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ROYAUME DU MAROC
UNIVERSITE MOHAMMED V
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT
MEMOIRE DE FIN DE STAGE
EVALUATION DU PROTOCOLE Euro-lb 02/LMT 04
Dans le traitement du lymphome lymphoblastique a cellules t
Dr. EL KHANBOUBI Asmaa
Résidente en pédiatrieNée le 28 juillet 1984 à Khemisset
Directeur du mémoire:Pr Laila HSSISSEN
Service d’hémato-oncologie pédiatrique
Hôpital d’Enfants Rabat
Octobre 2016
ABREVIATIONS
- LNHT : lymphome non hodgkinien type T- SHOP : service d’hémato-oncologie pédiatrique- HER : Hôpital d’Enfants de Rabat- LCR : liquide céphalo-rachidien- IHC : immune-histochimie- ETT : échographie trans-thoracique- TDM : tomodensitométrie- LA/RE : leucémie aigue risqué élevé- LLB : lymphome lymphoblastique- ADP : adénopathie- EFS : event free survival- Euro-LB02 : european study for lymphoblastic lymphoma
INTRODUCTION
Les pathologies cancéreuses sont rares chez l’enfant. Les lymphomes de
Hodgkin LH et les lymphomes non hodgkiniens LNH occupent la troisième
place.
Les LNH sont une collection variée de tumeurs malignes dérivées à partir de
cellules lymphoïdes matures et immatures dont l’origine est soit les cellules B
ou cellules T. le terme Lymphome Lymphoblastique (LLB) a été utilisé pour
décrire la maladie prédominante au niveau des nœuds lymphatiques. Il
représente 30% des LNH pédiatriques. La classification récente de l'OMS a
reconnu que cette entité représente un spectre de précurseur de cellules
lymphoïdes et a distingué : leucémie / lymphome lymphoblastique. Ces deux
pathologies partagent des caractéristiques communes, telles que les
caractéristiques phénotypiques, la morphologie lymphoblastique et les
caractéristiques cliniques (par exemple : âge moyen au diagnostic, le pronostic).
Pour les stades précoces, le taux de survie est> 90%, tandis que pour un stade
avancé la survie de la maladie de stade est> 80%.
Les lymphomes lymphoblastiques T font partie des lymphomes non hodgkiniens
de haut grade de malignité.
Notre étude vise à évaluer le protocole thérapeutique Euro LB-02/ LMT 04
chez les patients traités pour lymphome non hodgkinien T LNHT au service
d’onco-hématologie pédiatrique à l’Hôpital d’Enfants de Rabat.
MATERIEL ET METHODES
Méthodes :
Il s’agit d’une étude descriptive rétrospective colligée au service d’hémato-
oncologie pédiatrique SHOP de l’Hôpital d’Enfants de Rabat HER, dont la
période d’inclusion s’est étalée sur une durée de 12 ans (de Janvier 2004 à
Janvier 2016).
L’analyse des données a été réalisée par SPSS 10.0. Les données numériques ont
été exprimées par moyenne et écarts types ou par médiane et interquartiles. Les
données qualitatives ont été exprimées par fréquence et pourcentage. Le test de
Khi2 a été réalisé pour l’analyse statistique des données qualitatives.la valeur
p<0.05 a été considérée comme significative, une valeur de p entre 0.05 et 0.1 a
été considérée comme une valeur limite de signification statistique.
Le design de l’étude :
Nous avons procédés par comparaison entre le Groupe 1 « traité selon le
protocole LMT 96 » et le Groupe 2 « traité selon le protocole Euro LB-02/LMT
04 ».
Matériel :
Les données suivantes ont été recueillies des dossiers des patients présents des
archives du SHOP :
- Caractéristiques épidémiologiques : Nom et prénom, âge, sexe, la
présentation clinique, date de prise en charge
- Bilan biologique et radiologique initial : médullogramme, étude du LCR,
imagerie (radiographies, échographies, TDM)
- Stade du LNHT selon la classification de Murphy
- Protocole utilisé pour traitement
- Evolution
- Causes de décès
Les critères d’inclusion étaient :
- Age ≤ 17 ans
- Diagnostic retenu durant la période d’étude
- Diagnostic de LNHT confirmé par anatomo-pathologie et immuno-
histochimie IHC
- Patients ayant démarré leur chimiothérapie au SHOP
Les critères d’exclusion :
- Dossier incomplet
- Diagnostic douteux de LNHT
- LNH dont le type T non confirmé par IHC
- Patients diagnostiqués mais non traités au SHOP
Définitions et critères de réponse :
- Rémission complète : disparition complète de toute preuve clinique de la
maladie par l’examen clinique, l’imagerie, le myélogrammee et/ou l’étude
du LCR (si indication)
- Rechute : apparition ou réapparition de la tumeur qu’importe quelle était
la localisation.
