluation ( phase III)
efficacité cible
– p : taux de réponse observé
Hypothèses – H0 : p0 (hypothèse d’inefficacité) – H1 : > p0 (hypothèse d’efficacité) – Formulation unilatérale (ou bilatérale)
Estimation NSN en fonction des paramètres p0, , , β
Schéma de Fleming – CDJ qualitatif
34
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 35
Hypothèses – p0 = 70% – = 90% – unilatéral = 0,05 ; β = 0,10
Interprétation – Borne inférieure de l’intervalle de confiance unilatéral – NSN qui permet que cette borne soit > p0 si p = (ici : 37)
Schéma de Fleming : illustration
0 100% Taux de réponse
•
• Inefficace
Efficace
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 36
Multitude de schémas proposés dans la littérature
1 critère, 2 étapes : – Simon 1981 (arrêt précoce si traitement inefficace)
– Gehan, 1961
1 critère, 2 multi-étapes : extension Fleming, 1982
2 critères, 2 étapes : Bryant and Day (1995) – Prise en compte efficacité et toxicité (bicritère)
– Méthode en 2 étapes, dérivée du plan de Simon
– Sélection de traitements avec niveau d’efficacité minimal sans dépasser un niveau de toxicité inacceptable
Méthodes séquentielles : Test triangulaire groupé…
Autres essais non comparatifs de phase II
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 37
R
Run-in period Period 1 Wash-out Period 2
A
A B
B
Vérification de la stabilité
de la maladie Contrôle de l’effet de
rémanence
Essais croisés (cross over)
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 38
Les sujets bénéficient de l’ensemble des traitements – recrutement plus facile – observance meilleure
Chaque patient apporte de l’information pour les 2 traitements
comparaison des résultats des traitements chez le même sujet
– limite les effets de la variabilité entre les sujets car la plupart du temps : variance intra-sujets < variance inter-sujets
– généralement : nb sujets moins important à inclure, pour une même précision
Avantages des essais croisés
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 39
Patients doivent pouvoir recevoir les traitements consécutivement
Etat pathologique suffisamment stable au cours du temps
Effet des traitements mesurable à court terme
Critère de jugement non modifiable par apprentissage
Effet ne persiste (pas trop) après l’arrêt du traitement effet de rémanence
Pas de modification de l’effet en fonction de l’ordre d’administration
effet période ou interaction traitement x période
Conditions d’utilisation des essais croisés
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 40
Marques A et al. Central pain modulation after subthalamic nucleus stimulation: A crossover randomized trial. Neurology. 2013;81:633-40
CDJ principal : seuil de tolérance à la douleur mécanique
Mesures à J0, J7 et J14
Wash-out = 1 sem
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 41
Schéma le plus simple
Etude possible de plusieurs traitements (2x2, 2x2x2…) Etude possible de leur interaction
Plan factoriel (1)
Suivi
Mesure
de
l'effet
R
Intervention A
Intervention B
Aucune intervention
Interventions A + B
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 42
Indications – Objectif de tester une association et l’interaction
– Traitements avec mécanismes d'action différents et toxicité non cumulative
Avantages – Efficient en terme de taille d’étude si on n’attend pas
d’interaction : 4n sujets au lieu de 8n sujets
Limites – Contraintes de toxicité
– Si interaction : on ne peut pas tester l’effet propre de chaque traitement
– Taille d’étude augmentée si interaction attendue
Plan factoriel (2)
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 43
Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N Engl J Med. 1993;328:176-83
DATATOP study : factoriel 2x2 double insu
CDJ principal : délai jusqu’à l’initiation d’un traitement par levodopa
R
Tocopherol + placebo (n=202)
Deprenyl + placebo (n=202)
Placebo + placebo (n=199)
Deprenyl + tocopherol (n=197)
Test de l’interaction entre Deprenyl et tocopherol non significatif
Séminaire de formation NS-PARK 7 novembre 2016 44
Piantadosi S. Clinical Trials – A Methodologic Perspective. 2nd ed. Hoboken: John
Wiley & Sons, 2005
Matthews JNS. Introduction to randomized controlled clinical trials. 2nd ed. Boca
Raton: CRC Press, 2006
Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Fundamentals of Clinical Trials. 3rd ed.
New-York: Springer, 1998
Green S. Overview of Phase II Clinical Trials. In: CRC Press, Taylor and Francis
Group, editors. Handbook of Statistics in Clinical Onclology. 2nd ed. Boca Raton:
2006. p. 119-29.
Jones B. Design and Analysis of Cross-over Trials. New-York : Chapman &
Hall/CRC; 2003. 382 pages.
Bibliographie