Universitatea “Ovidius”

Facultatea de Farmacie

Cinetica reactiilor paralele

Indrumator: Prof. univ. dr. SÎRBU RODICA

CONSTANTA1

2012

Cuprins

1. Cinetica reactiilor gemene (jumelate).....................................3

1.a.Reactii paralele la compusii farmaceutici...........................5

2. Cinetica reactiilor concurente sau competitive.......................8

2.a. Reactii paralele competitive in sinteza unor medicamente

................................................................................................10

Bibliografie:...............................................................................15

2

Cinetica reactiilor paralele

Reactiile chimice in care simultan se produc mai multi compusi se numesc in general paralele.

Reactiile paralele pot fi de doua tipuri:

1) Reactii gemene sau jumelate, cand reactantii sunt aceeasi iar produsii sunt diferiti:

A->D; A-> F sau A + B->D; A + B ->F

2)Reactii concurente sau competitive, cand nu toti reactantii sunt comuni:

A+B->D; A+D->F sau A + A->D A + C->F

Reactiile paralele necesita un studiu aprofundat, fiind conditionate de importanta alegerii

conditiilor de desfasurare a reactiei (temperatura, catalizator).

In sinteza de medicamente, existenta reactiilor paralele pot produce neajunsuri mari: pe

de o parte scaderea randamentelor de reactie pentru produsul dorit si pe de alta parte, apar

probleme la separarea compusilor obtinuti care au proprietati fizico-chimice asemanatoare.

3

1. Cinetica reactiilor gemene (jumelate)

Schema reactiei chimice in cazul unui reactant unic este:

(1)

Sau in cazul unui amestec stoechiometric este :

(2)

unde: k si k’ sunt constantele de viteza iar n si n’ sunt ordinele de reactie.

Viteza de transformare a reactantului este suma vitezelor reactiilor gemene:

(3)

Viteza de formare a produsilor este:

4

(4)

Fractiunea de reactant transformat In orice moment in produs de reactie se reda prin

ecuatia urmatoare:

(5)

(6)

Cand n = n ‘(reactia steoechiometrica) avem:

(7)

Sau (8)

Ecuatiile (7) si (8) arata ca produsii de reactie sunt formati in orice moment, In raport dat

de constantele lor de viteza, iar proportia dintre produsi nu depinde de timpul de desfasurare al

procesului global. In aceste cazuri randamentul in produsul dorit nu poate fi marit prin 5

prelungirea timpului de reactie, sau modificarea concentratiei, ci prin activarea unor catalizatori

specifici.

Cand n ≠n' ordinul reactiilor nu este acelasi, atunci fractiunea dintr-un anumit produs

depinde de durata reactiei. Ecuatia (7) se poate integra pentru orice valoare a ordinelor de reactie,

insa functia ce rezulta este mult mai complexa. Pentru exemplificare, daca n = I sj n' = 2 ecuatia

(7) devine:

Sau (9)

Prin integrarea ecuatiei se obtine:

Daca n=l si n'= 3 atunci ec. (7) devine:

1.a.Reactii paralele la compusii farmaceutici

In industria de sinteza a medicamentelor sunt multiple exemple de reactii paralele:

Reactiile de substitute la nucleul aromatic, cum ar fi clorurarea catalitica a toluenului

(cu urme de iod) cand se obtine orto-clortoluen si para-clortoluen.

Reactii de nitrare, reactia dintre fenol si acid azotic, obtindndu-se orto-si para-nitrofenol.

6

Reactii de aditie la dubla legatura ale HCl.

Un alt exemplu de reactii paralele jumelate dupa o cinetica de ordinul 1 il constituie

degradarea in mediu alcalin al trimetadionei, [8].

Trimetadiona sau Trepalul, este un produs cu miros camforat, so!ubil in apa, alcooli si

solvent! obisnuiti. A fost introdus in terapeutica ca anticonvulsivant, utilizat si in

epilepsiile ,,petit mal".

Un alt exemplu este descompunerea in cataliza bazica a prednisolonului ce

decurge ca un proces tipic de reactii paralele, [9]. Prednisolonul este un steroid

7

(glucocorticoid sintetic) cu acjiune antiinflamatoare, indicat in reumatism acut

§i cronic, in poliartrita reumatoida, in forme severe de hepatita acuta virala, in

meningita tuberculoasa, in Ieucemie acuta, in afectiuni inflamatorii si alergice aie

ochiului.

