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Cholesterinbehandlung – Rolle der
PCSK9-Inhibition
Professor Christian MüllerESC-HFA Study Group on Diagnosis
ESC-HFA Study Group on AHF
ESC-ACCA Biomarker Study Group
ESC- ACCA AHF Study Group
Wer kennt sein LDL-Chol?
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Atherosklerose
CV Riskofaktoren:
• Rauchen
• Diabetes mellitus
• LDL-Chol
• RR
• Bewegungsmangel
• Adipositas
Herzinfarkt
Stroke No 1
PAVK
Alter
Geschlecht (m>f)
Lärm
Luftverschmutzung
„Stress“
...
Gesund MI/Tod
1. MI 2. MI/Tod
RF
RF
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LDL-Chol. Statin MI, stroke, Tod 200 Studien
2‘000‘000 Patienten/Gesunden20‘000‘000 Personen-Jahre Follow-up
150‘000 CV Ereignisse (Tod, MI, stroke)
Variants in >50 genes≈ with LDL
Eur Heart J 2017;38:2459
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LDL-Senkung & PCSK9-Inhibition
• Fälle
• PCSK9-Inhibition & LDL Ziel
• Diskrepanz: Swissmedic vs BAG
• Ausblick
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Patient 1: L.B., 68J, Karamba
• 12.2018: NSTEMI, USB, PCI RIVA
• cvRF: Nikotin, RR, Chol
• Medis: Aspirin, Brilique, Concor, Atorvastatin 80mg
• Schmerzen (VAS 3/10) in beiden Oberschenkeln
• CK: 400 U/L (n=50-200)
Wie weiter?
1) V.a. Myositis/ Rhabdomyolyse, Stop Atorvastatin
2) Medis weiter und Kontrolle in 1 Woche
3) Wechsel auf Rosuvastatin
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Statinunverträglichkeit
• Ca. 1-10% aller Patienten („Statin-associated
muscle symptoms“, Kausalität?)
• 0.1% Myositis (CK>10-fach↑)
• 0.01% Rhabdomyolyse (CK↑↑ + Myoglobinämie/urie)
Stroes ES, et al. Eur Heart J 2015
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Statinunverträglichkeit
Stroes ES, et al. Eur Heart J 2015
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Patient 1: L.B., 68J, Karamba
• 12.2018: NSTEMI, USB, PCI RIVA
• cvRF: Nikotin, RR, Chol
• Medis: Aspirin, Brilique, Concor, Atorvastatin 80mg
• Schmerzen (VAS 3/10) in beiden Oberschenkeln
• CK: 400 U/L (n=50-200)
• Atorvastatin 2 Wochen Pause: Schmerzen fast
ganz weg, CK 200 U/L
Wie weiter?
1) Dg: Statinintoleranz, Antrag PCSK9-Inhibitor
2) Re-Challange Atorvastatin 20mg
3) Re-Challange Rosuvastatin 10mg
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Re-Challenge funktioniert in 90%
Zhang H, et al. Ann Intern Med 2013
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Re-Challenge funktioniert + MACE↓
Zhang H, et al. Ann Intern Med 2017
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LDL-Senkung & PCSK9-Inhibition
• Fälle
• PCSK9-Inhibition & LDL Ziel
• Diskrepanz: Swissmedic vs BAG
• Ausblick
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PCSK-9 Inhibitoren hemmen den Abbau des LDL-Rezeptors
LDL-Rezeptoren
LDL Abbau
LDL
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ARIC study, 15 Jahre FU
Cohen JC, et al. NEJM 2006
No increase in other disorders
Invented by Nature!