La durée du suivi pour chaque patient était de Janvier 2004 à Juillet 2016.
Le protocole LMT 96
Le protocole Euro-LB02/LMT04 :
RESULTATS
Nous avons recueillis 40 dossiers dont :
- 01 patient traité par le protocole de LA/RE exclu de l’étude
- 22 patients avaient été traités pour LNHT selon le protocole LMT 96 :
o 03 patients traités pour LNHT non confirmé par IHC qui ont été
exclu de l’étude
o 19 dossiers répondant aux critères d’inclusion.
- 17 patients avaient été traités pour LNHT selon le protocole Euro LB-
02/LMT04 :
o 13 patients n’ont été traités que selon ce protocole
o 04 patients ont été traités initialement selon le protocole Euro LB-
02/LMT04, puis traités après selon le protocole LMT 96.
Au total, 36 dossiers exploitables pour cette étude, diagnostiqués et traités
comme lymphome lymphoblastique à cellule T durant la période allant de
Janvier 2004 à Janvier 2016. La médiane d’âge était de 9 ans (intervalle
interquartiles [7-13]. Ils étaient 27 garçons (75%) et 9 filles (25%).
La symptomatologie la plus fréquente est une toux chronique compliquée d’une
détresse respiratoire d’aggravation progressive chez 25 patients (69.5%),
adénopathies ADP généralisées chez 03 patients (8.3%), ADP cervicales chez 2
patients (5.5%), syndrome cave supérieur chez 2 patients (5.5%) et des douleurs
osseuses chez un patient (2.7%).
Le stade III était le plus fréquent retrouvé chez 21 patients (58.3%), alors que le
stade IV a été retrouvé chez 15 patients (41.7%). L’envahissement médullaire
(<25%) a été retrouvé chez 15 malades, aucune infiltration neuro-méningée n’a
été retrouvée. Le tableau 1 décrit les caractéristiques cliniques de tous les
malades. Une analyse spécifique de chaque protocole est donnée dans les
tableaux 2 et 3.
L’évolution des patients a été séparée en : décès, rechute, rémission complète,
perdu de vue ou autre (suivi dans une autre structure, ou des malades chez qui la
chimiothérapie est toujours en cours). Les deux décès déplorés étaient précoces
suite à une neutropénie fébrile au début de la chimiothérapie. A noter que deux
des malades ayant fait des rechutes sont décédées, et un malade a présenté un
glioblastome après rémission complète de don LNHT pouvant entrer dans le
cadre d’un CMMRD syndrome.
Tableau 1 : Les caractéristiques des 36 patients
variable Nombre de patients Analyse descriptiveAge (année)
- LMT 96- LMT 04- Stade III- Stade IV
11*11*11*10*9■
[7-13]**[6-13] **[7-13] **[6-13.25] **± 2.83■■
Sexe :- Masculin- Féminin
27†
9†75%††
25%††
Présentation clinique- ADP généralisées- ADP cervicales- Détresse respiratoire- Syndrome cave supérieur- Douleurs osseuses
03†
02†
25†
02†
01†
8.3%††
5.5%††
69.5%††
5.5%††
2.7%††
Stade- I- II- III- IV
0†
0†
21†
15†
0%††
0%††
58.3%††
41.7%††
Envahissement de la moelle 15† 41.7%††
Présence de blastes dans le LCR 0† 0%††
Evolution- Décès- Rechute- Rémission complète- Perdu de vue- Autre
03†
09†
13†
05†
06†
8.3%††
25%††
36.1%††
13.9%††
16.7%††
* médiane,** interquartiles■ moyenne■■ écart-type† fréquence†† pourcentage
variable Nombre de patients Analyse descriptive
Age 11* [6-13] **Sexe
- Masculin- féminin
17†
0289.5%††
10.5%††
Stade :- III- IV
10†
09†52.6%††
47.4%††
Evolution :- Décès- Rechute- Rémission- Perdu de vue- Progression- autre
00†
04†
10†
03†
01†
01†
0%††
21.1%††
52.6%††
15.8%††
5.3%††
5.3%††
* médiane,** interquartiles† fréquence†† pourcentage
Tableau 2 : caractéristiques cliniques des patients traités selon le protocole LMT 96
variable Nombre de patients Analyse descriptive
Age 11* [7-13] **Sexe
- Masculin- féminin
10†
0758.8%††
41.2%††
Stade :- III- IV
11†
06†67.4%††
35.3%††
Evolution :- Décès- Rechute- Rémission- Perdu de vue- autre
02†
05†
03†
02†
05†
11.8%††
29.4%††
17.6%††
11.8%††
29.4%††
* médiane,** interquartiles† fréquence†† pourcentage
Tableau 3 : caractéristiques cliniques des patients traités selon le protocole LMT 04
L’analyse statistique de l’évolution des patients en fonction du protocole utilisé
n’a pas montré de différence statistiquement significative entre l’évolution des
patients traités par le protocole LMT 96 et ceux traités par le protocole LMT 04.