Gunman si Meister, [10], au investigat

degradarea prednisolonului in solujii apoase ce contin drept catalizator NaOH. Procesul se

desfasoara la 35 °C, dupa doua reactii paralele de pseudo-ordin 1. Mecanismul reactiei poate fi

reprezentat dupa schema:

unde: P reprezinta concentratia prednisolonului, A si TV reprezinta

concentratiile produsului acid si respectiv neutru.

Ecuatiile cinetice sunt de pseudo-ordin 1, [9], iar valorile constantelor cinetice ale

reactiilor de degradare in cataliza bazica la 35 °C sunt redate in tabelul 4.1 .

8

Tabelul 1. Constantele cinetice de degradare tn cataliza bazica a prednisolonului

NaOH

normalitate

k ore"1 k,

ore"1

k2

0,01 0,108 0,090 0,018

0,02 0,171 0,137 0,034

0,03 0,233 0,181 0,052

0,04 0,258 0,200 0,058

0,05 0,293 0,230 0,063

2. Cinetica reactiilor concurente sau competitive

Reactiile concurente sau competitive se desfasoara dupa schema:

(10)

Unde reactantii A, B, C au co

Concentratiile initiale a, b, c. Reactia (I) are constanta k ordinul n in raport cu A si

ordinul m in raport cu B. Reactia (II) are constanta k' ordinul n' in raport cu A si ordinul m' in

raport cu C. Vitezele de formare ale produsilor de reactie sunt:

(11)

9

(12)

Gradul de avansare a celor doua reactii concurente este dat de raportul celor doua viteze:

(13)

Ecuatia (13) se poate simplifica, daca se considera cazul n=n' (adica reactiile sunt de

acelasi ordin in raport cu A). In acest caz se separa variabilele si se integreaza separat:

(14)

pentru tn= m '= 1

sau (15)

Pentru m=1 sim’=2 avem:

(16)

10

In general,

(17)

Analizand, se poate concluziona faptul ca reactiile concurente pot degenera in reactii

paralele sau independente, in functie de ce constituienti sunt in exces:

1. daca b>>a si c>>a, adica concentratiile lui B si C raman practice constant, uneori avem:

(18)

Ecuatia este asemanatoare cu cea a reactiilor gemene.

2. daca a>>b si a>>c, adica concentratia lui A ramane practice constanta, atunci:

(19)

In ecuatia (19) se constata transformarea in reactii practice independente.

Din analiza ecuatiei (3), daca se neglijeaza unul din termenii membrului 2, se constata ca in

cazul reactiilor paralele,fie ele gemene,fie ele concurente,cinetica globala este determinate de

reactia mai rapida.

11

2.a. Reactii paralele competitive in sinteza unor medicamente

Un exemplu din practica farmaceutica industriala il constituie cinetica procesului de

clorosulfonare a acetanilidei din sinteza compusului CAS (clorura de acetilsulfanil sau p-acetil

aminobenzensulfonic). CAS-ul constituie materia prima la sinteza industriala a sulfamidelor.

Obtinerea CAS-lui se realizeaza prin actiunea acidului clorosulfonic asupra acetanilidei. Aceasta

este o reactie de substitute care are loc in doua faze:

-in prima faza, acidul clorosulfonic are rol de agent de sulfonare si se formeaza acidul

N-acetilsulfanilic;

-in faza a doua, acidul clorosulfonic are rol de agent de ciorurare si se formeaza CAS-ul, In

aceasta etapa, V. Zotta, [4], sustine necesitatea unui exces de acid clorosulfonic, considerand

procesul reversibil:

Oniscu analizeaza insa atent cinetica procesului de clorosulfonare ce se petrece in sistem

omogen, [7]. El il descrie ca pe un proces bazat pe o serie de reactii paralele competitive si

consecutive care conduc la obtinerea acizilor sulfonici si a sulfoclorurilor. Pe langa aceste

produse se mai formeaza si derivati polisulfonati, produse de oxidare si de substitute in catena

laterala. Aceste produse fiind in cantitati rnici, s-au putut negiija in analiza cinetica. Procesul este

complex,dar notand cu ArH reactiile principale ce au loc,pot fi schematizate astfel:

12

Aceste reactii sunt descries de urmatorul set de ecuatii de viteza:

Unde: v este viteza de reactie, k1, k2, k3, k4, sunt constantele de viteza pentru setul de reactii, CAO

este concentratia initials a acetanilidei, CBO este concentratia initiala a acidului clorosulfonic, Cc0

este concentratia initials a acidului sulfuric, CAS este concentratia momentana a acidului sulfonic,

Csci este concentratia momentana a sulfoclorurii.