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Robinson JG, et al. NEJM 2015
Mean 61J,
2/3 CAD
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Fourier: stabile KHK
Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722
2.3 mmol/L
0.9 mmol/L
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Fourier
Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722
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Odyssey Outcomes: 2 Mo nach ACS
Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2018
2.5 mmol/L
1.2 mmol/L
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Odyssey Outcomes
Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2018
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Total Nonfatal CV Events Better Captures
Disease Burden and Reduction by Alirocumab
Placebo: Total Nonfatal CV
Alirocumab: Total Nonfatal
CV
Placebo: First Nonfatal CV
Alirocumab: First Nonfatal
CV
Mean Cumulative
Functions
Kaplan-Meier
Functions
Szarek M, et al. JACC 2018
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Placebo: Total Nonfatal CV
Alirocumab: Total Nonfatal
CV
Placebo: First Nonfatal CV
Alirocumab: First Nonfatal
CV
Mean Cumulative
Functions
Kaplan-Meier
Functions
NNT (95% CI) for 4 years:
• 18 (11, 53) for total
events
• 44 (26, 129) for first
events
Total Nonfatal CV Events Better Captures
Disease Burden and Reduction by Alirocumab
Szarek M, et al. JACC 2018
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Higher Baseline LDL-C Associated with
Greater Alirocumab Benefit on Total Events
• 255 fewer total events
with alirocumab among
5,629 patients with LDL-
C ≥100 mg/dL at baseline
• 130 fewer total events
with alirocumab among
13,295 patients with LDL-
C <100 mg/dL at baseline
Szarek M, et al. JACC 2018
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Limitatio: Swissmedic ≠ BAG
• Ziel: Mengen/Kostenbeschränkung
• Bedeutsamer Eingriff in die Behandlungsfreiheit
• Diskrepanz zwischen „was ist medizinisch sinnvoll“ & „was
zahlt die Kasse“
• CH: Sehr selten, aber häufig in weniger gut finanzierten
Gesundheitssystemen (NOAKs in Osteuropa)
• Swissmedic: KHK/PAVK not at target (>1.8)
trotz optimaler Therapie
• BAG: 1) Antrag 2) Nur Kardio, Angio, Endo, …
3) KHK/PAVK >3.5 (>2.6) trotz optimaler Therapie (> 3 Monate
mit der maximal verträglichen Dosierung von zwei verschiedenen Statinen)
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Limitatio: Swissmedic ≠ BAG
• Hype 2014-2016: Sehr hohe Erwartungen
an klin. Wirksamkeit (NEJM 2015: CV-Mortalität 50%)
Gewinnpotential für Pharma
• PCSK-9 Inhibitoren sind teuer (>7‘000.- CHF/J)
• Fourier: „nur“15-20%Morbidität, nicht Mortalität
• Odyssey Outcomes: „nur“15%Morbidität, aber
auch 15%Mortalität
• Wie viel ist dieser Behandlungseffekt wert?
• Wie kam es dazu?
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Patient 2: B.W., 66J, KardioSprechstunde
• 2012: PCI RCA
• 2015: AMI, VF, CPR, PCI RIVA + ACD
• Sehr gute Erholung (Kognition, LVEF)
• cvRF: DM, RR, Chol
• 2016: NSTEMI, PCI ACD, Rd
• LDL 2.9mmol/L (Ziel:<1.8mmol/L)
Diät + Sport + Atorvastatin 80mg
Alirocumab/Evolocumab?
1) Ja
2) Nein
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Patient 3: 65y, KHK, KardioSprechstunde
• 2016: PCI RCA
• cvRF: RR, Chol, Obesity
• LDL 2.9mmol/L (goal:<1.8mmol/L)
Diät + Sport + Atorvastatin 80mg + Ezetrol 10mg
Alirocumab/Evolocumab?
1) Ja
2) Nein
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Patient 3: W.B., 66y, KHK
• 2015: NSTEMI, KHK 3-GE, AKB
• cvRF: Familiäre Hypercholesterinämie
• LDL 3.44mmol/L (goal:<1.8mmol/L)
Diät + Sport + Atorvastatin 80mg + Ezetrol 10mg
Alirocumab/Evolocumab?
1) Ja
2) Nein
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Patient 3: W.B., 66y, KHK
• 2015: NSTEMI, KHK 3-GE, AKB
• cvRF: Familiäre Hypercholesterinämie
• LDL 3.44mmol/L (goal:<1.8mmol/L)
Diät + Sport + Atorvastatin 80mg + Ezetrol 10mg
Alirocumab/Evolocumab?
1) Ja
2) NeinAntrag auf Wiedererwägung
Noch höhere Vor-Werte
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LDL-Senkung & PCSK9-Inhibition
• Fälle
• Diskrepanz: Swissmedic vs BAG
• PCSK9-Inhibition & LDL Ziel
• Ausblick
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Andere Optionen der PCSK9-InhibitionLang-wirksame inhibierende RNA
(1x s.c. für 6 Mo)
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Lang-wirksame inhibierende RNA (1x s.c. für 6 Mo)
Andere Optionen der PCSK9-Inhibition
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Lp(a) Senkung
APOA antisense
Prakash TP, Nucleic Acids Res 2014
Wer kennt sein Lp(a) ?
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Weekly dose ED50 of 3.9 mg (0.05 mL)
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*** *
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Viney, Stroes, Tsimikas, Lancet 2016
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Zusammenfassung
1. Sekundärprävention: LDL je niedriger, umso besser
2. Sport
3. Atorvastatin 40-80mg oder Rosuvastatin 20-40mg
4. + ggf. Ezetrol 10mg (in Kombi mit Statin)
5. + ggf. PCSK9 Inhibitor
CV-Tod, MI, Schlaganfall 15%
Gesamtmortalität wahrscheinlich 15%
NNT 18 über 4 Jahre
LDL ≥2.6mmol/L (100mg/dL) profitiert mehr
KEINE NEBENWIRKUNGEN
6. LDL-Zielwerte: bald noch tiefer! (<1.3mmol/L)
7. Bald: Lp(a)-Senkung