Par contre le résultat était à la limite de la significativité (p = 0.09) pouvant
suggérer qu’un échantillon d’un plus grand nombre serait bénéfique.
A noter que l’évolution des patients a été répertoriée comme suit :
- évolution favorable : rémission complète
- évolution défavorable : décès ou rechute
- évolution inconnue : patient perdu de vue, suivi fait dans une autre
structure ou chimiothérapie en cours
variable Fréquence (pourcentage) p
Protocole LMT 96
- évolution défavorable
- évolution favorable
- évolution inconnue
5 (26.3%)
10 (52.6%)
4 (21.1%) 0.09
Protocole LMT 04
- évolution défavorable
- évolution favorable
- évolution inconnue
7 (41.2%)
3 (17.6%)
7 (41.2%)
DISCUSSION
Les pathologies cancéreuses sont rares chez l’enfant. Les lymphomes de
Hodgkin et les lymphomes non hodgkiniens occupent la troisième place après
les leucémies et les tumeurs cérébrales, des cancers les plus fréquents chez
l’enfant, représentant 10 à 15% des cas. Chez les patients jeunes, la distribution
indique un glissement en faveur des NHL agressifs, blastiques, souvent
immatures, de sorte que les NHL lymphoblastiques et de Burkitt sont les plus
fréquents en pédiatrie.
Les lymphomes lymphoblastiques (LBL), fréquents chez les adolescents,
comptent parmi les lymphomes agressifs et sont issus de précurseurs immatures
(lymphoblastes) des lignées cellulaires B et T. Le plus souvent, ils se présentent
sous forme médiastinale (T-LBL), ganglionnaire ou extraganglionnaire (B-LBL)
et s’accompagnent souvent d’une atteinte médullaire déjà au moment du
diagnostic.
La majorité des lymphomes lymphoblastiques sont issus de précurseurs des
cellules T (80 à 90%), les autres sont issus de précurseurs des cellules B. Les T-
LBL surviennent chez les adolescents et les jeunes adultes et se manifestent
typiquement à l’endroit de la maturation, au niveau du thymus ou des ganglions
lymphatiques supraclaviculaires.
Les molécules associées aux récepteurs des cellules T, CD3 et CD7, sont par
définition exprimées dans le T-LBL, mais CD1a, CD2, CD4 et CD8 également,
en fonction du stade de maturité des précurseurs des cellules T, à partir desquels
le lymphome s’est transformé.
Au niveau génétique, le réarrangement des gènes des récepteurs des cellules T
(TCR) sont caractéristiques dans le T-LBL et concernent les TCR alpha/delta
(14q11), TCR beta (7q34) et TCR gamma (7p14–15).
Sur le plan clinique, les LNHT se manifestent le plus souvent par une
symptomatologie médiastinale (toux, dyspnée, syndrome cave supérieur,
épanchement pleural), adénopathies cervicales isolées ou associées à d’autres
localisations, tumeur ORL, ceci a été confirmé par notre étude.