Din tratarea cinetica se poate obtine viteza totala de aparitie a acidului sulfonic,v5, care

este redata prin ecutia:

iar a sulfoclorurii, v6, este redata prin ecuatia:

Pana la consumarea intregii cantitati de acetanilida procesele decurg dupa o cinetica de

reactii paralele, in momentul in care toata acetanilida a fost transformata in acid sulfonic si

13

sulfoclorura (CAO=0) primele doua reactii inceteaza (v1 = 0, v2 = 0), si vor continua sa se

desfasoare numai ultimele doua reactii daca se lucreaza in exces de acid clorosulfonic, adica

CBo > 2CAo- In aceasta noua situatie vitezele de acumulare a acidului suifonic si a sulfoclorurii

vor fi:

Pe parcursul proceselor se ajunge la o stare de pseudo-echilibru cand v5 = 0 si v6 = 0 (in

masa de reactie se acumuleaza la inceput acid sulfonic, iar concentratia acestuia scade pe

masura ce creste concentratia in sulfoclorura).

Pentru caracterizarea echilibrului intereseaza raportul concentratiilor sulfoclorurii si a

acidului suifonic, care este determinat de raportul constantelor de viteza a ultimelor doua reactii

din setul studiat:

Aceasta ecuatie descrie distributia calitativa a produselor de reactie in procesul de

clorosulfonare a acetanilidei cu acid clorosulfonic. Pentru a deplasa sistemul spre formarea de

sulfoclorura ( raportul Csci/CAs sa fie mai mare, deci Csa mare) este necesar ca M sa fie mare

(M= CBo/CAo), adica CBo»2CAo, iar acidul clorosulfonic utilizat sa contina cat mai putin acid

sulfuric (CCo-> 0). Practica arata ca pentru diminuarea efectelor nedorite produse de acidul

sulfuric se recomanda adaugarea de anhidrida sulfurica sau de clorura de pirosulfuril. Oniscu

arata ca in analizele cinetice ale proceselor industriale au fost si ecuatii cantitative de calcul a

concentratiei maxime a sulfoclorurii, daca sunt satisfacute anumite conditii si anume:

- raportul M sa aiba valoarea optima;

- temperatura sa asigure inegalitatea k3 >>k4

14

- procesul sa fie optim in momentul atingerii pseudoechilibrului.

Ecuatia cantitativa stabilita de C. Oniscu [7], este:

unde: K = k3/k4, este constanta de pseudoechilibru format.

Randamentul in CAS este influentat de o serie de factori, cum sunt adaugarea de anhidrida

sulfurica sau de clorura de pirosulfuril, raportul M = CBo/CAo, parametrul temperatura. S-au

realizat si reprezentari grafice a procesului de clorosulfonare - vezi figurile 2 si 3. In figura 2

apar pe axa timpului cateva puncte caracteristice si anume:

1) punctul τ1, in care viteza de acumulare a acidului sulfonic se anuleazS, iar viteza de

acumulare a sulfoclorurii este diferita de zero, el corespunde cantitatii maxime de acid sulfonic

format (curba b), in practica se determina greu;

2)punctul τ2, corespunzator transformarii totale a acetaldehidei, nu prezinta importanta in

practica;

3) punctul τ3, corespunde momentului in care in masa de reactie se gaseste cantitatea maxima de

sulfoclorura. Este punctul de pseudoechilibru si de echilibru real, deoarece dupa acest punct

predomina reactia de transformare a sulfoclorurii in acid sulfonic. Pentru practica determinarea

acestui punct (partea hasurata pe grafic) prezinta importanta deosebita deoarece dupa acest timp

se consuma sulfoclorura formata. iar sistemul se deplaseaza spre un echilibru stabil in care se va

gasi acid sulfonic.

15

Fig. 2 vitezele de reactii in procesul de clorosulfoare(I). Curbele cinetice obtinute prin integrarea

grafica(II)

Din figura 3 reiese clar valoarea optima a timpului de reactie(corespunzator conversiei

maxime) depinde de temperature.

Astfel, din analizele cinetice s-a tras conciuzia ca la temperatura de 60+65 °C durata

optima a procesului este de 2 ore, iar randamentul procesului, pentru un raport molar acid

clorosulfonic: acetanilida de 4,5:1, este de 70%. Acest fapt a fost confirmat si in practica.

16

Fig.3 Influenta timpului

de reactie asupra

randamentului in CAS la

25°C(l),40°C(2 )si65°C(3),

Bibliografie:

Rodica Sirbu, Cinetica chimica a compusilor

farmaceutici, Editura Printech, Bucuresti, (2004),

p.113-126

17