Le diagnostic se fait par une cyto-ponction d’un ganglion, d’un épanchement ou
par une biopsie d’une ADP ou d’une masse. Les analyses immunologique,
cytogénétique et moléculaire permettent de poser le diagnostic de certitude. Le
bilan d’extension est fait de deux myélogrammes avec une étude du LCR à la
recherche de blastes. Le reste du bilan dépend essentiellement de la localisation.
Le LNHT est ensuite classifié selon les stades de Murphy en :
- Stade I
- Stade II
- Stade III : médiastin
- Stade IV : envahissement médullaire (< 25% de blastes) et/ou méningé
Sur le plan thérapeutique, les traitements prolongés et continus ont montré une
meilleure efficacité que les traitements séquentiels. Plusieurs protocoles ont été
utilisés, au fil des années, pour le traitement des LLB (tableau 5).
-
EFS : event-free survival (survie sans évènement : 5 ans)
Résultats des traitements des lymphomes lymphoblastiques
Une étude réalisée par Bergeron incluant 79 enfants traités pour LNHT selon le
protocole LMT 96 réalisée entre 1997-2003 avait montré un âge moyen de 10
ans (11 ans de médiane dans notre étude), chez qui 89% des patients avaient une
atteinte médiastinale, dont 59% étaient classés stade III et 29% classés stade IV
(dans notre étude respectivement 52.6% et 47.4%). Dans cette étude, 85% des
patients étaient en rémission complète à 5 ans, 01 patient avait une progression
précoce, 2 patients avaient une rémission partielle, 9 patients avaient une rechute
(11.4%) et 3 autres avaient des tumeurs malignes secondaires. Dans notre étude,
52.6% des patients seulement étaient en rémission complète, ceci est
probablement dû au nombre de patients perdus de vue ou dont le suivi s’est fait
dans une autre structure (21.1%), alors que 26.3% des patients étaient en
rechute.
Le protocole Euro LB 02/LMT 2004 est un protocole chimiothérapique
« dérivé » du BFM 90, mais sans radiothérapie crânienne. L’évaluation du
protocole avait mis en évidence un EFS à 5 ans à 81% et une survie à 5 ans à
86%. L’étude de Reiter incluant 319 patients, avait mis en évidence une
moyenne d’âge de 8.7 ans, plus jeune que notre étude (11ans de médiane), avec
une prédominance masculine à 72% proche de notre étude (58.8%), 55% des
patients étaient classés stade III et 23% stade IV (respectivement 67.4% et
35.5% dans notre étude). 12% des patients avaient rechuté, 3.8% étaient décédés
par toxicité médicamenteuse et 1.3% n’avaient pas répondu à la chimiothérapie.
Nous avons eu dans notre étude plus de rechutes (29.4%), et 11.8% de décès par
toxicité médicamenteuse.
Notre étude montre un taux de rémission complète plus élevé chez les patients
traités selon le protocole LMT 96, avec un taux de décès par toxicité plus élevé
chez les patients traités selon le protocole Euro-LB02/LMT04, mais l’analyse
statistique n’a pas mis en évidence des résultats statistiquement significatifs.
CONCLUSION
La survie du LNHT est supérieure à 75%, malheureusement le traitement est
difficile, prolongé, et a une grande toxicité. L’évaluation du protocole Euro-LB
02/LMT 2004 suggère une plus grande toxicité médicamenteuse avec moins de
taux de rémission complète par rapport au protocole LMT 96. Ces résultats
doivent être confirmés par des études à plus grand échantillon.
RÉFÉRENCES :
1- H.A. Rahman Sayed et al. Results of treatment of lymphoblastic lymphoma at the children cancer hospital Egypt – A single center experience, J Egyptian Nat Cancer Inst (2016)
2- Patte C. et al. French experience with lymphoblastic lymphoma LMT et EORTC protocols. Cesme, May 6th 2006, TPOG meeting
3- Bertrand Y. Lymphomes lymphoblastiques de l’enfant. DIU oncologie. Février 20154- Vogetserder A. et al. Diagnostic du lymphoma en Pédiatrie. Forum Med Suisse
2011;11(5):73–785- The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood. 1997;89:3909-3918.6- TRAITEMENT DES LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES DE L’ENFANT.
Protocole Euro LB-02/LMT2004. Etude Européenne de traitement des Lymphomes Lymphoblastiques de l’enfant. Hospices Civils de LYON. Version Française : Mai 2004-04